Иммуномодулирующая терапия в лечении и профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких

По заключению экcпеpтов ВОЗ хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) отноcитcя к числу наиболее часто вcтpечающиxcя xpоничеcкиx болезней человека. Известно, что ХОБЛ в тяжелой форме встречается у 80 миллионов человек и еще сотни миллионов страдают от ХОБЛ легкой формы [11,12]. Именно ХОБЛ относится к числу наиболее затратных заболеваний органов дыхания. Так, в США в 1993 г. только прямые медицинские расходы на лечение ХОБЛ составили $14,7 млрд. долларов, а непрямые, связанные со снижением производительности труда и смертностью, достигали $9,2 млрд [15].

Ключевые принципы менеджмента ХОБЛ предполагают: предотвращение прогрессирования заболевания, улучшение состояния здоровья, профилактику и лечение обострений [1, 2]. Обострения ХОБЛ часто связаны с участием инфекционных агентов, что в большинстве случаев требует назначения антибактериальных препаратов. Основными возбудителями респираторных инфекций при хронической обструктивной болезни легких являются Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Str. pyogenes, Klebsiella pneumoniae, а также вирусы (респираторно-синцитальный вирус, аденовирус, вирусы гриппа и парагриппа) и атипичные возбудители (микоплазмы и хламидии) [1, 8]. В патогенезе обострений значительную роль играет несостоятельность специфического и неспецифического противо-инфекционного иммунного ответа: снижение фагоцитарной активности макрофагов, уменьшение титров IgA, G и M, повышение уровня IgE. К тому же частое и длительное использование антибиотиков способствует появлению резистентных штаммов возбудителей, снижая клиническую эффективность антибактериальной терапии и ослабляя реакции иммунной системы [5]. Профилактика инфекции при ХОБЛ более предпочтительна, чем лечение развившегося инфекционного процесса. Поэтому есть основания для использования иммунокорригирующей терапии, в частности, иммуномодуляторов, с целью профилактики респираторной инфекции и восстановления нарушенных показателей иммунной системы.

Цель настоящего обзора - обобщить данные о роли иммуномодуляторов в профилактике и лечении обострений неспецифических инфекционно - воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, в частности ХОБЛ.

Лечение и профилактика пациентов, страдающих неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких, имеющие признаки вторичной иммунной недостаточности, к числу которых относятся такие нозологические формы, как хронический бронхит (ХБ) и ХОБЛ является актуальной проблемой клинической медицины.

В этой связи при вторичной иммунной недостаточности, проявляющейся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно - воспалительных процессов бронхолегочной системы целесообразно назначать иммуномодуляторы. Наличие таких процессов говорит о существовании в иммунной системе того или иного дефекта и, следовательно, служит основанием для назначения иммуномодулятора. Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частых, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различных локализаций, в том числе бронхолегочных. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно - воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если имму-нодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

На кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова проведено [9] изучение эффективности и безопасности использования препарата Рибо-мунил у больных ХОБЛ с целью профилактики обострений заболевания. Исследования показали до- стоверное увеличение CD4+ лимфоцитов на 21 день и дальнейший рост их содержания к концу 3-го месяца от начала терапии. Наблюдали достоверное повышение CD8+, CD25+ и CD95+ только через 3 месяца от начала лечения (р<0,05). Результаты показали, что на фоне терапии Рибомунилом происходила активация клеточного иммунитета, оказывая влияние как на функциональные, так и на клинические показатели больных ХОБЛ.

Проведенные в других центрах клинические исследования по возможности использования Рибомуни-ла в комплексной терапии у взрослых пациентов с ХОБЛ показали уменьшение числа инфекционных обострений ХОБЛ [14], уменьшение количества обострений бронхолегочной инфекции, возникающих в связи с распространением инфекции верхних дыхательных путей, уменьшение потребности в курсах антибактериальной терапии во время обострений [16], а также улучшение показателей функции внешнего дыхания.

В ГНЦ Институте иммунологии [3] было проведено изучение переносимости и эффективности Полиок-сидония в виде таблеток 12 мг у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями легких. В результате проведенного исследования было установлено, что у основной массы пациентов контрольной группы обострение основного заболевания произошло менее чем через 3 месяца после окончания лечения. Терапия полиоксидонием оказывала положительное влияние на иммунологические показатели - отмечено увеличение количества CD4+-клеток, увеличение фагоцитарного индекса нейтрофилов и моноцитов.

Проведены исследования по применению иммуномодулятора глутоксима, представляющего новый класс лекарственных веществ - тиопоэтинов [13]. В исследованиях определено место иммуномодулятора глутоксима в терапии больных ХОБЛ. Так, иммунотерапия глутоксимом способствовала нормализации основных количественных и функциональных параметров Т-клеточного иммунитета, функциональной активности лимфоцитов и снижению активности гуморальной системы иммунитета. Включение глутоксима в комплекс терапии ХОЗЛ позволила нормализовать цитологические показатели бронхиального смыва за счет снижения содержания нейтрофилов и повышения количества лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. Автором доказана целесообразность ингаляционного применения иммуномодулятора глутоксима у больных ХОБЛ совместно со средствами базисной бронхолитической терапии. Рекомендовано применение глутокси-ма в клинической практике с целью локальной иммунокоррекции и оказания стимулирующего воздействия на антиоксидантную систему в условиях хронического патологического процесса в легких.

Проведены клинические исследования иммуномодулирующего влияния мексидола при ХОБЛ [6]. Динамика клинических симптомов у больных ХОБЛ при комплексном использовании базисного лечения и иммуномодулятора проявлялась в улучшении общего самочувствия (71%), уменьшении интенсивности кашля (29%) и повышении толерантности к физической нагрузке (21,9%), регрессии астеновегетативного син- дрома (61,3%). Отмечено повышение резервных метаболических возможностей нейтрофильных гранулоцитов и усиление микробоцидной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы.

Для профилактики обострений у лиц с ХПБ и ранними формами ХОБЛ было проведено исследование иммуномодулятора - ИРС19 [4]. После проведенного цикла назначения ИРС19 число обострений снизилось в полтора раза в течение полугодового наблюдения, в то время как в контрольной группе число респираторных эпизодов осталось на прежнем уровне. После проведенного цикла профилактического лечения с помощью препарата ИРС19 у пациентов с ХПБ и ХОБЛ показатели адаптивного и врожденного иммунитета на уровне мукозального компартмента иммунной системы, свидетельствующие о выраженном нарушении иммунного гомеостаза, снизились и приблизились к значениям здоровых лиц. Также было установлено, что достоверно увеличилось количество иммуноглобулинов субкласса IgG2, относящихся к противомикробным иммуноглобулинам вторичного иммунного ответа.

В работе Е.А. Сурковой и соавт. [8] проанализирована клиническая и иммунологическая эффективность системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод) у пациентов с ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве. При анализе клинической эффективности применения системного иммуномодулятора Имунорикс у больных ХОБЛ в течение 6 месяцев эпизодов обострения заболевания не было отмечено. При сопоставлении показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с ХОБЛ после цикла профилактики препаратом Имунорикс в сравнении с группой, не получавшей фармакологических препаратов, было установлено повышение уровня ИЛ-17, т.е. активации секреторной функции одной из субпопуляций CD3 + CD4 + лимфоцитов, а именно Т-хелперов-17. Отмечено достоверное увеличение содержания в слюне провоспалительного цитокина ИФН-гамма -продукта активации Th1-типа, способного оказывать противовирусный эффект.

Прошел апробацию новый иммуномодулятор лейаргунал (комбинация 1000 мг L-лейцина, 600 мг L-аргинина и 400 мг инозина) у пациентов с ХОБЛ, и сочетанием ХОБЛ с неаллергической бронхиальной астмой средней степени тяжести (ХОБЛ+БА) [5, 7]. У пациентов с ХОБЛ+БА и с ХОБЛ, принимавших лейаргунал, наблюдалось увеличение длительности ремиссии (р=0,021) и сокращение числа рецидивов (р=0,042). У пациентов в группе ХОБЛ+БА под влиянием лейаргунала наблюдалась иммуномодуляция в виде снижения экспрессии активационных маркеров CD38 + и CD71 + ; уменьшения количества циркулирующих CD34 + клеток; снижения уровня IFN-y и IL-6 и повышения IL4. В группе пациентов с ХОБЛ, принимающих лейаргунал, снизилось количество CD13 + лимфоцитов и CD14 + лейкоцитов. Уровень IL-ie во время приема препарата повысился, а затем через два месяца снизился. На фоне приема препарата у пациентов ХОБЛ выросло количество циркулирующих CD34 + .

Таким образом, во всех случаях включение иммуномодулирующих лекарственных препаратов в ком- плекс лечебных мероприятий ХОБЛ оказывало позитивное воздействие на основные звенья иммунной системы, облегчались клинические симптомы в период обострения, отмечалось улучшение функции легких, уменьшалось число обострений заболевания, повышалась переносимость физической нагрузки, улучшалось общее состояние здоровья больных.

16. Gramicioni E. Tract Infections: A randomised, placebo-controlled, double blind study // J. Clin. Research. – 2001. – Vol. 4. – Р. 53-63.

Заключение. В заключение сочли целесообразным привести некоторые известные из литературных источников [5, 10, 13] общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты: иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии; целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов; иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса; применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга; иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.