Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления

Противоопухолевая химиотерапия прочно вошла в практику лечения большинства онкологических заболеваний. Она используется как самостоятельный метод и в качестве одного из этапов комбинированного лечения, что позволяет удлинять продолжительность и улучшать качество жизни у онкологических больных, а в ряде случаев добиться полного их излечения. Однако хорошо известно, что противоопухолевые препараты могут оказывать различные побочные эффекты. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами и, как правило, спонтанно регрессируют с минимальной длительной токсичностью. Несмотря на то, что клетки миокарда имеют ограниченную регенеративную способность, они могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов [29]. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность является потенциально фатальной и может значимо ухудшать качество жизни пациентов, а также СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №6 (30)

существенно повышать стоимость медицинской помощи [39].

Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу детских злокачественных опухолей, так же как использование трастузумаба, таксанов и антра-циклинов в адъювантном лечении рака молочной железы, делает проблему кардиотоксичности все более актуальной [62]. Кардиотоксичность включает в себя гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных аритмий до потенциально летальных состояний, таких как инфаркт миокарда и кардиомиопатия [29]. Спектр кардиальных эффектов варьирует в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [94], они включают в себя бессимптомные электрокардиографические нарушения, изменение артериального давления, аритмии, миокардиты, перикардиты, тампонаду сердца, окклюзию и спазм сосудов сердца, ишемию и острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (левожелудочковую) и застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и длительно текущую кардиомиопатию [21, 67, 82, 88, 95].

Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин, рубомицин), однако может развиться и при использовании других цитостатиков [40, 79, 95], при этом каждый цитостатик имеет свой собственный профиль кардиотоксичности [19]. Существует несколько предсказывающих факторов: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость введения (антрациклины, фторурацил), порядок введения (антрациклины), облучение средостения, возраст, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, предшествующая терапия антрациклинами, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения, дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипо-магнезиемия) [13, 67, 94].

В основе повреждающего действия антра-циклинов и близких к ним антраценонов на миокард лежит прямое повреждение миоцита [1, 28, 90]. Доксорубицин является наиболее широко используемым агентом из этой группы препаратов, он способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда [49]. Наряду с этим антрациклины повреждают митохондрии [12], что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке. Именно эти органеллы многие авторы считают основным фактором при адриамициновой кардиотоксичности (АКТ) [7, 12]. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание антрациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток, апоптоз кардиомиоцитов – это компоненты сложного прямого токсического действия [26, 66, 82, 83]. Нарушения клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что усиливается при увеличении длительности действия препаратов. Патогенез развития АКТ до конца не изучен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия, которое обусловлено образованием свободных радикалов [11, 79, 80, 82], индуцирующих, как известно, повреждение клеточной мембраны и, как следствие, – миокардиальный отек и диастолическую альтерацию [16].

Имеются данные, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антраци-клины, а их вторичные алкогольные метаболиты (например, доксорубицинол и даунорубицинол) [56, 66, 75, 82], образующиеся вследствие двухэквивалентной редукции карбониловых групп в боковой цепи антрациклинового антибиотика под воздействием различных редуктаз [58]. Кроме того, путем дегликозилирования (редук-тазный тип и гидролазный тип с последующей карбониловой редукцией) образуются и другие метаболиты – доксорубицина деоксиагликон и доксорубицинол гидроксиагликон соответственно [50]. К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксигенные образования (ROS) [7, 56, 91], которые через воздействие на мембранные липиды приводят к прямому повреждению мембраны кардиомиоцитов [8, 33].

Антрациклиновые метаболиты могут приводить к нарушению гомеостаза железа и кальция [96], а также могут вызывать повреждение миокарда как путем нарушения гомеостаза железа, так и через индукцию оксидантного стресса [50]. Предполагают, что острая антрациклино-вая токсичность может быть обусловлена оксидантной активностью агликонов, в то время как угрожающая жизни хроническая токсичность, возможно, связана с изменением гомеостаза железа под воздействием доксорубицинола [50]. Доксорубицинол и ROS могут вносить свой вклад в кардиотоксичность путем инактивации железо-регуляторных протеинов [56], играющих жизненно важную роль в регуляции метаболизма внутриклеточного железа [45, 93]. Образование комплексов антрациклин–железо и антрациклин–медь также может затрагивать метаболизм внутриклеточного железа [45]. Исследования Kwok и Richardson [45] выявили важную роль лизосом и протеасом в мобилизации железа из ферритина и показали, что этот путь основан на метаболической энергии и протеиновом синтезе. Поскольку антрациклины накапливаются в лизосомах, данные органеллы могут являться мишенью антрациклиновых антибиотиков, ингибирующих мобилизацию железа из ферритина. Corna et al. [15] полагают, что роль железа и ROS в индуцированной антра-циклинами кардиотоксичности может оказаться более комплексной, чем считалось ранее.

Существуют три гипотезы антрациклиновой кардиотоксичности. Так, гипотеза «железо и свободные радикалы» может объяснить некоторые аспекты острой антрациклиновой кардиотоксичности, однако, как уже было сказано, существует альтернативная так называемая «метаболическая» гипотеза, в которой алкогольные метаболиты антрациклинов выступают как медиаторы миокардиальной сократительной дисфункции. Кроме того, хроническая кардиотоксичность, индуцированная алкогольными метаболитами антрациклинов, может быть объяснена «объединяющей» гипотезой, основанной на оксидантном стрессе, развивающемся под воздействием фармакодинамических преобразований антрациклинов [58].

Исследования, касающиеся патогенеза ан-трациклиновой кардиотоксичности, продолжаются. Известно, что ген p53 является важным регулятором рождения и гибели клетки. Недавними исследованиями было показано, что p53-передающие сигналы, по всей вероятности, играют значимую роль в индуцированной доксорубицином кардиотоксичности и могут модулировать обусловленный введением антрациклина оксидантный стресс [81]. Установлено, что химическое ингибирование p53 предупреждает индуцированную доксорубицином гибель клетки и потерю митохондриального мембранного потенциала [47]. Флюоресцентным методом выявлено, что доксорубицин индуцирует потерю мембранного потенциала митохондрий после активации p53. Повреждение ДНК играет важную раннюю роль в развитии индуцированных антрациклином летальных миокардиальных нарушений через вовлечение p53 и митохондрий [47], специфическими участками повреждения ДНК при этом являются окисленные пиримидины и 8-гидроксигуанин.

Известно, что транскрипционный фактор GATA-4 является важным регулятором мио-кардиоцитов, играет значимую роль в развитии гипертрофии сердца и сердечной недостаточности [14, 43, 88]. Проведенные исследования продемонстрировали, что антрациклины могут снижать активность GATA-4 путем значительного снижения уровня протеина GATA-4 и mRNA, воздействовать напрямую на транскрипцию гена GATA-4 [43]. Эти результаты свидетельствуют, по мнению Kim et al. [43], о том, что механизм антрациклиновой кардиотоксичности может включать в себя снижение GATA-4 и индукцию апоптоза. Достаточно важную роль в развитии кардиомиопатии, обусловленной лечением антрациклинами, некоторые исследователи отводят ангиотензину II [89].

Кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрацикли-нового антибиотика, а могут проявляться через месяцы и годы после лечения [40, 82, 94]. В зависимости от сроков развития и механизма повреждающего действия кардиотоксичность может быть острой и хронической (кумулятивная) [46]. Некоторые исследователи выделяют три типа АКТ – острую, хроническую и с поздним началом (late-onset) [61].

Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения доксорубицина или непосредственно после него (через несколько часов) и характеризуется появлением неспецифических изменений на ЭКГ, аритмиями, острым перикардитом и снижением сократимости миокарда (изменения интервала S-T, уплощение зубца T, удлинение интервала Q-T, снижение вольтажа). Обычно эти изменения, определяемые у 30 % больных, получающих антрациклины, являются обратимыми и регрессируют в течение 1 мес [4, 92]. Острая кардиотоксичность вследствие введения антрациклинового антибиотика является редким, но угрожающим жизни осложнением и предшествует развитию сердечной недостаточности [18].

Хроническая кумулятивная кардиотоксичность развивается в период от 1 мес до 30 лет и подразделяется на раннюю, диагностируемую в течение первого года, и позднюю – в период от 1 года до 30 лет (пик 7–10 лет). Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилятационной застойной кардиомиопатии.

Наиболее значимыми проявлениями АКТ являются кардиомиопатии и застойная сердечная недостаточность [20]. Кардиомиопатия – это наиболее известный побочный эффект доксорубицина, она может развиваться через годы после прекращения лечения и зависит от кумулятивной дозы антрациклина. Другой формой доксорубициновой кардиотоксичности является аритмия, которая может развиться в любое время и после любой дозы препарата [41]. В частности, описано возникновение полного атриовентрикулярного блока [42].

Быстро увеличивающееся число людей, излечившихся от злокачественных новообразований, будут иметь значимую заболеваемость и смертность вследствие развития антрацикли-нобусловленных сердечных заболеваний [80]. Показано, что более чем у 65 % детей, получивших лечение по поводу лейкоза, в будущем разовьются кардиальные изменения [25]. В связи с этим многие исследователи указывают на необходимость длительного кардиологического мониторинга после лечения антрациклиновыми антибиотиками [24, 67]. Группа французских ученых в течение более 8 лет наблюдала 85 женщин, получивших 6 курсов адъювантной химиотерапии FEC с курсовой дозой эпирубицина 100 мг/м2. У 2 из них в столь отдаленный срок при кумулятивной дозе 600 мг/м2 отмечалась контролируемая застойная сердечная недостаточность, у 18 – бессимптомная дисфункция левого желудочка [9].

Поражение левого желудочка при лечении антрациклинами обычно характеризуется частичной обратимой сократительной дисфункцией (ранние нарушения) или прогрессирующей сократительной дисфункцией (поздние нарушения) [23]. Интересные данные получены в исследовании, проведенном нидерландскими исследователями [72]. В течение 2,3–14,1 года (медиана – 8,9 года) ими наблюдался 31 пациент в возрасте 10–45 лет (медиана – 17,8 года), которые получали в прошлом доксорубицин в кумулятивной дозе 225–550 мг/м2 (медиана – 360 мг/м2). У 18 пациентов (58 %) была выявлена кардиотоксичность, проявляющаяся одним или несколькими отклонениями, такими как поздние потенциалы, комплекс желудочковых аритмий, дилятация левого желудочка, уменьшение фракции выброса. Однако ни один из этих параметров не продемонстрировал корреляционной зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина, за исключением одного показателя – вариабельности сердечного ритма. Кроме того, у всех этих пациентов определялось уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (индекс LVPW). Результаты этого исследования, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что вариабельность сердечного ритма и индекс LVPW могут быть индикаторами кардиотоксичности.

Поздние кардиотоксические эффекты, вызванные применением антрациклинов при лечении злокачественных опухолей у детей, являются возрастающей проблемой онкологии [53, 82]. Показано, что поздняя клиническая кардиомиопатия развивается главным образом у тех детей, у которых наблюдалась острая АКТ [17]. Антрациклин-индуцированная кардиотоксичность у пациентов с длительной выживаемостью, леченных по поводу рака в детском возрасте, характеризуется редукцией плотности и массы стенки левого желудочка, которые служат индикатором уменьшения сердечной мышцы и подавленной сократимости левого желудочка, свидетельствующей о «нездоровье» миокарда [51, 54]. Антрациклиновые антибиотики могут усиливать кардиотоксичность других лекарственных средств. Установлено, что предшествующее лечение антрациклинами может изменять миокардиальный депрессивный эффект анестетиков даже у детей и подростков с нормальной функцией сердца в покое [34].

Неадекватная масса желудочка с хронической избыточной постнагрузкой ассоциирована с прогрессирующим дефицитом сократимости и возможной редукцией сердечной продуктивности и рестриктивной кардиомиопатией [51]. Систолическое и диастолическое давление оставались ниже нормальных значений более чем 9 лет спустя после лечения [51]. Даже у пациентов, получивших низкие дозы доксорубицина, наблюдалось уменьшение массы и размеров желудочков.

В Бостонском детском госпитале были обследованы клинически и методом эхокардиографии в среднем через 6,4 года после окончания лечения 97 детей, получивших кумулятивную дозу доксорубицина от 228 до 550 мг/м2 по поводу ОЛЛ, у 11 из них наблюдалась застойная сердечная недостаточность в течение первого года лечения, пятеро имели рецидивную сердечную недостаточность через 3,7–10,3 года после завершения цитостатического лечения, а двое нуждались в трансплантации сердца. По мнению авторов, потеря миоцитов вследствие терапии доксорубицином у детей приводит к неадекватной массе левого желудочка и клинически значимым сердечным заболеваниям в более поздние годы [52].

Терапия доксорубицином у детей ухудшает рост миокарда в дозозависимой манере и приводит к прогрессирующему увеличению постнагрузки левого желудочка, иногда в сочетании со сниженной сократимостью [52]. У значительного числа больных, леченных антрациклинами по поводу опухоли Вильмса, методом эхокардиографии было выявлено увеличение конечного систолического стресса стенки [35].

У детей кардиотоксичность может манифестировать снижением сократимости левого желудочка и увеличением постнагрузки вследствие истончения его стенок [32], а у взрослых антра-циклины влияют на сократимость левого желудочка. Американские исследователи методом радионуклидной MUGA провели исследование кардиотоксичности индукционной химиотерапии доксорубицином и паклитакселом у 105 больных раком молочной железы (РМЖ) [44]. Пациентки с высоким риском первичного процесса получали по 3 курса химиотерапии (доксорубицин – 60 мг/м2, паклитаксел – 175 мг/м2 на курс), а больные с метастатическим РМЖ – 4 аналогичных курса с 3-недельными интервалами. В последующем проводилась высокодозная химиотерапия циклофосфамидом, цисплатином и кармустином с трансплантацией периферических стволовых клеток. В течение индукционной химиотерапии у 40 женщин (38 %) наблюдалось снижение ФВЛЖ, при этом у 14 отмечалось уменьшение ФВЛЖ на 20 % и более, а у двоих имели место незначительные симптомы застойной сердечной недостаточности. После проведения высокодозной химиотерапии у больных наблюдалось дальнейшее снижение ФВЛЖ, а у 10 пациенток появилась клиника застойной сердечной недостаточности. При проведении

3 курсов адъювантной химиотерапии больным с плохим прогнозом РМЖ было установлено, что риск развития кардиальной дисфункции не увеличивается при проведении лучевой терапии на грудную клетку и не различается между когортами больных, получавших эпирубицин в составе режима АС в высоких разовых дозах (200 мг/м2) с интервалом 3 или 4 нед [5]. В этом же исследовании показано, что при длительном наблюдении за этими пациентками с периодичностью 3 раза в год после завершения лечения, снижение ФВЛЖ ниже нормальных значений отмечается у каждой третьей женщины, но более чем у половины из них со временем она восстанавливается до нормы.

У 10–26 % пациенток с диагнозом рака молочной железы, получивших антрациклины в кумулятивной дозе выше рекомендованной (> или = 500 мг/м2 для доксорубицина и 1000 мг/м2 для эпирубицина), было выявлено развитие застойной сердечной недостаточности, а более чем у 50 % из них отмечалось измеримое снижение функции сердца через месяцы и годы после окончания лечения [38].

В исследовании Lipshultz at all (1995) были выделены причинно-следственные отношения между факторами риска и изменениями миокарда при применении антрациклиновых антибиотиков. Были изучены эхокардиограммы 120 детей и взрослых, которые получили 244–550 мг/м2 доксорубицина по поводу ОЛЛ и остеогенной саркомы в детском возрасте (медиана – 8,1 года). При мультивариантном анализе установлено, что женский пол и высокая кумулятивная доза доксорубицина ассоциированы с подавленной сократимостью (р≤0,001). Независимая и значимая связь была отмечена между высокой скоростью введения доксорубицина и увеличенной постнагрузкой (р≤0,001), дилятацией левого желудочка и подавленной функцией левого желудочка; между высокой кумулятивной дозой и подавленной функцией левого желудочка (р≤0,001); молодым возрастом на момент установки диагноза и уменьшением плотности и массы стенки левого желудочка и увеличенной постнагрузкой; длительным временем с момента завершения лечения доксорубицином и уменьшением плотности стенки левого желудочка и увеличенной постнагрузкой

(р≤0,001). Таким образом, по заключению исследователей, женский пол и высокая скорость введения доксорубицина являются независимыми факторами риска для кардиальных нарушений после лечения доксорубицином в детском возрасте; преобладание и степень выраженности нарушений увеличиваются с длительностью наблюдения [53].

К факторам риска развития АКТ относятся: возраст старше 65 лет, наличие сердечнососудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь) на момент проведения лечения или в анамнезе, предшествующее облучение области средостения или левой половины грудной клетки (молочная железа, легкое и др.), проведение ранее химиотерапии с использованием препаратов, обладающих кардиотоксичностью. В основном АКТ коррелирует с кумулятивной дозой (с большой индивидуальной вариабельностью) и значительно увеличивается с возрастом, который является основным фактором риска [22, 32, 37, 38]. Факторы риска, более специфичные для развития ранней кардиотоксичности у детей, включают в себя черную расу, трисомию 21, использование терапии амсакрином после лечения антрациклинами. Факторы риска, которые способны потенцировать кардиотоксичность, должны быть проанализированы до начала химиотерапии и перед каждым циклом химиотерапии путем проведения ультрасонографии и/или изотопным исследованием фракции выброса [10].

Ряд исследователей считают, что кумулятивная доза 200 мг/м2 является критической для выявления кардиотоксичности [13]. Даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться дисфункция сердца [3]. Исследователи из клиники Mayo (США) при проведении стандартного режима химиотерапии АС при раке молочной железы установили, что часто наблюдаемое снижение ФВЛЖ регистрируется у больных через 3 нед после завершения 4-го курса химиотерапии [69], т.е. при достижении упоминавшейся дозы 200 мг/м2.

Снижение ФВЛЖ более чем на 4 % после достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/м2 считается предсказывающим фактором для развития кардиотоксичности при лечении доксорубицином [64]. Данный фактор имеет чувствительность, равную 90 %, и специфичность – 72 % в прогнозировании поздней кардиотоксичности и может быть использован в идентификации пациентов как имеющих высокий и низкий риск развития АКТ, а раннее начало лечения позволит снизить риск ее развития.

При мультивариантном анализе данных пациентов, получивших как минимум 228 мг/м2 доксорубицина, были выявлены следующие значимые предсказывающие факторы: высокая кумулятивная доза (р=0,01), которая предсказывает снижение сократимости; возраст менее чем 4 года на момент лечения (р=0,003), который предсказывает увеличение постнагрузки [52]. Показано, что у 71 % пациентов постнагрузка увеличивается прогрессивно при динамическом наблюдении.

С целью выявления «безопасной» дозы доксорубицина были обследованы 101 пациент с ОЛЛ (через 6,2–6,7 года после завершения лечения) и 83 пациента с опухолью Вильмса (через 10,3–11,1 года после завершения лечения антрациклинами) [86]. Показано, что наиболее значимым предсказывающим фактором поздней кардиотоксичности является кумулятивная доза. В группе детей, получивших дозу доксорубицина менее 240 мг/м2, не отмечалось изменений функции левого желудочка и систолического стресса. Авторы заключают, что в случае хорошего прогноза опухоли кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 250 мг/м2. Риск развития застойной сердечной недостаточности не превышает 5 % при кумулятивной дозе доксорубицина, меньшей или равной 380 мг/м2, и выше 25 % при кумулятивной дозе 440 мг/м2 [31].

Elbl et al. [22] исследованы эхокардиографические изменения функции левого желудочка у 79 пациентов с НХЛ и ЛГМ, леченных доксорубицинсодержащими схемами химиотерапии. У 22 % больных диагностированы значительные изменения фракции выброса левого желудочка после кумулятивной дозы доксорубицина 185 ± 52 мг/м2 (медиана – 200 мг/м2). Изменения фракции выброса проявлялись увеличением конечного систолического объема левого желудочка. Изменения коррелировали с увеличением конечного систолического стрес- са стенки левого желудочка. После введения кумулятивной дозы доксорубицина 100 мг/м2 определялось значимое ухудшение индикаторов диастолического наполнения левого желудочка – периода изоволюмической релаксации и времени торможения.

Аналоги доксорубицина (идарубицин и эпи-рубицин) имеют схожую кардиотоксичность, когда вводятся в дозах, вызывающих эквивалентную миелотоксичность [36]. Кумулятивная доза даунорубицина (рубомицина) в пределах 90–270 мг/м2 не вызывает развития поздней кардиотоксичности у детей, леченных по поводу острого лимфобластного лейкоза [85]. Было проведено сравнительное исследование между двумя группами пациентов, получивших равнозначные кумулятивные дозы даунорубицина (180 мг/м2), вводимого болюсно или инфузионно [48]. В обеих группах были выявлены схожие незначительные отклонения сердечной деятельности, проявляющиеся увеличением конечного систолического стресса и ослабленной функцией левого желудочка. Авторы не смогли продемонстрировать преимуществ использования препарата в виде 6-часовой инфузии перед болюсным введением в развитии поздней кардиотоксичности при вышеозначенной кумулятивной дозе. Rammeloo et al. [73] показали, что даунорубицин в дозе 100 мг/м2 (4 еженедельных введения по 25 мг/м2), применяемый при ОЛЛ с индукционной целью, не вызывает проявлений поздней кардиотоксичности.

В последние годы были получены данные, опровергающие существующее ранее мнение о меньшей кардиотоксичности антрациклинового антибиотика эпирубицина. Было показано, что с задержкой на 3 мес и более эпирубицин индуцирует угрозу медленно прогрессирующего ухудшения функции сердца, продолжающегося годы после завершения лечения. Установлено, что у 59 % пациентов, получивших кумулятивную дозу эпирубицина 850–1000 мг/м2, через 3 года после лечения выявляется уменьшение ФВЛЖ на 25 %, а у 20 % отмечается застойная сердечная недостаточность [37].

Определение ФВЛЖ в динамике проведения противоопухолевой химиотерапии ан-трациклиновыми антибиотиками больным с распространенным РМЖ позволило установить соотношение между кардиотоксичными кумулятивными дозами доксорубицина и эпирубицина [68]. У 7 пациенток из 41, получавшей монотерапию доксорубицином, было зафиксировано снижение ФВЛЖ на 10 % и более, у одной – развилась застойная сердечная недостаточность, на кумулятивной дозе 489 мг/м2. При лечении эпирубицином у 5 из 39 женщин отмечено снижение ФВЛЖ на 10 % и более на кумулятивной дозе от 178 до 833 мг/м2, при этом у 2 пациенток развилась застойная сердечная недостаточность. Авторами сделан вывод о том, что эпирубицин в дозе 90 мг мг/м2 вызывает кардиотоксичность, эквивалентную индуцированной доксорубицином в дозе 60 мг/м2.

Превышение рекомендуемой кумулятивной дозы может иметь весьма печальные последствия. Так, из 20 пациенток с распространенным РМЖ, которые получили эпирубицин в кумулятивной дозе от 1000 до 1563 мг/м2, у 7 развилась застойная сердечная недостаточность, а четверо умерли вследствие кардиотоксичности [63]. Риск развития сердечной недостаточности на дозах 500–1000 мг/м2 уменьшается, а при дозе менее 500 мг/м2он незначителен [63]. Риск развития застойной сердечной недостаточности равен 7,7 % при кумулятивной дозе эпирубицина 720 мг/м2 и 48,7% – при дозе 1080 мг/м2. Для развития этого осложнения «критическая» кумулятивная доза эпирубицина составляет 990 мг/м2 [30]. На основании многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при следующих кумулятивных дозах антрациклиновых препаратов: доксорубицин – 550 мг/м2, эпирубицин – 1000 мг/м2[2], ми-токсантрон – 110 мг/м2, идарубицин – 150 мг/м2, рубомицин – 470–700 мг/м2 (для детей – 300–350 мг/м2) [17, 26, 65].

Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Например, при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом (таксол) или герцептином (трастузумаб) кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [83, 84]. Паклитаксел может синергично отягощать обусловленную доксорубицином кардиотоксичность, при этом имеет значение и последовательность применения данных ци- тостатиков [71, 74, 77, 78]. В случае введения паклитаксела перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего, в частности повышается его кардиотоксичность. При введении паклитаксела после доксорубицина фармакокинетика антрациклинового антибиотика также может изменяться: за счет более высокой концентрации в плазме доксорубицина и доксорубицинола повышается их системная экспозиция [60]. Важную роль при этом играет также и интервал между введениями данных цитостатиков. Установлено, что введение паклитаксела даже через 24 ч после доксорубицина вызывает повышение до 240 % концентрации доксорубицинола в плазме крови. В связи с этим паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 ч после введения антрациклинового препарата [2]. Аналогичные данные получены и для доцетаксела [77, 78].

Усиление доксорубициновой кардиотоксичности таксанами связывают с тем, что так-саны способны стимулировать превращение доксорубицина в его токсический вторичный алкогольный метаболит доксорубицинол [56]. Аллостерическое взаимодействие с цитоплазматическими альдегидредуктазами дает возможность паклитакселу или доцетакселу стимулировать образование доксорубицинола в сердце человека [77, 78].

Липосомальные антрациклины являются новым классом препаратов, которые оказывают более специфическое таргетное органное воздействие, вследствие чего обладают меньшей системной и кардиальной токсичностью [36]. Показано, что Миоцет (липосомально-инкапсулированный доксорубицин) в комбинации с циклофосфамидом при равной эффективности с известным режимом АС обладает значимо меньшей кардиотоксичностью (6 % и 21 % соответственно) [6]. Пегилирован-ный липосомальный доксорубицин (Доксил/ Келикс) имеет значимо меньшую кардиотоксичность, чем конвенциональный доксорубицин, при равной их эффективности [27, 76]. Ни в ретроспективных, ни в проспективных исследованиях не удалось идентифицировать максимальную «безопасную для сердца» дозу доксила (келикса), несмотря на то, что у некоторых пациентов она превосходила 2000 мг/м2.

Вместе с тем некоторые авторы полагают, что липосомальные антрациклины все еще требуют определения преимуществ перед классическими антрациклинами [27, 36].

Выяснение всех механизмов патогенетических нарушений функций сердца при воздействии ан-трациклиновых антибиотиков позволит создавать новые цитостатики с меньшей кардиотоксичностью, а также разрабатывать лекарственные препараты, предотвращающие развитие цитостатических повреждений миокарда.