Иммунологические аспекты злокачественного роста и беременности

НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

Иммунная система — система, объединяющая лимфоидные органы и отдельные скопления им-мунокомнетентпых клеток (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), которые участвуют Б выполнении иммунной защиты в основном в форме иммунного ответа, который представляет собой комплекс реакций на внедрение чужеродных антигенов с целью их элиминации.

Не вызывает сомнений участие иммунной системы в контроле злокачественного роста, доказательством чему служат следующие факты:

• -    развитие специфического иммунного от вета против опухоли при наличии специфиче ских опухолеассоциированных антигенов;

• -    иммуно супрессия повышает частоту воз никновения злокачественных опухолей (приме нение иммунодепрессантов приводит к повыше нию частоты развития рака печени, неходжкин-ских лимфом, рака шейки матки, саркомы Капо-ши и других злокачественных новообразований);

• -    согласно экспериментальным данным, от сутствие тимуса приводит к увеличению частоты спонтанных и индуцированных канцерогенами опухолей.

В 60-е годы Ф. Бернетом была предложена концепция иммунного надзора, согласно которой контроль за постоянством антигенной структуры клеток организма осуществляется иммунной системой. Элиминация генетически чужеродных клеток, возникающих в результате мутационных событий, происходит в результате развития им- мунного ответа. Известно, что у человека за сутки образуется до 1 миллиона мутантных клеток, что свидетельствует о высокой опасности опухолевой трансформации. Согласно Ф. Бернету, «реализуется ничтожно малая доля тех опухолей, которые появились бы в отсутствие иммунного надзора».

Для формирования специфического иммунного ответа на опухолевые клетки необходимым условием является наличие опухолеассоциированных антигенов (ОАГ) — мембранных антигенных структур , свойственных опухолевым клеткам, и в норме отсутствующим или слабо экспресси-ровапным на нормальных тканях взрослого организма. К таким ОАГ относятся эмбриональные белки (онкофетальные антигены), опухолеассоциированные трансплантационные антигены, органоспецифические и уникальные (свойственные избирательно той или иной опухоли) антигены. Б соответствии с современной классификацией к ОАГ относятся:

• —    продукты, кодирующиеся генами семейств MAGE, BAGE, GAGE, RAGE. Их экспрессия в норме наблюдается лишь в забарьерных для им мунной системы органах (яичко, сетчатка глаза);

• —    продукты мутантных генов р53, Ras, beta-catenin;

• —    онкобелки, в избытке экспрессируюшиеся на мембранах опухолевых клеток (HER-2/neu);

• —    вирусные антигены (вирус Эпштейна-Барр, вирус папилломы человека);

• —    онкофетальные антигены;

• —    муцин;

• —    ганглиозиды;

— дифференцировочные антигены (gplOO, gp75, pl5, ttrosinase и др.) и белки теплового шо ка. Они экспрессируются на нормальных клетках, но способны индуцировать эффективный противоопухолевых иммунный ответ.

Следует отметить, что большинство ОАГ могут экспрессироваться на опухолях различного гистологического типа, т.е. наблюдается антигенное сходство различных опухолей. Иммунная система способна распознавать ОАГ и в определенных случаях избирательно уничтожать клетки опухоли. Обязательным условием распознавания чужеродного антигена является образование его комплекса с молекулами главного комплекса гистосовместимости организма. В элиминации опухолевых клеток участвуют специфические цитотоксические лимфоциты (ан-тиген-сдецифическая цитотоксичность), а также естественные киллерные клетки и макрофаги, неспецифически распознающие и уничтожающие опухолевые клетки.

Несмотря на наличие опухолеассоциированных антигенов, развитие эффективного иммунного ответа на опухоль может не происходить в организме по ряду причин. Основные причины неэффективности противоопухолевого иммунитета включают в себя:

• -    затруднение распознавания опухолевых антигенов в связи со слабой экспрессией опухолеассоциированных АГ на клетках опухоли, от сутствием или слабой экспрессией молекул глав ного комплекса гистосовместимости, отсутстви ем экспрессии молекул корецепции. Кроме то го, показано, что опухоли секрегируют раство римые формы ОАГ, которые блокируют рецеп торы клеток-киллеров, приводя к развитию то лерантности. Более того, наблюдается усиление роста опухоли под действием антител в связи с экранизацией ими антигена и защиты опухоле вых клеток от действия клеток-киллеров ;

• - повреждение эффекторных способно стей иммунокомпетентных клеток, дефицит в опухолевом окружении иммуностимулирующих цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерфе рон-гамма. Установлено, что опухоль продуци рует иммунодепрессивные факторы (цитокины: интерлейкин-10, трансформирующие факторы роста; простагландин Е, ганглиозиды), которые

ингибируют функциональную активность им-муноцитов. В организме опухоленосителя также наблюдается активация собственных супрессорных клеток (антиген-специфических либо естественных супрессорйых клеток), ограничивающих активность клеток-эффекторов, и переключение иммунологических реакций с клеточно-опосредованных на формирование гуморального иммунитета.

В настоящее время разрабатываются различные подходы к активации противоопухолевой иммунной защиты:

—повышение эффективности распознавания под действием интерферонов или трансфекции генов цитокинов в опухолевые клетки;

—адаптивная иммунотерапия путем активации опухолеспецифических киллеров in vitro и переноса их в организм-опухоленоситель;

—создание противораковых вакцин на основе антигенпредставляющих клеток либо на основе опухолевых клеток с трансфецированными ге нами цитокинов;

—генетическая модификация опухолевых кле ток (трансфекция генов цитокинов, суицидных генов, генов ГКГ), обеспечивающая повышение эффективности разпознавания, способности к апоптозу.

Если опухоль представляет собой генетически измененный, чужеродный для организма объект, с которым необходимо бороться, то эмбрион в организме матери, также генетически чужеродный, напротив, должен быть сохранен.

Выживание плода в организме матери можно рассматривать как иммунологический парадокс, поскольку он является аллогенным трансплантатом, несущим 50% генетически чужеродной информации. С развитием физиологической беременности иммунная система женщины претерпевает значительные изменения, в основе которых лежит формирование гестационной иммуносупрессии. В настоящее время не вызывает сомнений ведущая роль иммунной системы фетопла-центарного комплекса во взаимоотношениях мать—плод, успешном развитии беременности или преждевременном ее прерывании. Подавление пролиферации и цитотоксических реакций лимфоцитов в значительной мере определяется продуктами фетоплацентарного комплекса. Концентрация многих из них многократно увеличивается в организме матери.

Сохранение плода при физиологической беременности обеспечивается целым рядом механизмов: нарушение распознавания чужеродных генетических детерминант на клетках эмбриона связано с тем, что, с одной стороны, продукты главного комплекса гистосовместимости содержатся на всех клетках плода, за исключением ворсинчатого трофобласта и эритроцитов, что и обеспечивает защиту от антиген-специфических Т-киллеров. С другой стороны, показано, что продукт ГКГ I класса HLA-G не участвует в представлении чужеродных антигенов Т-клеткам, но обеспечивает защиту от естественных киллеров.

Угнетение гуморального и клеточного иммунитета матери происходит под действием стероидных гормонов, продуцируемых плацентой (эстроген, прогестерон) и корой надпочечников матери (кортизол); протеинов неплацентарного происхождения (блокаторы рецепторов лимфоцитов, фактор ранней беременности, связанный с беременностью альфа-2-гликопротеин). Усиливается продукция иммуносупрессорных цитокинов — трансформирующего фактора роста-бста, интерлейкина-10 и др. Трофобласт продуцирует иммунодепрессивные белки: плацентарный лактоген, хорионический гонадотропин, трофобластический бета-гликопротеии, альфа-фетопротеин.

Под влиянием многообразных факторов, вырабатывающихся материнскими и эмбриональными клетками, происходит pei-уляция деятельности иммунокомпетентных клеток, обеспечивающая переключение с ТЫ (клеточного) на Th2 (гуморальный) иммунный ответ, активацию су-ирессорных клеток иммунной системы, снижение порога чувствительности к активирующим стимулам, регуляцию продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами.

Нарушение иммунологической толерантности являегся важным патогенетическим звеном невынашивания беременности. Б качестве сигнальных молекул, запускающих каскад патофизиологических реакций, определяющих невынашивание, могут выступать цитокины фетопла-центарного комплекса. Б частности, при гестозах происходит увеличение продукции провоспали-тельных цитокинов. Б инициации срочной родовой деятельности или при преждевременном завершении беременности важную роль играют фетоплацентарные макрофаги. Макрофаги являются главными регуляторными клетками фетоп-лацентарного комплекса.

В связи с большим значением системы иммунитета в противоопухолевой защите и обеспечении нормальной физиологической беременности не вызывает сомнений эффективность использования иммунотерапевтических подходов в качестве одного из компонентов терапии злокачественных новообразований и невынашивания беременности,

На основании сопоставления особенностей функционирования иммунной системы при злокачественных новообразованиях и беременности и выявления иммунологических параллелей при этих процессах академиком Н.В. Васильевым было предложено свое определение иммунитета: иммунитет — совокупность эволюционпо сложившихся механизмов, обеспечивающих распознавание «своего» и «чужого» и формирование соответствующих реакций организма.

Эти реакции направлены либо на уничтожение (отторжение «чужого»), что происходит при заражении инфекционными возбудителями и пересадке чужеродного трансплантата, либо на охрану «чужого» в «своем», что происходит в норме при физиологической беременности, в случае патологии - при злокачественном росте.