Инфузионные реакции

1.    ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Большинство противоопухолевых методов лечения сопряжены с риском развития инфузионных реакций (ИР), частота может увеличиваться при одновременном применении различных препаратов.

Инфузионные реакции относятся к неблагоприятным побочным реакциям типа В — дозонезависимые, непредсказуемые, не связанные с фармакологическим действием препарата, обычно купируются после отмены лечения. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность пациента — лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические (анафилактоидные) реакции. Аллергические реакции могут проявляться по типу гиперчувствительности немедленного типа и гиперчувствительности замедленного типа (табл. 1).

Таблица 1. Классификация реакций гиперчувствительности по Джейлу (Gell) и Кумбсу

Тип реакции

Фактор патогенеза Механизм патогенеза

Клинический пример

I тип — анафилактический. Гиперчувствительность немедленного типа

IgE IgG4        Анафилактические реакции: образование Анафилактический шок, рецепторного комплекса IgE (G4) —       поллинозы тучных клеток и базофилов → взаимодействие эпитопа аллергена с рецепторным комплексом → активация тучных клеток и базофилов → высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ

Тип реакции	Фактор патогенеза	Механизм патогенеза	Клинический пример
II тип — цитотоксический. Гиперчувствительность немедленного типа	IgM IgG	Цитолитические (цитотоксические) реакции: выработка цитотоксических антител → активация антителозависимого цитолиза	Лекарственная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, гемотрансфузионные реакции
III тип — иммунокомплексный. Гиперчувствительность немедленного типа	IgM IgG	Иммунокомплексные реакции: образование избытка иммунных комплексов → отложение иммунных комплексов на базальных мембранах, эндотелии и соединительнотканной строме → активация антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности → запуск иммунного воспаления	Сывороточная болезнь, системные заболевания соединительной ткани, феномен Артюса, «легкое фермера»
IV тип — клеточноопосредованный. Гиперчувствительность замедленного типа	Т-лимфоциты	Клеточно-опосредованные реакции: сенсибилизация Т-лимфоцитов → активация макрофага → запуск иммунного воспаления	Кожно-аллергическая проба, контактная аллергия, белковая аллергия замедленного типа

В настоящее время для описания инфузионных реакций, возникших на введение противоопухолевого препарата, используются следующие термины:

• •    Инфузионные реакции — неблагоприятные реакции на введение фармакологических или биологических веществ

• •    Реакция лекарственной гиперчувствительности (лекарственная аллергическая реакция) — неблагоприятная местная или общая реакция на воздействие аллергена (хотя, согласно CTCAE v. 5.0, рекомендуется использовать термин «инфузионные реакции», а не «аллергические реакции», если реакции связаны с инфузией)

• •    Анафилаксия — острая воспалительная реакция, возникающая в результате высвобождения гистамина и гистаминоподобных веществ из тучных клеток; является крайним проявлением аллергической реакции

• •    Синдром высвобождения цитокинов — неблагоприятная реакция, вызванная за счет высвобождения цитокинов.

2.    ДИАГНОСТИКА 2.1.    Факторы риска

• •    Реакции чаще возникают при внутривенном введении препарата по сравнению с пероральным или внутрибрюшинным введением

• •    Быстрая инфузия препарата

• •    Чаще возникают после нескольких циклов

• •    Чаще у пациентов с предшествующей инфузионной реакцией на препарат того же химического класса

• •    Наличие в анамнезе пищевой аллергии, аллергии на укусы пчел, клещей, рентгено-контрастные вещества

• •    Наличие в анамнезе множественной лекарственной аллергии, независимо от класса препарата

• •  Молодой возраст

• •  Женский пол

• •  Сопутствующие заболевания: хронические респираторные заболевания, сер

дечно-сосудистые заболевания, мастоцитоз или клональные нарушения тучных клеток и тяжелая атопическая болезнь

• •    Прием некоторых препаратов для коррекции сопутствующей патологии: бета-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

• •    Синдром лизиса опухоли при большом опухолевом распространении

• •    Некоторые противоопухолевые препараты.

• 2.2.    Симптомы

Клинические проявления достаточно вариабельны. У 90% пациентов типичными проявлениями являются кожные симптомы (сыпь, гиперемия, крапивница, зуд), у 40% — респираторные симптомы (одышка, бронхоспазм), у 30–35% — абдоминальные симптомы (тошнота, рвота, спазмы, боли в животе, диарея) и сосудистые нарушения (гипотония, головокружение). Симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких минут до нескольких часов после окончания инфузии. Чем быстрее развивается реакция, тем она тяжелее протекает.

Синдром выброса цитокинов клинически похож на реакцию гиперчувствительности I типа. Как правило, имеет легкую или среднюю степень тяжести и проявляется лихорадкой, ознобом, тахипноэ, головной, мышечной болью, гипотензией, сыпью и/или гипоксией; может также проявляться неврологическими и психическими нарушениями (судорогами, тремором, дисфазией, галлюцинациями, спутанностью сознания). Симптомы возникают в течение первых двух часов, чаще всего после первой инфузии.

Анафилаксия является наиболее серьезным осложнением, проявляется затруднением дыхания, головокружением, гипотонией, цианозом, потерей сознания, может привести к летальному исходу.

Анафилактическая реакция вероятна при наличии хотя бы одного из критериев:

• •    Острое начало болезни (минуты-часы) с вовлечением кожи и/или слизистых оболочек и хотя бы одного из следующих критериев:

  – респираторные нарушения (диспноэ, одышка /бронхоспазм, стридор, гипоксемия);

  – снижение АД (гипотония, коллапс, обморок).

• •    Два признака или более после контакта с предположительным аллергеном:

  – острая реакция со стороны кожи/ слизистых;

  – респираторные нарушения;

  – снижение АД;

  – гастроинтестинальные симптомы (боли, рвота).

• •    Снижение АД после контакта с аллергеном.

3.    КЛАССИФИКАЦИЯ ИНФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ 4.    ЛЕЧЕНИЕ 4.1.    Наблюдение во время введения препарата

У взрослых систолическое АД < 90 мм Hg или снижение более чем на 30% от рабочего АД.

Обычно инфузионные реакции на таксаны или моноклональные антитела возникают в течение 1-й или 2-й инфузии, в то время как на соединения платины — через несколько циклов.

Для оценки тяжести инфузионной реакции используется шкала оценки инфузионных реакций, а также отдельные шкалы оценки аллергических реакций (которые подходят для неинфузионных препаратов) и анафилаксии «Общих терминологических критериев нежелательных явлений»(CTCAE, версия 5, 2017 год) национального института рака (NCI) (табл. 2–5).

Таблица 2. Инфузионные реакции NCI CTCAE v5.0

1 степень	2 степень              3 степень                  4 степень           5 степень
Легкая	Показано прерывание Длительная реакция на     Угрожающие жизни Смерть
реакция, прерывание инфузии не показано, не требуется медицинское вмешатель-	вызвавшей нарушение    терапию, при которой не     последствия. терапии или инфузии.    происходит быстрого улуч-  Показано срочное Симптоматическое       шения состояния в ответ     вмешательство лечение включает       на лечение и прерывание применение антигиста-   вызвавшей нарушение тера- минных препаратов,      пии. Рецидив симптомов НПВС, обезболивающие после первоначального
ствоили	препараты, внутри-      улучшения. Госпитализация
терапия	венные растворы.        показана в связи с осложне- Профилактическое      ниями, например, почечной лечение показано на     недостаточностью срок ≤ 24 часов

Таблица 3. Аллергические реакции NCI CTCAE v5.0
1 степень	2 степень         3 степень	4 степень	5 степень
Не требуется системная терапия	Требуется прием   Бронхоспазм. Госпитализация таблетированных   показана при других клиниче- препаратов        ских проявлениях. Показана внутривенная терапия	Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство	Смерть
Таблица 4. Анафилаксия NCI CTCAE v5.0
1 степень 2 степень 3 степень		4 степень	5 степень
	Симптоматический бронхоспазм с крапивницей или без нее. Показано внутривенная терапия. Отек, связанный с аллергией/ ангионевротический отек. Артериальная гипотензия	Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство	Смерть
Таблица 5. Синдром высвобождения цитокинов NCI CTCAE v5.0
1 степень	2 степень              3 степень	4 степень	5 степень
Лихорадка с или без системных реакций	Гипотензия, купи-        Гипотензия, купирующаяся введением    рующаяся одним жидкости. Гипоксия,      вазопрессором. Гип- купирующаяся терапией оксия, купирующаяся кислородом < 40%      терапией кислоро дом > 40%	Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство	Смерть

• •    При развитии ИР прекратить введение препаратов!

• •    Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений.

• •    Необходимо быстрое распознавание и немедленная медицинская помощь, при подозрении на анафилаксию — вызов реаниматолога, решение вопроса о переводе пациента в ОРиТ.

• 4.2.    Коррекция ИР

• 4.3.    Коррекция синдрома высвобождения цитокинов

Алгоритм коррекции ИР представлен на рисунке 1.

Синдром высвобождения цитокинов отличается от других реакций, связанных с инфузией, и может быть купирован с помощью:

• •    кратковременного прекращения инфузии;

• •    симптоматической терапии:

  – глюкокортикостероиды: преднизолон 1–2 мг/кг (возможна замена на дексаметазон, метилпреднизолон или гидрокортизон в пересчете по преднизолону);

  – жаропонижающие средства (парацетамол 500–1000 мг per os или внутривенно), Н1- и Н2-гистаминоблокаторы (дифенгидрамин 50 мг внутривенно или хлоропирамин 25 мг per os или 40 мг в/в внутривенно) и фамоти-дин 40 мг в/в).

• 4.4.    Контроль рецидива ИР

• 4.5.    Повторное назначение препаратов

5.    КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ИНФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ 5.1.    Химиотерапия

После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить с 50% скоростью и титровать до переносимости.

Следует контролировать жизненно важные показатели и симптомы рецидива после тяжелой ИР в течение 24 часов в условиях ОРиТ.

Тяжесть и характер реакции будут определять решение о возобновлении лечения, основанное на клинических факторах, таких как риск серьезной повторной реакции и потенциальная клиническая польза от дальнейшего лечения. После устранения всех симптомов повторное назначение с уменьшенной скоростью инфузии и дополнительной премедикацией (кортикостероиды и Н2-гистаминоблокаторы) обычно оказывается успешным. Однако от повторного назначения препаратов после ИР 3 степени тяжести по CTCAE или выше следует воздержаться. Также, пациентам, у которых наблюдается тяжелая гиперчувствительность к таксанам, не следует повторно назначать эти препараты.

При рецидивах ИР на фоне премедикации в опытных центрах могут применяться протоколы снижения чувствительности к определенным препаратам. При проведении десенсибилизации вводят начальную небольшую разведенную дозу препарата с увеличенным временем введения и постепенным увеличением дозы. Десенсибилизация вызывает толерантность к лекарственному средству лишь временно.

При развитии инфузионных реакций 1–2 степени на фоне терапии ингибиторами контрольных точек в последующем рекомендована премедикация парацетамолом, дифенгидрамином и Н2-гистаминоблокаторами. При реакциях 3–4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ингибиторов контрольных точек.

Острая реакция на химиотерапевтические препараты встречается нечасто и обычно протекает в легкой форме, но некоторые препараты, такие как платина, таксаны и другие, по-прежнему имеют значительную частоту возникновения ИР. Физиопатология, клинические проявления, начало заболевания и лечение различны. Схемы химиотерапии, сочетающие различные препараты, очень распространены в онкологии, и крайне важно распознать особенности ИР, чтобы определить, какой препарат с наибольшей вероятностью вызвал его, и действовать соответствующим образом. Примеры характеристик и ведения ИР при применении различных химиотерапевтических препаратов приведены в табл. 7.

Антрациклины

Антрациклины редко вызывают ИР, большинство реакций протекают влегкой форме. Частота развития ИР выше при применении пегилированного липосомального доксорубицина и даунорубицина (около 7–11% пациентов). Активация комплемента может играть ключевую роль в реакции гиперчувствительности на пегилированный липосомальный доксорубицин. О реакции гиперчувствительности, опосредованной IgE, сообщается редко.

Производные платины

ИР на фоне производных платины чаще IgE-опосредованные и связаны с повторным воздействием агента. Сообщалось о высокой частоте анафилактических реакций (до 10–27%). Реакции замедленного типа (IV типа) также описаны при применении препаратов платины. Частота реакций гиперчувствительности при применении карбоплатина составляет около 12%, и развиваются они в основном у пациентов, которые длительное время получали лечение карбоплатином. Интервал повторного лечения менее 2 лет увеличивает риск развития ИР.

Оксалиплатин редко вызывает ИР (в 0,5–25% случаев), а максимальная частота ИР наблюдается при седьмом-восьмом введении. Первая ИР при применении оксалиплатина обычно протекает в легкой форме, но при повторном назначении может усилиться. Примерно у 50% пациентов, повторно получавших препараты платины, наблюдаются рецидивы ИР, несмотря на премедикацию.

Для пациентов, у которых развивается острая ларингофарингеальная дизестезия во время или после инфузии оксалиплатина, для улучшения симптомов достаточно повысить температуру в палате, никаких других мер не требуется.

Таксаны

Побочные реакции при применении паклитаксела имеют до 30% пациентов, однако длительная инфузия препарата и премедикация снижают частоту тяжелых реакций до 2–4%.

Считается, что реакции на таксаны являются анафилактоидными, не опосредуемыми IgE, вероятно, из-за прямого высвобождения медиаторов тучными клетками, таких как гистамин и триптаза. Неясно, являются ли реакции на паклитаксел результатом неиммунного действия препарата или вспомогательного вещества-эмульгатора, добавляемого для солюбилизации препарата. Неполное смешивание паклитаксела и эмульгатора перед введением может привести к активации комплемента, что объясняет быструю реакцию при первом использовании. В отношении доцетаксела было высказано предположение, что это может быть вызвано вспомогательным веществом полисорбат-80.

Все пациенты должны получать премедикацию глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами перед введением таксанов (табл. 6).

Таблица 6. Премедикация перед введением таксанов

Препарат	Премедикация
Паклитаксел 1 раз в 21 день	Дексаметазон	20 мг внутрь или в/в за 12 и 6 часов или в/в за 30–60 минут до введения однократно
	Дифенгидрамин, при непереносимости возможна замена на хлоропирамин	50 мг в/в за 30–60 минут до введения 40 мг в/в за 30–60 минут до введения
	Циметидин или фамотидин1	300 мг в/в за 30–60 минут до введения 40 мг в/в за 30–60 минут до введения
Доцетаксел	Дексаметазон (стандартная премедикация)	16 мг внутрь или в/в (по 8 мг х 2 раза в сутки) в течение 3 дней (начиная за 1 день до введения доцетаксела)
	Дексаметазон (премедикация у пациентов с РПЖ на терапии преднизолоном)	8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до введения

¹ Внесен в рекомендации в связи с отменой Государственной регистрации Ранитидина в РФ на основании письма Росздравнадзора от 26.08.2022 №01–56009 /22.

В рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность и частота развития ИР на фоне введения паклитаксела с премедикацией дексаметазоном перорально и внутривенно. Не было получено разницы в частоте ИР, однако отмечалось меньшее количество побочных явлений дексаметазона при внутривенном введении. После ИР, несмотря на адекватную премедикацию антигистаминными препаратами и глюкокортикостероидами, у 40% пациентов развиваются ИР 1–2 степени и примерно у 1–2% пациентов — 3 степени.

Таблица 7. Характеристика и лечение ИР на фоне введения цитостатиков
Препарат	Частота ИР	Манифестация	Симптомы	Профилактика	Коррекция ИР
Антра-циклины	7–11% при применении пегилирован-ного липо сомального доксорубицина и дауноруби-цина	Большинство ИР возникают при первой инфузии	Боль в груди, зуд, обморок, гиперемия, озноб, лихорадка, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия, одышка, тошнота, рвота, головная боль, боли в спине	Медленная инфузия. Премедикация рутинно не требуется	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия. Рассмотреть десенсибилизацию
Аспарагиназа	60% реакций гиперчувствительности 10% тяжелых реакций	Обычно после нескольких введений, в течение 1 часа после введения. Осторожно при ретритментах	Зуд, одышка, сыпь, крапивница, боль в животе, бронхоспазм, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, ларингоспазм	Ранитидин 50 мг в/в или хлоропирамин 25 мг в/в. Глюкокортикостероиды 1–2 мг/кг (расчет по преднизолону) каждые 6 часов	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия. Рассмотреть замену на пэгаспаргазу
Блеомицин	1%	Немедленная или отсроченная на несколько часов реакция, обычно после 1 или 2 введения	Гипотензия, спутанность сознания, лихорадка, озноб, одышка	Из-за возможности развития анафилактоидной реакции пациентов с лимфомой следует лечить с редукцией на 2 единицы или меньше для первых 2 доз. Если ИР не возникает, то можно придерживаться обычной схемы дозирования	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия

Препарат	Частота ИР	Манифестация	Симптомы	Профилактика	Коррекция ИР
Карбоплатин	12% реакций гиперчувствительности	Сильно варьирует (от минут до часов). Риск возрастает с увеличением кумулятивных доз. Самая высокая заболеваемость на 8 цикле	Сыпь, зуд, эритема на ладонях и подошвах, спазмы в животе, отек лица, бронхоспазм, артериальная гипотензия, тахикардия, одышка, боль в груди	Глюкокортикостероиды и антагонисты H1/H2 рецепторов обычно не рекомендуются. Рассмотреть у пациентов с высоким риском развития ИР. Возможно развитие ИР на фоне премедикации	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия. Рассмотреть десенсибилизацию
Доцетаксел	30% ИР без премедикации. 2% тяжелых реакций на фоне премедикации	Первое или второе введение, в течение первых 10 минут введения	Гипотензия, одышка, бронхоспазм, крапивница, кожные реакции, ангионевротический отек, приливы, зуд, тахикардия, боль в груди или спине	Стандартное назначение: пероральный прием дексаметазона в дозе 8 мг в течение 3 дней (начиная за 1 день до приема доцетаксела). Рак предстательной железы при дополнительном назначении преднизолона: пероральный дексаметазона 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала инфузии	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия. Рассмотреть десенсибилизацию
Этопозид	Анафилактические реакции в 1–3%	Обычно после первого введения	Гипотензия, лихорадка, озноб, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, дискомфорт в груди	Медленная инфузия за 30–60 минут. Ранитидин 50 мг в/в илм хлоропирамин 25 мг в/в. Глюкокортикостероиды 1–2 мг/кг (расчет по преднизолону) каждые 6 часов	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия.

Рассмотреть десенсибили- зацию

Препарат	Частота ИР	Манифестация	Симптомы	Профилактика	Коррекция ИР
Оксалиплатин	0,5–25% реакций гиперчувствительности. < 1% тяжелых реакций	В течение первых 60 минут после начала инфузии (обычно 5–10 минут). Выше вероятность на 7–8 циклах	Потливость, слезотечение, зуд, сыпь, боль в спине или груди, спазм гортани, одышка, лихорадка, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия	Глюкокортикостероиды и антагонисты H1/H2 рецепторов обычно не рекомендуются. Рассмотреть у пациентов с высоким риском развития ИР. Возможно развитие ИР на фоне премедикации	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия. Рассмотреть десенсибилизацию
Паклитаксел	30% ИР без премедикации. Тяжелые анафилактические реакции в 2–4%	Возникает при первом или втором введении в течение первых 10 минут инфузии	Гиперемия, кожные реакции, одышка, артериальная гипотензия, тахикардия, бронхоспазм, ангионевротический отек, крапивница	20 мг дексаметазона и 50 мг димедрола внутривенно и антагонист Н2-рецепторов (ранитидин 50 мг или циметидин 300 мг внутривенно) за 30 мин до инфузии паклитаксела	Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия.

При острой ларингофарин-геальной дизестезии: повысьте температуру в палате при возможности, внутривенной терапии не требуется, оксалиплатин следует вводить в течение 6 ч.

Рассмотреть десенсибилизацию

Препарат	Частота ИР	Манифестация	Симптомы	Профилактика	Коррекция ИР
Прокарбазин	6–18%.	Большинство	Лихорадка,	При развитии ИР	Степень 1/2:
	Выше при	ИР возникает	макулопапулез-	премедикация	остановить
	сочетанном	на фоне первых	ная сыпь,	глюкокортико-	или замедлить
	использовании с антиконвульсантами	введений	крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, токсический эпидермальный некролиз	стероидами не эффективна	инфузию. Симптоматическая терапия. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивная симптоматическая терапия

• 5.2.    Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МКА) — это неэндогенные белки, которые могут вызывать все четыре вида реакций гиперчувствительности. Химерные МКА состоят из мышиного компонента, который является основной мишенью, и человеческого Fc Ig, который снижает иммуногенность антитела. В гуманизированных антителах человеческая часть составляет более 90% антител. Полностью человеческие антитела являются 100% человеческими. Несмотря на разное строение МКА, корреляции между инфузионными осложнениями, возникающими на фоне их введения в зависимости от их состава продемонстрировано не было. Вероятность возникновения ИР снижается с каждым последующим циклом лечения. Характерным побочным эффектом МКА является неаллергическая ИР, вызванная высвобождением цитокинов в течение первых часов после инфузии. Считается, что взаимодействие MКА с мишенью может привести к высвобождению цитокинов, которые вызывают ряд симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при аллергических реакциях гиперчувствительности I типа, однако в отличие от них симптомы при ИР на введение МКА проявляются меньше с каждой последующей дозой. Реже МКА могут вызывать аллергические ИР (табл. 8).

Цетуксимаб

Цетуксимаб представляет собой химерное МКА IgG1, нацеленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Инфузионные реакции могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов. Частота анафилактических реакций довольно мала. Первую дозу следует вводить медленно, как минимум, в течение 2 часов, контролируя все жизненно важные показатели. Премедикация кортикостероидами в сочетании с антигистаминными препаратами снижает риск развития ИР 3 или 4 степени до 1%, тогда как при применении только антигистаминных препаратов — до 4,7%.

Ритуксимаб

Ритуксимаб — это химерное МКА IgG1, целью которого является антиген CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Применение ритуксимаба сопряжено с высоким риском возникновения ИР, что может быть связано с высвобождением цитокинов из лимфоцитов, синдромом лизиса опухоли и развитием анафилактического типа реакции гиперчувствительности. Частота ИР при первом введении ритуксимаба составляет 77%, при последующих применениях возникновение ИР снижается. Тяжелые реакции возникают у 10% пациентов (80% при первой инфузии ритуксимаба) и обычно возникают у пациентов с высоким количеством циркулирующих лимфоцитов, эти ИР обратимы при соответствующем вмешательстве. С целью профилактики возникновения ИР рекомендуются медленная начальная скорость инфузии, а также премедикация, состоящая из жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой имеют более высокий риск возникновения тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Следует снизить скорость инфузии при первом введении ритуксимаба у этих пациентов или разделить дозу на 2 дня в течение первого цикла и любых последующих циклах, если количество лимфоцитов сохраняется > 25 × 10 ⁹ /л.

Трастузумаб

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное ДНК-производное гуманизированное МКА, которое избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Большинство ИР протекают в легкой форме и возникают при первой инфузии. Частота ИР снижается при последующих инфузиях. Тяжелые ИР, включая анафилаксию, встречаются редко. При 1 и 2 степени реакций, после купирования симптомов, инфузию трастузумаба можно возобновить.

• 5.3.    Иммунотерапия

Введение иммунопрепаратов редко приводит к возникновению ИР и большинство из них легкой или умеренной степени. При использовании иммунопрепаратов, блокирующих путь PD-1/PD-L1 ИР возникают в < 1 % случаев, но при добавлении пептидной вакцины к ниволумабу частота развития ИР возрастает более чем на 20%, это связано с выбросом цитокинов и неспецифической активацией иммунного ответа. Публикаций об этих нежелательных явлениях очень мало. Ретроспективное исследование, сравнивающее частоту возникновения инфузионных реакций на введение CTLA-4-блокирующих антител (ипи-лимумаб) у пациентов, которые получали дозу 3 или 10 мг/кг (в течение 90 или 30 минут), показало, что ИР на ипилимумаб чаще возникает после первой дозы, предполагая, что первая доза является сенсибилизирующей.

В табл. 8 приведены примеры характеристик некоторых иммунотерапевтических препаратов и МКА и рекомендации по лечению ИР.

Таблица 8. Характеристика и лечение ИР на фоне введения некоторых моноклональных антител, иммунопрепаратов

Частота

Препарат встречаемости Жалобы/симптомы Профилактика                          Лечение

Частота

Препарат встречаемости Жалобы/симптомы Профилактика                          Лечение

Частота

Препарат встречаемости Жалобы/симптомы Профилактика                          Лечение

Рисунок 1. Алгоритм коррекции ИР

| том/vol. 15(3s2)2025

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Malignant Tumors