Инфекция H. pylori при опухолях ЖКТ: влияние на развитие, прогноз и эффективность противоопухолевой терапии. Обзор литературы

Антихеликобактерная терапия показала свою эффективность после радикальных гастрэктомий в ретроспективном исследовании, проведенном в Китае. Анализ показал, что 5-летние показатели общей выживаемости в группе эрадикационной терапии составили 94,1 % (95 % ДИ, 89,3–99,2 %), в группе без лечения H. pylori – 73,8 % (95 % ДИ, 70,7–77,0 %). Авторами также отмечено, что у больных РЖ II–III стадии по классификации TNM, получавших адъювантную химиотерапию, эрадикация H. pylori была связана с улучшением показателей выживаемости [18].

Роль H. pylori при местнораспространенном РЖ была оценена в исследовании, проведенном в клинике Университета Сунь Ятсен. В исследование включено 239 пациентов, из них 51 – имел положительный статус H. pylori , 188 – отрицательный. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) проводилась по следующим схемам: FLOT, FOLFOX, XELOX, SOX, DOF. Стоит отметить, что НАХТ по схеме FLOT, которая является стандартом периоперационной терапии [19], была назначена только 30–33 % больных [20]. По результатам исследования в группе H. pylori -негативных пациентов значительно чаще наблюдался выраженный патологический ответ (TRG 0–1), что в дальнейшем положительно отразилось на показателях как общей выживаемости, так и на выживаемости без рецидива [20]. При метастатическом РЖ также показано снижение показателя как выживаемости без прогрессирования у пациентов с положительным статусом H. pylori по сравнению с неинфицирован-ными пациентами (3,2 vs 6,8 мес, HR 1,96, p<0,01), так и общей выживаемости (9,8 vs 17,9 мес, HR 1,54, p=0,02) [21].

Необходимо отметить значительную роль инфицирования H. pylori в развитии других опухо- лей желудочно-кишечного тракта, таких как рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак билиарной системы. Доказано, что инфекция H. pylori увеличивает риск развития колоректального рака (КРР), вызывая провоспалительные иммунные реакции и изменения кишечного микробиома. В эпителии тонкого и толстого кишечника цитотоксин CagA H. pylori способствует провоспали-тельному иммунному ответу, характеризующемуся инфильтрацией CD3+ T-клеток и секрецией IFNγ, а также активирует проканцерогенную сигнализацию pSTAT3. В итоге происходит уменьшение Т-регуляторных клеток, что увеличивает индукцию патогенных FoxP3+/IL-17+ T-клеток, которые, в свою очередь, сдерживают иммунный ответ, обусловленный CD8+ T-клетками. Кроме того, увеличение количества регуляторных дендритных клеток может нарушить эффекторные функции CD8+ T-клеток, способствуя развитию рака толстой кишки [23]. H. pylori косвенно влияет на кишечную микробиоту, увеличивая количество видов, разрушающих слизь, и проканцерогенных видов, уменьшая количество полезных бактерий, продуцирующих метаболиты. Вид Akkermansia, разрушающий слизь, который, как известно, способствует снижению барьерной функции кишечника, был обнаружен в слепой кишке и толстой кишке мышей, инфицированных H. pylori. Более высокое содержание штаммов E. coli, Enterococcus spp. и Bacteroides/Prevotella spp. также было обнаружено у мышей, инфицированных H. pylori, по сравнению с неинфицированны-ми контрольными животными. Вместе с потерей бокаловидных клеток, вырабатывающих слизь, и нарушением кишечного барьера инфекция приводит к синдрому повышенной проницаемости кишечника и повышенному притоку антигенов, что в дальнейшем проявляется воспалением эпителия. Эти нарушения кишечного иммунитета и микробиома, вызванные H. pylori, способствуют развитию КРР [23].

Пациенты с положительным результатом на H. pylori могут также получить пользу от эрадика-ции в отношении развития КРР. На Тайване, в ретроспективном исследовании 615 взрослых пациентов с персистирующей H. pylori инфекцией имели более высокую заболеваемость колоректальной аденомой, чем субъекты без инфекции или те, кто прошел эрадикационную терапию (60,11 vs 20–24 %). Таким образом, инфекция H. pylori была связана со значительно повышенным риском КРР по сравнению с группой эрадикации (HR=3,04), что позволяет предположить, что терапия антибиотиками может предотвратить КРР [24].

C.G. Guo et al. [25] в Гонконге провели большое ретроспективное когортное исследование с участием почти 97 000 пациентов, которые получали тройную терапию, содержащую кларитромицин, в период с 2003 по 2015 г. Авторы сравнили наблюдаемые случаи КРР в группе эрадикации с ожидаемы- ми случаями в общей популяции, соответствующей по возрасту и полу. В то время как в первые пять лет после эрадикации чаще наблюдались случаи КРР (стандартизированный коэффициент заболеваемости (SIR)=1,47), в долгосрочном наблюдении через 11 лет у участников исследования с эрадикацией наблюдалась меньшая частота КРР по сравнению с общей популяцией (SIR=0,85), особенно для рака прямой кишки (SIR=0,90).

В заключение следует отметить, что эрадикация H. pylori может оказывать защитное действие и снижать риск развития КРР в долгосрочной перспективе, по крайней мере, как это было показано в азиатских популяциях.

Кроме того, опубликованы данные 6 метаанализов по исследованию связи между инфекцией H. pylori и раком пищевода. Показано, что инфекция H. pylori препятствует развитию аденокарциномы пищевода (АП) [26–31]. Очевидную защитную роль H. pylori при аденокарциноме пищевода можно объяснить следующими механизмами:

– развитие атрофического гастрита: инфекция H. pylori может вызывать атрофический гастрит; это снижает секрецию желудочной соляной кислоты, уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс и, как предполагается, защищает от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), фактора риска возникновения АП; успешная ликвидация H. pylori связана с более высоким риском ГЭРБ, особенно у азиатcкой популяции [32];

– изменение плазменного грелина: H. pylori может влиять на уровень сывороточного грелина, который является ключевым регулятором ожирения и, как известно, стимулирует развитие и прогрессирование рака. Предполагается, что ликвидация H. pylori повышает уровень сывороточного грелина, который стимулирует адипогенез и подавляет липолиз, что приводит к ожирению [27, 33]. Влияя на функционирование нижнего пищеводного сфинктера, ожирение предрасполагает к ГЭРБ, которая является фактором риска для АП [27];

– индукция апоптоза раковых клеток: in vitro показано, что H. pylori преимущественно запускает апоптоз в клетках аденокарциномы по сравнению с нормальными клетками пищевода, увеличивая экспрессию белка Fas в опухолевых клетках, H. pylori активирует путь Fas-каспазы, что приводит к апоптозу, вызывая фрагментацию клеточной ДНК [34].

Однако роль H. pylori в развитии рака поджелудочной железы остается неубедительной. Метаанализ 2013 г., включающий 9 исследований, выявил 47 % увеличение риска рака поджелудочной железы (ОР 1,47, 95 % ДИ 1,22–1,77) среди лиц, инфицированных H. pylori [42]. Некоторые предыдущие исследования даже предполагали возможность того, что H. pylori оказывает защитный эффект, в частности, инфицирование серопозитивными штаммами H. pylori, ассоциированными с цитотоксином гена A (CagA), для риска развития РПЖ [42]. Другой метанализ, включающий 17 исследований, подтвердил, что инфекция H. pylori значительно коррелировала с возникновением РПЖ (ОР 1,30, 95 % ДИ 1,02–1,64), особенно в экономически слаборазвитых регионах (ОР 2,10, 95 % ДИ 1,44–3,05). Однако получены отрицательные результаты в отношении связи между CagA + H. pylori и раком поджелудочной железы. Также авторы не обнаружили связи между штаммами, положительными по гену vacА вакуолизирующего цитотоксина (VacA-положительный H. pylori), и раком поджелудочной железы. Гетерогенность этого исследования была значительной. С помощью анализа чувствительности обнаружено, что результаты в целом остались неизменными, но корреляция между инфекцией H. pylori и возникновением РПЖ у азиатской популяции была значительной [39].

Эпидемиологические данные об инфекции Helicobacter pylori и раке желчевыводящих путей (РЖВП) противоречивы. Cвязь между H. pylori и РЖВП можно объяснить различными возможными механизмами, такими как усиление клеточного воспаления (выработка IL-8) и нарушение клеточной пролиферации и апоптоза [43]. Также рассматривался патогенетический путь, индуцирующий воспаление и усиливающий выработку TNF-α и IL-6, которые изменяют адгезию клеток и приводят к рассеиванию и миграции мутировавших эпителиальных клеток [43]. Кроме того, CagА является одним из наиболее изученных факторов вирулентности H. pylori , активирующих провос-палительные сигнальные пути в клетках гепатобилиарной системы.

Проведен систематический анализ литературы за период с 2000 по 2019 г., в который были включены 13 исследований типа «случай-контроль», опубликованных в 2001–18 гг. Общий метаанализ продемонстрировал наличие значимой связи между инфекцией H. pylori и раком желчевыводящих путей (ОШ 2,57; 95 % ДИ 1,35–4,91; I²=58 %). Анализ подгрупп, основанный на географическом распределении, зафиксировал более высокую распространенность H. pylori в странах Азии и Северной Америки. Данные, подтверждающие присутствие H. pylori в группе больных раком, были получены с помощью ПЦР. Этот метаанализ показывает, что инфицирование желчевыводящих путей H. pylori связано с повышенным риском развития рака желчевыводящих путей [43].

В настоящее время одним из видов лекарственного лечения различных типов опухолей является иммунотерапия. Инфицирование H. pylori оказывает свое влияние на этот вид лечения [44].

Клинические данные также подтверждают, что H. pylori оказывает неблагоприятное воздействие на иммунотерапию при колоректальном раке.

Колоректальная аденокарцинома с дефицитом репарации несоответствий ДНК (dMMR)/высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) имеет высокую чувствительность к иммунотерапии. На основании результатов лечения пациентов с колоректальной аденокарциномой dMMR/MSI-H, которые получали иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1, обнаружено, что медиана irPFS у пациентов с КРР и положительным тестом на H. pylori была значительно короче, чем у пациентов без H. pylori , и такое же расхождение наблюдалось в показателях irOS. Кроме того, наблюдается тенденция к сокращению irFPS у пациентов с колоректальной аденокарциномой dMMR/MSS, положительных на H. pylori [52]. Эти данные свидетельствуют о том, что H. pylori может снижать эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и неблагоприятно влиять на результаты лечения.

Во Франции, в когорте из 60 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), из них 18 – с положительным серологическим тестом на H. pylori, серопозитивность к H. pylori была связана со значительным снижением выживаемости после терапии анти-PD-1 препаратами (p=0,0001), со средней выживаемостью 6,7 и 15,4 мес соответственно. По данным канадских авторов, у 29 пациентов с НМРЛ (9 – с положительным серологическим тестом на H. pylori ) также отмечено снижение общей выживаемости (9,3 vs 21,7 мес) и выживаемости без прогрессирования заболевания у больных с серопозитивным тестом