Индуцированный инфликсимабом волчаночно-подобный синдром у больной ревматоидным артритом (описание случая): случайность или закономерность?

For reference: Muravyev YuV, Lebedeva VV, Alamankina SYu. Infliximab-induced lupus-like syndrome in a female patient with rheumatoid arthritis (a case report): An accident or regularity? Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):446-448 (In Russ.).

doi:

Ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО α ) – это генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), применяющиеся для лечения ревматоидного артрита (РА), спонди-лоартритов и воспалительных заболеваний кишечника. Недавно было показано, что инфликсимаб (ИНФ), этанерцепт (ЭТЦ), адали-мумаб (АДА) и цертолизумаба пэгол являются причиной возникновения синдрома, который получил название «волчанка, индуцированная ингибиторами ФНО α » (ВИИФНО α ). Это редкое состояние, имеющее сходные с системной красной волчанкой (СКВ) клинические проявления [1].

Приводим описание случая.

Обследована женщина 48 лет, в течение 7 лет страдающая серопозитивным РА, дебют заболевания с артрита суставов кистей. Последние 5 лет наблюдалась в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, в качестве базисной терапии получала метотрексат подкожно до 25 мг/нед; была достигнута низкая активность заболевания. Два года назад отмечалось снижение эффективности метотрексата с постепенным нарастанием активности артрита. Назначен ИНФ в дозе 3 мг/кг массы тела внутривенно, который больная получала регулярно с хорошим лечебным эффектом до августа 2016 г. (около 2 лет). ИНФ был отменен за 2 мес до плановой операции. После оперативного лечения стандартные анализы крови перед выпиской были в пределах нормы. Спустя 2 дня после выписки заметила появление множе-

ственных геморрагических высыпаний, язвочек в ротовой полости, в связи с чем была госпитализирована по скорой помощи в гематологическое отделение. Отмечались выраженная тромбоцитопения до 10•109/л, высокий уровень антинукле-арного фактора (АНФ) – 1:1280, выявлены анти-тромбоцитарные антитела – 1:650. После внутривенных инфузий дексаметазона количество тромбоцитов увеличилось до 130•109/л, и больная была отпущена домой. Через 2 дня – рецидив тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, повторная госпитализация в гематологическое отделение, где на регулярной основе был назначен метипред 20 мг/сут перорально. Консилиум специалистов-ревматологов пришел к заключению: учитывая связь повышения уровня АНФ до 1:1280 и аутоиммунной тромбоцитопении с длительным применением ИНФ, состояние больной можно расценить как волчаночно-подобный синдром на фоне терапии ИНФ; провоцирующим фактором явилось оперативное вмешательство. Учитывая, что на фоне приема метипреда постепенно развивались выраженные неблагоприятные реакции (кушингоид, психоэмоциональная лабильность и раздражительность), необходимо постепенное снижение дозы метипреда на фоне терапии риту-ксимабом (РТМ) 500 мг дважды. Проведено две инфузии РТМ (с двухнедельным интервалом) по 500 мг внутривенно с премедикацией 100 мг солю-медрола. На фоне лечения отмечался выраженный лечебный эффект: увеличение числа тромбоцитов до 226•109/л, повышение уровня гемоглобина до 133 г/л, снижение титров АНФ до 1:160.

Появление в 1998 г. ингибиторов ФНОα открыло новую эру в лечении хронических болезней человека, включая РА, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и болезнь Крона. В дальнейшем было установлено, что эти лекарственные препараты (ЛП) вызывают широкий спектр неблагоприятных реакций, включая образование аутоантител и развитие волчанки, индуцированной ЛП (ВИЛП) [2]. ВИЛП была впервые описана в 1945 г. как осложнение лечения сульфадиазином [3]. Формально диагностические критерии ВИЛП не разработаны, однако эта патология характеризуется более легким течением, нежели СКВ, и спонтанным излечением после отмены вызвавшего ее ЛП. При этом одни авторы используют для диагностики ВИЛП относительно широкие критерии, включающие не менее одного симптома, совместимого с СКВ; достаточный период применения; отсутствие СКВ в анамнезе; исчезновение симптомов после отмены подозреваемого ЛП [4]. Другие для подтверждения диагноза ВИЛП считают необходимым наличие антинуклеарных антител и антител к гистонам [5]. Более строгие определения требуют, чтобы больные, принимающие ЛП, способный индуцировать волчанку, соответствовали 4 из 11 диагностических критериев СКВ Американской коллегии ревматологов (ACR) [6, 7]. ГИБП, особенно ингибиторы ФНОα, – последний класс лекарственных препаратов, связанных с развитием волчаночно-подобного синдрома [8]. В настоящее время не совсем понятно, являются ли эти случаи проявлением типичной ВИЛП или представляют собой отдельный синдром – ВИИФНОα. В первые годы после применения ингибиторов ФНОα большинство случаев ВИИФНОα были связаны с ИНФ, которым лечились больные РА [9–11], псориатическим артритом или с болезнью Крона [12, 13]. ЭТЦ [14–20] иАДА [21, 22], появившиеся позже ИНФ, также индуцируют ВИИФНОα. Обследование всех французских центров, применяющих ингибиторы ФНОα для лечения ревматических заболеваний, выявило 22 больных с ВИИФНОα [23]. У 10 из них развилась изолированная кожная волчанка с антителами к двуспиральной ДНК (дсДНК), и у 12 была «полноценная» (full-blown) ВИЛП с наличием не менее 4 из 11 диагностических критериев СКВ [6, 7]. В целом случаи ВИИФНОα были обусловлены лечением ИНФ у 0,19% и ЭТЦ – у 0,18% больных. Большинство больных с полноценной ВИИФНОα имели лихорадку и другие системные признаки (75%). Другими симптомами СКВ были сыпь, артрит, гематологические нарушения, антинуклеарные антитела и антитела к дсДНК. Серозиты и миозит наблюдались реже. Ни у одного больного не было нефрита. Сходные по характеру и частоте проявления ВИИФНОα отмечались в группе больных из США [11] и были сопоставимы с описанными ранее случаями ВИЛП [24]. Такие системные признаки, как недомогание, артралгии, миалгии и плеврит, были распространены при обоих заболеваниях, однако кожные симптомы чаще встречались при ВИИФНОα (72%), нежели при классической ВИЛП (9–27%). В группе больных из США имелись значительные различия между классической ВИЛП и ВИИФНОα по наличию аутоантител [11, 24]. Так, при классической ВИЛП часто определялись антинуклеарные антитела (>99%) и антитела к гистонам (>95%), а антитела к дсДНК встречались редко (<1%). При ВИИФНОα антитела к дсДНК наблюдались у 90% больных. Британский регистр биологических препаратов, включивший 11 394 боль- ных, получавших ингибиторы ФНОα в течение 26 927 человеко-лет, и контрольную группу больных, получавших только базисные противовоспалительные препараты (БПВП) [25], обнаружил новые случаи волчанки у 40 больных, получавших ингибиторы ФНОα, и только у одного пациента, получавшего БПВП. Хотя число наблюдений было небольшим, прослеживается четкая тенденция к нарастанию на фоне лечения ингибиторами ФНОα числа случаев волчанки с таким общим симптомом, как кожная сыпь, в то же время не сообщалось о люпус-нефрите и нейропсихиатрических симптомах. В этом исследовании авторы не разделяли больных с изолированной кожной волчанкой и полноценной ВИИФНОα. Вовлечение ЦНС и почек редко отмечается при классической ВИЛП, но наблюдалось соответственно у 3 и 7% пациентов в испанской группе больных с ВИИФНОα [24]. Поражение почек также наблюдалось у 9 больных с ВИИФНОα в американской группе [11].

Ранее в эксперименте было показано, что уменьшение содержания ФНО α у новозеландских черных мышей предрасполагает к развитию у животных тяжелой волчаночно-подобной аутоиммунной реакции [26, 27]. Введение рекомбинантного ФНО α замедляло развитие волчанки у этих мышей [28]. Поученные данные позволяют обсуждать несколько различных механизмов для объяснения развития волчаночно-подобного синдрома у больных, леченных ингибиторами ФНО α . Так, согласно гипотезе «ци-токинового переключения», системная фармакологическая блокада ФНО α подавляет продукцию Th1-цитоки-нов, стимулируя таким образом продукцию Th2-цитоки-нов: интерлейкина 10 и интерферона α . Такие изменения в балансе цитокинов могут индуцировать продукцию аутоантител и развитие волчаночно-подобного синдрома [29, 30]. Согласно другой гипотезе, системное подавление ФНО α может взаимодействовать с апоптозом, нарушая очистку от обломков ядер [31, 32], способствуя продукции аутоантител кДНК и другим ядерным антигенам [33]. Кроме того, индуцированный ФНО α апоптоз зрелых цитотоксических Т-клеток – важный механизм завершения иммунного ответа, обусловленного Т-лимфоцитами. Ингибиторы ФНО α могут взаимодействовать с этим процессом и способствовать образованию аутоантител к ядерным антигенам [34]. В то же время подавление цитотоксических клеток ингибиторами ФНО α может уменьшить образование аутоантител, продуцируемых В-клетками [35]. После начала лечения ингибиторами ФНО α в плазме больных РА появляются нуклеосомы, которые относятся к числу ядер-ных антигенов [36]. Такое повышение уровня нуклеосом в плазме может индуцировать образование аутоантител. Эта точка зрения подтверждается исследованиями, в которых показано, что появление антител к нуклеосомам коррелирует с наличием антинуклеарных антител в период применения ингибиторов ФНО α у больных РА [37].

Таким образом, индукция аутоантител закономерна для всех применяемых в настоящее время ингибиторов ФНО α , поэтому развитие ВИИФНО α хотя и наблюдается редко, но не является случайностью, что обосновывает целесообразность проведения соответствующего иммунологического скрининга до назначения и в период применения ингибиторов ФНО α . При подозрении на возникновение волчаночно-подобного синдрома необходимо незамедлительно отменить предположительно вызвавший его препарат.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за представление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Авторы не получали гонорар за исследование, лекции или гранты по теме исследования.