Инфекции, вызванные Clostridium difficile, в онкологической клинике

Онкологические больные в послеоперационном периоде и пациенты, проходящие курсы лучевой и химиотерапии, в большинстве случаев принимают антибиотики широкого спектра действия для предотвращения развития инфекционных осложнений. Развитие диареи у таких пациентов может быть обусловлено различными причинами, поэтому ранняя и точная диагностика позволяет избежать тяжелых последствий. Clostridium difficile – анаэробная грамположительная палочка, являющаяся одной из основных причин развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД) у госпитализированных пациентов. Введение антибиотиков определили как главный фактор риска развития инфекции в странах с высоким уровнем дохода [1, 2]. Клинически инфекция, вызванная C. difficile , может проявляться от легкой диареи до развития псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, перфорации кишки, кишечного кровотечения и смерти [3]. По данным разных авторов, от 70 до 95 % пациентов принимали антибиотики в последние 3 мес до начала развития диареи [2, 4–7]. В исследовании, проведенном в Сербии среди госпитализированных пациентов, было показано, что развитие ААД после приема цефалоспоринов составило 62,1 %, фторхинолонов – 56,7 %, пенициллинов – 32,7 %, аминогликозидов – 32,4 %, карбапенемов – 16,2 %, клиндамицина – 24,3 %, макролидов – 21,6 % [4]. Целью настоящего исследования является анализ ААД, вызванной C. difficilе среди онкологических пациентов, находящихся в клинике онкологического центра им. Н.Н. Блохина.

Материал и методы

С апреля 2010 г. по ноябрь 2016 г. было обследовано 844 пациента с диареей на наличие токсинов А и В C. difficile . Все пациенты проходили лечение в онкологической клинике. У 100 больных (11,8 %) результат оказался положительным. Наличие в кале токсинов А и В C. difficile определяли методом иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе miniVidas (BioMieux SA, Франция). Положительным считали значение теста ≥0,37.

Результаты

У 100 онкологических пациентов (42 мужчины и 58 женщин) результат оказался положительным. Средний возраст составил 50 лет (от 18 до 78 лет).

Молодой возраст (по данным ВОЗ, 25–44 года) – 30 %, средний возраст (44–60 лет) – 35 %, пожилой возраст (60–75 лет) – 31 %, старческий возраст (75–90 лет) – 4 %. Среднее время госпитализации составило 40 дней (от 9 до 164 дней), из них в среднем 24 дня до выявления заболевания. Пациентам, у которых наблюдалось 2–3 эпизода жидкого стула в сутки, устанавливали диагноз диареи I степени, от 4 до 6 эпизодов в сутки или несколько раз ночью – II степени, более 10 раз в сутки – III степени (табл. 1). Чаще всего ААД наблюдалась у пациентов с опухолями ЖКТ (р≤0,2), гемобластозами (р≤0,2) и с новообразованиями женской репродуктивной системы – от 14 до 27 % (табл. 2).

Из общего контингента больных, включенных в исследование, принимали антибиотики 46 % пациентов, получали химиотерапию – 9 %, оперативное лечение – 2 %, в 43 % наблюдений – лечение было комбинированным (химио- и антибиотикотерапия, операция). Частота назначения антибактериальных препаратов у госпитализированных пациентов с ААД до начала развития заболевания представлена в табл. 3. В 87 % случаев пациенты принимали цефалоспорины (р≤0,001), фторхинолоны и карба-пенемы – 39 % и 31 % соответственно.

Обсуждение

Результаты, полученные нами, схожи с данными исследований, проведенных в других странах. В частности, в Бразилии ААД наблюдалась у 12,7 % пациентов, большинство из них были женщины (61,9 %) [8], в Нидерландах – 7 % [5]. По результатам российского проспективного многоцентрового исследования женщины с положительным токсином на Clostridium difficile составили 54,8 % [9]. Считается, что женщины страдают от диареи во время госпитализации чаще, что можно объяснить применением антибиотиков для лечения инфекций мочевыводящих путей [4].

Заболеваемость у пожилых людей в 5–10 раз выше, чем у молодых [10]. При этом большинство (96 %) онкологических пациентов заболевают в возрасте моложе 75 лет. Известно, что в процессе старения состав микрофлоры кишечника изменяется. Наблюдается уменьшение лактобактерий, бифидобактерий и увеличение энтеробактерий. У здоровых пожилых людей обычно выявляется большое разнообразие бактероидов, а у пациентов с ААД их количество снижено [11]. В нашем исследовании большинство пациентов относилось к таблица 1

клинические проявления ааД у онкологических пациентов

Cимптомы ААД Число больных (n=100) Диарея I степени 45 (45 %) Диарея II степени 43 (43 %) Диарея III степени 12 (12 %) Т<37 °С 35 (35 %) Т от 37,0 °С до 37,9 °С 21 (21 %) Т≥38,0 °С 44 (44 %) Лейкопения (<3,4×109/л) 23 (23 %) Лейкоциты (3,5–10,0×109/л) 41 (41 %) Лейкоцитоз (>11,0×109/л) 36 (36 %) таблица 2 Больные с различными злокачественными заболеваниями, у которых развилась ааД Виды злокачественных опухолей Число больных (n=100) Опухоли ЖКТ 27 (27 %) Гемобластозы 26 (26 %) Опухоли женской репродуктивной системы 14 (14 %) Опухоли молочной железы 6 (6 %) Опухоли дыхательной системы 6 (6 %) Опухоли опорно-двигательного аппарата 6 (6 %) Опухоли мочевыделительной системы 5 (5 %) Опухоли яичка и предстательной железы 4 (4 %) Опухоли щитовидной железы 2 (2 %) Опухоли кожи 2 (2 %) Опухоли ЦНС 1 (1 %) Рак тимуса 1 (1 %) таблица 3 Частота назначения антибактериальных препаратов у госпитализированных пациентов с ааД до начала развития заболевания Группы антибиотиков Частота назначений Цефалоспорины 87 % Фторхинолоны 39 % Карбапенемы 31 % Пенициллины 22 % Метронидазол 23 % Ванкомицин 12 % Аминогликозиды 6 % Сульфаметоксазол/триметоприм 6 % Тетрациклины 3 % Оксазолидиноны 5 % Другие группы 3 % среднему возрасту (р=0,05), но значимых различий Основным фактором риска развития ААД между количеством больных молодого и пожилого является антибиотикотерапия, так как при этом возраста не выявлено. происходит гибель нормальной микрофлоры. По Длительность госпитализации у онкологиче- данным разных авторов, от 70 до 95 % пациентов ских пациентов больше в связи с особенностями принимали антибиотики в последние 3 мес до лечения. При этом пребывание в стационаре начала развития диареи [2, 4–7, 13, 14]. По дан- увеличивает риск развития диареи, так как споры ным нашего исследования, цефалоспорины вы- C. difficile сохраняются во внутрибольничной зывали диарею чаще других антибиотиков – 87 % среде в течение нескольких мес. Несмотря на (р≤0,001), так как эти препараты обычно являются регулярную уборку палат, уровень контаминации стартовой антибактериальной терапией у онколо- спорами может достигать 8 % [12], а в палатах, где гических пациентов с фебрильной нейтропенией находятся пациенты с ААД, – 49 % [4]. Возможен и при других инфекционных осложнениях. В ли- также межбольничный перенос спор токсигенных тературе указано несколько групп антибиотиков, C. difficile бессимптомными носителями [10]. связанных с развитием ААД, к ним относятся це- фалоспорины, фторхинолоны, пенициллины [3, 4, 15]. В исследовании, проведенном в Сербии среди госпитализированных пациентов, было показано, что частота развития ААД после приема цефалоспоринов составила 62,1 %, фторхинолонов – 56,7 %, пенициллинов – 32,7 %, аминогликозидов – 32,4 %, карбапенемов – 16,2 %, клиндамицина – 24,3 %, макролидов – 21,6 %. [4]. По данным исследования, проведенного в Тайване, развитие ААД после приема пенициллинов составило 74,4 % [16]. По данным американских ученых, ААД развивалась в 48 % после приема β-лактамных антибиотиков [17].

У онкологических пациентов в 88 % отмечалась диарея II и III степени. По данным других исследователей, из 73 пациентов с ААД у 24,7 % наблюдалась I степень диареи, у 35,6 % – II степень, у 39,7 % – III степень с более длительным течением [4], что может быть связано с поздней диагностикой. По данным литературы, другими наиболее