Иммунотерапия злокачественных глиом: современное состояние проблемы и перспективные направления

Основные положения лекции. Несмотря на внедрение в стандарты терапии злокачественных глиом темозоломида (при вновь выявленной глиобластоме) и бевацизумаба (при рецидивах), результаты лечения при этих опухолях остаются плохими. Низкая эффективность традиционной цитостати- ческой терапии вынуждает искать альтернативные подходы к лечению. В последние годы догма об иммунопривилегированности центральной нервной системы (ЦНС) была существенно пересмотрена, и было убедительно доказано, что ЦНС является иммунокомпетентным органом и активно взаимодействует с иммунной системой. Это открывает возможности для иммунотерапии опухолей ЦНС.

Иммунотерапию можно разделить на 4 главных категории. Активная иммунотерапия подразумевает прямую сенсибилизацию иммунной системы к тумор-ассоциированным антигенам (ТАА), что достигается применением вакцин. Пассивная иммунотерапия использует готовые иммуноэффекторные молекулы, такие как антитела к тем или иным опухолевым антигенам без прямой активации иммунной системы. Адоптивная иммунотерапевтическая стратегия использует аутологичные иммунные клетки, которые приобретают тумороцидные свойства ex vivo после обработки опухолевыми антигенами или путем генной инженерии. И наконец, иммуномодулирующие терапевтические стратегии имеют целью увеличить общую реактивность организма путем активации иммуностимулирующих молекул или блокирования ингибирующих цитокинов. Вакцинотерапия может осуществляться с использованием опухолевых лизатов или отдельных пептидов или мРНК. Для улучшения иммуногенности вакцины используются дендритные клетки и различные иммуноадъюванты. Среди пептидных вакцин изучаются вакцины к WT-1, сурвивину, мутированному варианту изоцитратдегидрогеназы (IDHR132H), мутированному варианту рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), а также методы вакцинации против антигенов стволовых клеток глиом, цитомегаловирусных антигенов. Генерация иммунного ответа, с одной стороны, может способствовать элиминации опухолевых клеток, а с другой стороны, за счет иммунной памяти, препятствовать рецидиву. Хотя пока нет результатов рандомизированных исследований III фазы, тем не менее, данные метаанализа нескольких исследований I–II фазы свидетельствуют о достоверном увеличении как безрецидивной, так и общей выживаемости больных, получавших ДК-вакцину, по сравнению с историческим контролем. Перспективным представляется сочетание нескольких иммунотерапевтических стратегий, в том числе с включением антител к иммунным чекпойнтам CTLA-4 и PD-1/PD-L1, а также препаратов, направленных на модуляцию опухолевого микроокружения, которое может играть ведущую роль в иммунном ответе в ЦНС.

При злокачественных глиомах наблюдается М2-поляриза-ция микроглии с приобретением ею иммуносупрессивных и протуморогенных свойств. Также иммуносупрессивными свойствами обладают рекрутированные из периферической крови в ткань опухоли супрессорные клетки миелоидного происхождения (СКМП) и регуляторные Т-лимфоциты. Лечебное воздействие на микроокружение, является не менее значимым, чем традиционная цитостатическая терапия. Разрабатываются методы терапии, направленные на снижение рекрутинга иммунных клеток и их количества в ткани опухоли, на нейтрализацию иммуносупрессивных свойств микроглии и/или инверсию ее супрессивного фенотипа, а также на растормаживание и стимуляцию тумороцидных функций микроокружения.

Учитывая расширение знаний о биологии и иммунологии опухолей, а также большое количество текущих клинических исследований, в ближайшие годы можно ожидать внедрения новых лечебных опций и существенного изменения парадигмы лечения злокачественных глиом.

• № 4, Special Edition 1 – 2016 г. (21) • MALIGNANT TUMOURS 307