Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами на различных протоколах лечения
Автор: Александрова Т.Н., Ядрихинская В.Н., Мулина И.И.
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Опыт работы онкологических учреждений
Статья в выпуске: 2 т.24, 2025 года.
Бесплатный доступ
Пациенты с острыми лейкозами характеризуются высоким риском развития инфекционных осложнений вследствие тяжелой нейтропении, которая регистрируется при применении большинства современных протоколов лечения. Тяжелое течение инфекционного процесса, несмотря на совершенствование подходов к химиотерапевтическому и сопроводительному лечению, остается основной причиной индукционной летальности. Цель исследования - проанализировать частоту и структуру инфекционных осложнений у пациентов с острыми лейкозами, получающих различные виды химиотерапии. Материал и методы. В ретроспективный анализ включено 40 больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Из них 30 больным ОМЛ проведено 97 курсов химиотерапии по программам 7 + 3 (n=53), низкоинтенсивным протоколам: азацитидин в комбинации с венетоклаксом (n=26), Aza-Ida-Ara-C (n=13), малые дозы цитарабина (n=3) и программам высокодозной противорецидивной химиотерапии (n=2); 10 пациентов с ОЛЛ получили 43 курса химиотерапии: по программе ОЛЛ-2009 (n=41), по противорецидивным протоколам (n=2). Анализировали частоту и длительность миелотоксического агранулоцитоза, эпизодов инфекционных осложнений, а также распространенность отдельных видов микроорганизмов в различных локусах. Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Started v. 4.1.2. Результаты исследований. Медиана продолжительности миелотоксического агранулоцитоза оказалась значимо выше среди больных ОМЛ, получавших лечение по протоколу 7 + 3, в особенности курсы индукции ремиссии. Наиболее часто из инфекционных осложнений регистрировались пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и муко- зиты. Некротическая энтеропатия и стоматит достоверно чаще встречаются среди больных ОМЛ по сравнению с больными ОЛЛ (22,7 и 7,0 % (р=0,025); 18,6 и 2,3 % (р=0,01) соответственно). Этиологическими факторами инфекционных эпизодов у больных острыми лейкозами наиболее часто являлись грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (40,57 %) и неферментирующие бактерии (15,66 %). Частота детекции энтеробактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы, составила 12,45 %. Первая линия антибактериальной терапии (цефалоспорины III поколения с ингибитором бета-лактамаз) была эффективна в 21,62 % случаев, а эффективность второй линии не превышала 8,2 %. Выбор препаратов третьей и последующих линий в большинстве случаев проводился с учетом результатов микробиологических изменений, что повысило ее эффективность до 41,54 %. Наибольшей эффективностью обладала комбинация двух карбапенемов (17,07 %) и цефоперазон/сульбактам или карбапенем + ко-тримоксазол (19,51 %). Заключение. У больных острыми лейкозами наблюдается высокая распространенность грамотрицательных бактериальных инфекций, рефрактерных к терапии карбапенемами.
Острый лейкоз, инфекционные осложнения, антибиотики, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения
Короткий адрес: https://sciup.org/140309146
IDR: 140309146 | УДК: 616.155.392-08:616.9-06 | DOI: 10.21294/1814-4861-2025-24-2-108-116
Infections in patients with acute luekemia treated with different regimens
Patients with acute leukemia are characterized by a high risk of infectious complications due to severe neutropenia, which occurs in most cases of modern treatment regimens. Despite the improvement in cytotoxic and concomitant treatment, infectious remain the main cause of induction mortality. Aim of the study: to analyze the frequency and structure of infectious complications in patients with acute leukemia, who received different chemotherapy regimens. Material and Methods. The retrospective analysis included 40 patients with acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL). 30 patients with AML underwent 97 chemotherapy courses which included 7 + 3 program (n=53), low-intensity protocols: azacytidine in combination with venetoclax (n=26), Aza-Ida-Ara-C (n=13), low doses of cytarabine (n=3) and high-dose anti-relapse chemotherapy programs (n=2). 10 patients with ALL received 43 chemotherapy courses: ALL-2009 program (n=41), anti-relapse protocols (n=2). The frequency and duration of myelotoxic agranulocytosis, episodes of infections and the variety of microorganisms in different loci were analyzed. Statistical analysis was performed using the Statteсh v. 4.1.2 program. Results. The median duration of myelotoxic agranulocytosis was significantly higher in patients with AML, treated with 7 + 3 protocol, especially during courses of induction of remission. The most common infectious complications were pneumonia, sepsis, febrile neutropenia, and mucositis. Necrotic enteropathy and stomatitis were significantly more common for AML patients compared to ALL patients (22.7 and 7.0 %, (p=0.025); 18.6 and 2.3 %, (p=0.01), respectively). The most common etiologic factors of infections in patients with acute leukemia were gram-negative microorganisms from Enterobacteriaceae family (40.57 %) and non-fermenting bacteria (15.66 %). The detection rate of metallo-beta-lactamase-producing enterobacteria was 12.45 %. The first-line antibacterial therapy (third-generation cephalosporins with beta-lactamase inhibitor) was effective in 21.62 %, and the secondline therapy effectiveness did not exceed 8.2 %. The choice of third and subsequent line antibiotics in most cases was made taking into account the results of microbiological tests, which increased its effectiveness to 41.54 %. The greatest effectiveness was demonstrated by a combination of two carbapenems (17.07 %), and cefoperazone/sulbactam or carbapenem + co-trimoxazole (19.51 %). Conclusion. Thus, patients with acute leukemia have a high prevalence of carbapenem-resistant gram-negative infections.
Текст научной статьи Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами на различных протоколах лечения
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении заболеваний системы крови, летальность, связанная с инфекционными осложнениями, остается актуальной проблемой современной гематологии [1]. Пациенты с гемобластозами относятся к группе высокого риска по развитию инфекционных осложнений, что обусловлено как функциональными нарушениями иммунной системы, так и иммунотоксическим эффектом химиотерапии. Большинство протоколов лечения острого миелоидного (ОМЛ) и лимфобластного (ОЛЛ) лейкозов обладают миелосупрессивным эффектом, что значимо увеличивает частоту тяжелой нейтропении, которая является наиболее значимым фактором риска развития инфекционных осложнений [2].
В последнее десятилетие краеугольным камнем в лечении пациентов с фебрильной нейтропенией стала селекция карбапенеморезистентных микроорганизмов. Метаанализ работ, включавших пациентов с постцитостатической нейтропенией, показал, что с 2005 г. в структуре инфекционных осложнений неуклонно растет доля карбапенемо-резистентных грамотрицательных микроорганизмов [3]. По результатам крупного итальянского исследования показано, что частота выявления Klebsiella pneumoniae, резистентных к карбапене-мам, у пациентов многопрофильного стационара с инфекцией кровотока возросла с 4,2 (2007–09 гг.) до 51,6 % (2010–12 гг.) [4]. При этом в общей структуре пациентов с бактериемиями, вызванными карбапенеморезистентными энтеробактериями, доля больных гемобластозами составляет 16–24 % [5]. Возможности терапии грамотрица-тельных инфекций с продукцией карбапенемаз крайне ограничены, чувствительность антибиотиков, кроме цефтазидима/авибактама, в отноше-
Òàблицà 1/Table 1
Êлиниêî-лàбîðàтîðнàя õàðàêтåðиñтиêà пàциåнтîв ñ îñтðыми лåéêîзàми
Clinical and laboratory characteristics of patients with acute leukemia
|
Параметры/Paremeteres |
ОМЛ/AML (n=30) |
ОЛЛ/ALL (n=10) |
p |
|
Возраст, лет (95 % ДИ)/Age, years (95 % CI) |
45 ± 15 (41–50) |
42 ± 13 (35–50) |
0,504 |
|
Мужчины: женщины/Male:female |
15 (50,0 %):15 (50,0 %) |
6 (60,0 %):4 (40,0 %) |
0,721 |
|
De novo острый лейкоз/ De novo acute leukemia |
23 (76,67 %) |
8 (80,0 %) |
|
|
Рецидив/Relapse |
5 (16,67 %) |
2 (20,0 %) |
|
|
Трансформация из МДС/МПН/ Transformation from MDS/MPN |
2 (6,66 %) |
– |
|
|
Лейкоциты/Leukocytes, Ме (Q1–Q3) |
10 (6–53) |
10 (4–17) |
0,453 |
|
Гемоглобин (95 % ДИ)/Hemoglobin, М±SD (95 % CI) |
85 ± 22 |
81 ± 29 |
0,576 |
|
Тромбоциты/Platelets, Ме (Q1–Q3) |
49 (21–86) |
55 (26–109) |
0,688 |
Примечание: таблица составлена авторами.
Note: created by the authors.
нии этих бактерий не превышает 40–50 % [6], что обусловливает актуальность данной проблемы.
Цель исследования – проанализировать частоту и структуру инфекционных осложнений у пациентов с острыми лейкозами, получающих различные виды химиотерапии.
Материал и методы
В отделение гематологии Республиканской больницы № 1 – Национального центра медицины в период с 2018 по 2021 г. госпитализировано 50 пациентов с острым лейкозом. Из дальнейшего ретроспективного анализа исключены 10 пациентов в связи с их переходом на лечение в другое лечебное учреждение (n=6), летальным исходом до начала индукционной химиотерапии (n=2), отказом от лечения (n=2). Клинико-лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Тактика терапии основывалась на актуальных федеральных клинических рекомендациях [7]. Всего больным ОМЛ проведено 97 курсов химиотерапии, из них по программе 7 + 3 – 54,6 % (53/97), низкоинтенсивным протоколам: азацитидин в комбинации с венетоклаксом – 26,80 % (26/97), по программе Aza-Ida-Ara-C (азацитидин, идарубицин, цитарабин) – 13,40 % (13/97), по программам высокодозной химиотерапии (HAM, FLAG-Ida) – 2,06 % (2/97), малые дозы цитарабина – 3,09 % (3/97) пациентов. Больным ОЛЛ проведено 43 курса химиотерапии, из них по программе ОЛЛ-2009 – 95,35 % (41/43), противорецидивным протоколам – 4,65 % (2/43).
Перед началом каждого курса химиотерапии выполнялся забор посевов из зева, носа и слизистой прямой кишки вне зависимости от наличия симптомов инфекционного процесса, а также при наличии признаков локализованной инфекции (стоматит, трещина, парапроктит). При появлении фебрильной лихорадки производили забор крови из вены во флаконы типа Bactek для бактериоло- гического анализатора гемокультур. Микробиологическое исследование мокроты и мочи проводили при наличии кашля, аускультативных, рентгенологических признаков пневмонии и лейкоцитурии. Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам анализировали диско-диффузионным методом и при помощи автоматического микробиологического анализатора Phoenix.
Анализировали частоту и длительность мие-лотоксического агранулоцитоза (лейкоциты <1×109/л и/или гранулоциты <0,5×109/л), эпизодов инфекционных осложнений, сопровождающихся повышением температуры тела и/или клинически доказанными очагами инфекции, а также распространенность отдельных видов микроорганизмов в различных локусах (слизистая зева, носа, прямой кишки, мокрота, моча, кровь, катетер) пациентов.
Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Statteсh v. 4.1.2. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ2 Пирсона. Для оценки функции выживаемости пациентов применялся метод Каплана–Мейера.
Результаты
Полная ремиссия (ПР) достигнута у 70 % больных ОМЛ, первично-рефрактерное течение констатировано у 14,29 %. Ранний рецидив в период наблюдения зарегистрирован у 9,52 %. Показатель ранней летальности (первые 60 дней) составил 20 %, общей летальности – 36,67 %. Среди больных ОЛЛ полная ремиссия достигнута у 70 % больных. Ранний рецидив в период наблюдения развился у 10 % больных. Показатель ранней летальности составил 30 %, а показатель общей летальности – 70 %.
Òàблицà 2/Table 2
Ñðàвнитåльнàя õàðàêтåðиñтиêà инфåêциîнныõ îñлîжнåниé ñðåди бîльныõ ÎMЛ в зàвиñимîñти îт пðîтîêîлà лåчåния
Comparison of infections in patients with AML depending on the treatment protocol
