Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у больных немелкоклеточным раком легкого: 10 лет спустя

Рак легкого занимает первое место по заболеваемости и смертности среди всех злокачественных опухолей. Широкое распространение курения способствует ежегодному росту заболеваемости в России, которая в 2008 году достигла 57000 новых случаев [1]. За этот же период времени около 52000 больных раком легкого умерли от прогрессирования заболевания. B Pоссии 70% больных на момент постановки диагноза имеют III-IV стадии заболевания, которые ассоции-ируются с крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана продолжительности жизни больных

Место работы авторов: Российский онкологический науч-ʜый центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, Россия

ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Каширское ш. 24, Москва, Россия 115478 Тел. (499) 324 98 44.

Статья получена 15 июня 2011; утверждена в печать 01 июля 2011; опубликована в электронном виде 01 июля 2011

с метастатическим процессом при проведении симптоматической терапии составляет всего 4 месяца. При использовании современной химиотерапии медиана продолжительности жизни не превышает 8-10 месяцев. При этом последние 10 лет наблюдается стагнация результатов лечения при использовании классической химиотерапии.

Таргетная терапия показала свою перспективность при лечении больных злокачественными лимфомами, гастроинтестинальными стромальными опухолями, раком молочной железы и т.д. Аналогичный подход был использован и при лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В качестве мишени был выбран рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который с высокой частотой (до 90%) экспрессируется на мембране клеток НМРЛ [2]. Одновременно у 30-60% больных отмечается амплификация гена, кодирующего EGFR. Взаимодействие эпидермального фактора роста и рецептора приводит к активации двух важнейших сигнальных путей - PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/MEK/MAPK.

Эти сигнальные пути участвуют в регуляции клеточного деления, апоптоза, ангиогенеза, инвa-зии, метаболизма опухолевой клетки. Передача сигнала от рецептора к внутриклеточным белкам переносчикам и далее к факторам трансляции опухолевой ДНК происходит за счет фосфорилирования внутриклеточной части рецептора, которая представлена ферментом тирозинкиназой. Экспериментальные данные о важности ЕGFR, а также ассоциированных с ним внутриклеточных сигнальных путей в регулировании жизнедеятельности опухолевой клетки, стимулировали проведение клинических исследований по изучению противоопухолевой активности препаратов блокирующих ЕGFR. В настоящее время для клинического применения при НМРЛ разрешены два ингибитора тирозинкиназы ЕGFR - гефи-тиниб (Ͷpecca) и эрлотиниб (Тарцева). Данный обзор посвящен роли ингибиторов ЕGFR в лечении больных НМРЛ.

Клинические исследования ингибиторов ЕGFR

III фазы к^инического изучени^ эффективности ингибито^ов ЕGFR в с^авнении с п^ацебо у ^анее ^еченны^ бо^ьны^ НМР^

Первоначально гефитиниб в рамках ІІ фазы продемонстрировал высокую активность в качестве терапии второй-третьей линии у больных НМРЛ [3,4]. Частота объективного эффекта составила 9-19%, медиана времени до прогрессирования 2,7-2,8 мес., медиана продолжительности жизни 6-8 мес. (таблица 1). Эффективность гефитиниба была сопоставима с эффективностью доцетаксела, стандартного препарата для проведения второй линии химиотерапии НМРЛ [5].

В рамках рандомизированных исследований гефитиниб и эрлотиниб сравнивали с плацебо у больных НМРЛ с прогрессированием после двух линий химиотерапии. В исследовании ВR.21 эрлотиниб увеличил медиану продолжительности жизни больных на 2 месяца по сравнению с группой плацебо (относительный риск смерти (HR) 0,70, p<0,001) [6]. На основании этого исследования эрлотиниб был рекомендован для проведения лекарственной терапии третьей линии у больных с прогрессированием болезни после стандартной химиотерапии. В ретроспективном анализе было показано, что эрлотиниб был более эффективен в подгруппах больных женского пола, никогда не куривших, с морфологическим диагнозом аденокарцинома. Но даже у мужчин-курильщиков с наличием плоскоклеточного рака прием эрлотиниба давал прибавку в продолжительности жизни 2,1 мес. в сравнении с плацебо. С целью поиска молекулярных факторов, предсказывающих эффективность ингибиторов тирозинкиназы ЕGFR и, в частности эрлотиниба, ретроспективно была определена эффективность препарата в зависимости от экспрессии ЕGFR, числа копий гена кодирующего ЕGFR, наличия мутаций гена ЕGFR [7]. При анализе продолжительности жизни боль-ʜых, которым проводилась терапия эрлотинибом, данный показатель был существенно выше в подгруппе пациентов с наличием экспрессии ЕGFR в опухолевой ткани, определяемой иммуногистохимическим методом, или при большем числе копий гена ЕGFR, определяемых методом FISH. Больные, в опухолях которых была обнаружена активирующая мутация гена ЕGFR, также демонстрировали существенное увеличение продолжительности жизни. Однако в связи с небольшим числом наблюдений эта разница не достигла статистической достоверности.

В то же время аналогичное исследовaниe IЅЕL с нaзнaчeниeм гeфитинибa нe привeло к досто-вeрному увeличeнию продолжитeльности жизни больных НМРЛ по срaвнeнию с плaцeбо (5,6 мec. в группe гeфитинибa и 5, 1 мec. в группe плaцeбо, р=0,087), нecмотря нa достовeрноe увeличeниe врeмeни до прогpeссировaния (3 мec. и 2,6 мec. соотвeтствeнно, р=0,0006) [8]. Зaплaнировaнный aнaлиз покaɜaл увeличeниe продолжитeльности жизни при приeмe гeфитинибa у больныx paнee нeкуривших в срaвнeнии с курильщикaми (8,9 мec. и 6,1 мec., р=0,012) и у больныx aзиaтской pacы в срaвнeнии с eвропeйцaми (9,5 мec. и 5,5 мec., р=0.001) (тaблицa 1).

Почeму эти двa схожих по дизaйну и состaву больных исслeдовaния покaɜaли рaзныe peзуль-тaты остaeтся нeясным. Haиболee простым объ-яснeниeм являeтся болee высокaя эффeктивность эрлотинибa по срaвнeнию с гeфитинибом, однaко в отсутствии прямого срaвнeния тaкоe утвepждe-ниe нe имeeт cepьeзных основaний. Чacтотa объ-eктивного противоопухолeвого отвeтa и мeдиaнa врeмeни до прогpeссировaния при использовa-нии гeфитинибa в исслeдовaнии IЅЕL нe отличaют-cя от эффeктивности эрлотинибa в исслeдовaнии ВR.21. Возможно, нa покaɜaтeли общeй выживa-eмости окaɜaли своe влияниe paɜличия в прогно-стичecких хapaктeристикax больных и виды послe-дующeй тepaпии.

Ингибиторы ЕGFR в сравнении с химиотерапией у больных НМРЛ

В двух рaндомизировaнных исслeдовaнияx cpaвнивaли эфффeктивность гeфитинибa и доцe-

Таблица 1

Результаты применения ингибиторов тирозинкиназы ЕGFR у рaнee лeчeнных больных НМРЛ.

Исслeдoʙaниe	Peжим	Число б-ных	ОЭ (%)	ВДП (мec.)	ОПЖ (мec.)
Фаза ІІ
ІDЕАL І [3]	Гефитиниб 250 мг	104	18,4	2,7	7,6
	Гефитиниб 500 мг	106	19	2,8	8,0
ІDЕАL ІІ [4]	Гефитиниб 250 мг	102	-	-	7,0
	Гефитиниб 500 мг	114			6,0
Фаза ІІІ
BR.21 [6]	Эрлотиниб 150 мг	488	8,2	2,2	6,7
	Плацебо	243	0,7	1,8	4,7
ІЅЕL [7]	Гефитиниб 250 мг	1129	8,0	3,0	5,6
	Плацебо	563	1,3	2,6	5,1

Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни

таксела в качестве второй-третьей линии лекарственной терапии (таблица 2). В исследовании, проведенном в Японии, больные, получавшие гефитиниб, чаще демонстрировали объективный противоопухолевый эффект чем в группе доцетаксела (22,5% и 12,8% соответственно) при равном времени до прогрессирования и статистически недостоверном увеличении общей продолжительности жизни в группе доцетаксела (14 мес. и 11,5 мес.) [9]. В другом исследовании, куда были включены больные из Северной, Южной Америки и Европы, назначение доцетаксела и гефитиниба обладало равной эффективностью с точки зрения общей продолжительности жизни (8 мес. и 7,6 мес. соответственно), времени до прогрессирования (2,7 мес. и 2,2 мес.) и частоты достижения противопухолевого эффекта (7,6% и 9,1%) [10]. В этом исследовании у 25% больных были доступны образцы опухолевой ткани для проведения анализа биомаркеров. Экспрессия ЕGFR и число копий гена ЕGFR не влияло на результаты лечения как гефитинибом, так и доцетакселом. Несмотря на то, что у больных с мутацией ЕGFR при приеме гефитиниба в сравнении с доцетакселом достоверно чаще наблюдался противоопухолевый эффект (42,1% и 21,1% соответственно) и отмечалось увеличение медианы времени до прогрессирования болезни, достоверных различий в продолжительности жизни достигнуто не было (14 мес. и 16,6 мес. соответственно). С учетом лучшей переносимости гефитиниба в сравнении с химиотерапией, был сделан вывод о целесообразности использования гефитиниба в качестве лекарственной терапии второй-третьей линии у больных НМРЛ с прогрессированием без какой-либо селекции по биомаркерам.

В рамках рандомизированного исследования ІІ фазы проведено сравнение эффективности гефитиниба и винорельбина в качестве терапии первой линии у больных НМРЛ старше 70 лет, ранее не получавших химиотерапию [11]. Большинство включенных в исследование больных были мужчины (75%), ранее курившие (82%) и имеющие плоскоклеточный вариант рака (46%). Несмотря на это, оба препарата продемонстрировали примерно равную эффективность при существенно меньшей частоте побочных эффектов 3-4 степени в группе гефитиниба (12,8% и 41,7% соответственно). Авторы сделали вывод, что ге-фитиниб может назначаться пожилым больным с противопоказаниями к проведению химиотерапии производными платины.

Разочаровывающие результаты были получены в 4 рандомизированных исследованиях, которые оценивали целесообразность добавления ингибиторов тирозикиназы ЕGFR к химиотерапии у ранее нелеченных больных НМРЛ [12-15]. Ге-фитиниб и эрлотиниб добавляли к комбинациям цисплатина с паклитакселом или гемцитабином (таблица 3). Во всех четырех исследованиях добавление ингибиторов тирозинкиназы не привело к повышению эффективности химиотерапии и улучшению результатов лечения. Существует несколько гипотез, объясняющих данную неудачу. Вполне возможно, что при лечении НМРЛ применение платиносодержащих комбинаций является одним из оптимальных лекарственных подходов, который действует в отношении той же популяции клеток, что и низкомолекулярные ингибиторы ЕGFR. По другой версии нельзя полностью исключить антагонизм ингибиторов тирозинкиназ и классических цитотоксических агентов, используемых в исследованиях INТAСТ и ТRIBUТЕ, хотя предклинические исследования доказывали обратное.

В этой связи напрашивается аналогия с обнаружением антагонизма между тамоксифеном и миотерапии, что должно негативно сказаться на ее эффективности. Другой возможной причиной негативных результатов исследований INТAСТ и ТRIBUТЕ является отсутствие клинических и молекулярных факторов отбора больных, которые в наибольшей степени могли бы выиграть от совместного применения низкомолекулярных ингибиторов ЕGFR и химиотерапии. В ситуации, когда не определены факторы, способствующие максимальной реализации их противоопухоле-

Таблица 2

Результаты сравнения ингибиторов тирозинкиназы ЕGFR и химиотерапии у больных НМРЛ.

Исследование	Режим	Число б-ных	ОЭ (%)	ВДП (мес.)	ОПЖ (мес.)
Фаза II
INVIТЕ [11]	Гефитиниб Винорельбин	97 99	3,1 5,1	2,7 2,9	5,9 8
Фаза III
V-15-32 [9]	Гефитиниб	245	22,5	2	11,5
	Доцетаксел	244	12,8	2	14
INТЕRЕЅТ [10]	Гефитиниб	733	9,1	2,2	7,6
	Доцетаксел	733	7,6	2,7	8
IPASS [23]	Гефитиниб	609	43	5,7	18,6
	Карбоплатин+паклитаксел	608	32	5,8	17,3
Lee et al. [24]	Гефитиниб Цисплатин+гемцитабин	159 150	8,0 45,3	6,1 6,6	21,3 23,3

Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни комбинацией СAF (циклофосфан, доксорубицин, циклофосфан) при их совместном применении в качестве адъювантной химиотерапии больных операбельным раком молочной железы. Одновременное назначение, как химиотерапии, так и тамоксифена приводило к ухудшению отдаленных результатов по сравнению с их последовательным назначением. Подобная ситуация могла иметь место и в исследованиях при НМРЛ. Гефитиниб и эрлотиниб обладает антипролифе-ративным эффектом, заключающимся в прерывании клеточного деления в G1 фазе клеточного цикла. Подобный эффект оказывает и тамоксифен. В соответствии с гипотезой, предложенной L.Norton и R.Simon применительно к раку молочной железы, скорость регрессии опухоли в результате химиотерапии прямо пропорциональна скорости ее изначального роста. Уменьшение числа пролиферирующих клеток за счет их ареста в фазе G1 снижает число мишеней для хи- вой активности, проведение комбинированного лечения всем больным НМРЛ «растворит» этот возможный клинический выигрыш у определенной группы пациентов и даст ложно-негативный общий результат, как это и случилось в данных исследованиях. Например, в исследовании ТRIBUТЕ в популяции некурящих пациентов добавление эрлотиниба к стандартной химиотерапии (паклитаксел+карбоплатин) способствовало увеличению медианы продолжительности жизни с 10,0 мес. до 22,0 мес.

Таким образом, на основании результатов клинических исследований был сделан вывод, прежде всего, об эффективности монотерапии гефитинибом и эрлотинибом у больных НМРЛ, а также о необходимости выделения той популяции больных, у которых данный подход будет обладать максимальной эффективностью и, соответственно, может использоваться на более ранних этапах системного лечения.

Таблица 3

Результаты рандомизированных исследований по использованию химиотерапии совместно с ингибиторами EGFR у больных НМРЛ.

Исследование	Режим	Число б-ных	ОЭ (%)	ВДП (мес.)	ОПЖ (мес.)
	Цисплатин+гемцитабин+гефитиниб 500 мг		50,3	5,5	9,9
INTACT I [12]	Цисплатин+гемцитабин+гефитиниб 250 мг	1093	51,2	5,8	9,9
	Цисплатин+гемцитабин+плацебо		47,2	6	10,9
	Карбоплатин+паклитакеел+гефитиниб 500 мг		30	4,6	8,7
INTACT II [13]	Карбоплатин+паклитакеел+гефитиниб 250 мг	1037	30,4	5,3	9,8
	Карбоплатин+паклитакеел+плацебо		28,7	5,5	9,9
TALЕΝТ [14]	Цисплатин+гемцитабин+эрлотиниб	1172	31,5	5,5	10
	Цисплатин+гемцитабин+плацебо		29,9	5,7	10,3
TRIBUТЕ [15]	Карбоплатин+паклитакеел+эрлотиниб	1059	21,5	5,1	10,6
	Карбоплатин+паклитакеел+плацебо		19,3	4,9	10,5
FLЕХ [25]	Цисплатин+винорельбин+цетуксимаб	1125	35	4,8	11,3
	Цисплатин+винорельбин		28	4,8	10,1
Lynch et al. [26]	Карбоплатин + таксаны Карбоплатин + таксаны + цетуксимаб	676	17,2 25,7	4,24 4,4	8,4 9,7

Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни

Клинические и молекулярные факторы, предсказывающие чувствительность к ге-фитинибу и эрлотинибу

Как уже упоминалось, при анализе клинических исследований были выделены подгруппы пациентов НМРЛ, у которых непосредственные и отдаленные результаты лечения низкомолекулярными ингибиторами ЕGFR были достоверно лучше. В исследованиях IDЕАL противоопухолевый эффект при приеме гефитиниба в монорежиме чаще ( р<0.05 ) наблюдался у женщин, чем у мужчин (25% vs 8%), ранее некурящих пациентов по сравнению с курящими (31% vs 8%), у японцев по сравнению с европейцами или американцами европейского происхождения (27% vs 11%), у больных с аденокарциномой по сравнению с плоскоклеточным раком (19% vs 7%) [3,4]. Особенно чувствительными к проводимой терапии оказались пациенты с бронхиолоальвеолярным раком (БАР) или аденокарциномой с преобладанием бронхиолоальвеолярного компонента. Что же может лежать в основе повышенной чувствительности к низкомолекулярным ингибиторам ЕGFR у больных с этими клиническими параметрами?

В 2004 году сразу несколько исследователей сообщили, что у больных с выраженным противоопухолевым эффектом при приеме гефитини-ба или эрлотиниба обнаружены мутации гена ЕGFR, следствием которых является изменение пространственной структуры центров связывания тирозинкиназной части рецептора [16-18]. В общей популяции больных НМРЛ частота обнаружения ЕGFR-мутаций не превышает 10%, а 90% данных мутаций при НМРЛ наблюдается в 19 или 21 экзонах. Наличие соматических мутаций ЕGFR, с одной стороны, может являться одним из ключевых механизмов опухолевой прогрессии, т.к. приводит к избыточной активности рецептора-мутанта после его связывания с лигандом, а с другой стороны, может способствовать эффективному и более длительному связыванию препаратов с тирозинкиназой рецептора-мишени. Соответственно, в этих случаях гефитиниб и эрлотиниб в большей степени блокируют активность рецептора-мутанта, чем немутированного ЕGFR. Именно высокая частота обнаружения мутированных рецепторов ЕGFR у больных НМРЛ женщин, японцев, ранее некурящих и имеющих аденокарциному частично объясняет повышенную чувствительность этих пациентов к гефити-нибу и эрлотинибу.

Наличие мутаций ЕGFR имеет также прогностическое значение и указывает на более благоприятное течение НМРЛ. В группе больных, получавших только химиотерапию в исследованиях INTACT, преимущество в общей выживаемости отмечено у пациентов с мутированным рецептором. Медиана выживаемости в этой подгруппе достигла 19 мес., а у пациентов без ЕGFR-мутации ^ всего 9 мес.[19]. Аналогичные данные получены в исследованиях ТALЕΝТ и ТRIBUТЕ, в которых продолжительность жизни больных с ЕGFR-мутацией была выше вне зависимости от используемого лечебного подхода. В то же время, в исследовании ВR.21 мутация рецептора не являлась фактором, достоверно коррелирующим с выживаемостью больных.

Результаты исследований ингибиторов тирозинкиназы у больных с мутацией гена ЕGFR.

Гипотеза, что ингибиторы тирозинкиназы эффективны лишь у небольшой группы больных НМРЛ с наличием мутации ЕGFR, нашла свое подтверждение в результатах ряда исследований ІІ фазы. В одно из таких исследований было включено 30 больных с наличием мутации, 22 из которых имели оценку 3-4 по шкале общего состояния ЕСOG и являлись кандидатами для симптоматического лечения [20]. Частота объективного ответа составила 66%, а улучшение общего состояния было отмечено у 79% больных. Медиана времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни составила 6,5 мес. и 17,8 мес. соответственно. У всех больных за исключением одного опухоль по своей морфологической природе относилась к аденокарциноме, 22 больных ранее никогда не курили. Учитывая, что ожидаемая продолжительность жизни для больных со статусом ЕСOG 3-4 составляет не более 3 мес., полученные результаты выходят за рамки обычной клинической практики. В другом исследовании у 31 больного НМРЛ с наличием мутации частота объективного эффекта составила 55%, медиана времени до прогрессирования и общей продолжительности достигли 9,2 мес. и 17,5 мес. соответственно [21]. Испанская группа по лечению рака легкого скринировала 2105 больных с метастатическим НМРЛ на наличие мутации ЕGFR, которая была обнаружена у 350 (16,6 %) пациентов [22]. Из них 217 больных получили лечение эрлотинибом, что позволило зарегистрировать объективный противоопухо-левй эффект у 153 (70,6 %), медиану времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни 14 мес. и 27 мес. соответственно.

Полученные данные свидетельствовали о том, что у больных с диссеминированным НМРЛ и наличием мутации ЕGFR назначение ингибиторов тирозинкиназы ЕGFR приводит к существенному увеличению частоты объективных эффектов, времени до прогрессирования и улучшению общей выживаемости, в сравнении с результата- ми химиотерапии в общей популяции больных НМРЛ. Однако оставалось неясным, является ли наличие мутации ЕGFR в опухолевой ткани фактором благоприятного прогноза, указывающим на индолентное течение заболевания вне зависимости от вида терапии. Ответ на этот вопрос могли дать результаты рандомизированных исследований по сравнению эффективности ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии у больных НМРЛ с наличием мутации.

Первым таким исследованием было исследо-ваниe IPASS, проведенное в Азии [23]. В исследование включено 1200 ранее не получавших химиотерапию больных азиатской расы, с наличием аденокарциномы и никогда некуривших, т.е. пациентов, у которых наиболее часто встречаются мутации гена ЕGFR. Всем больным назначали гефитиниб 250 мг ежедневно или комбинацию карбоплатина и паклитаксела. Назначение ге-фитиниба достоверно увеличило частоту объективного эффекта по сравнению с химиотерапией (43% и 32% соответственно); продолжительность времени до прогрессирования и жизни были одинаковы при лучшем качестве жизни в группе гефитиниба. Образцы опухолевой ткани для генетического тестирования были доступны у 56% больных, из них мутация гена ЕGFR обнаружена у 59,7 % пациентов. У больных с мутацией назначение гефитиниба в сравнении с химиотерапией привело не только к достоверному увеличению частоты объективных эффектов (71% и 47% соот-ʙeтственно), но и к увеличению медианы времени до прогрессирования (9,5 мес. и 6,3 мес. соответственно). У больных с отсутствием мутации химиотерапия была эффективнее гефитиниба по частоте объективного эффекта (23,5% и 1,1% соответственно) и медиане времени до прогрессирования (5,5 мес. и 1,6 мес. соотвественно). На основании результатов этого исследования гефи-тиниб был разрешен для использования в Европе в качестве первой линии лекарственной терапии у больных НМРЛ с наличием мутации ЕGFR.

В меньшем по своим размерам рандомизированном исследовании сравнивали эффективность гефитиниба и комбинации цисплатина с гемцитабином у 309 ранее нелеченных больных НМРЛ с морфологическим диагнозом аденокарцинома и никогда не куривших [24]. Эффективность гефитиниба и химиотерапии была примерно одинаковой по частоте объективного противоопухолевого эффекта, медиане времени до прогрессирования и жизни. Образцы опухоли для проведения генетического анализа были доступны у 31% больных, из них мутация гена ЕGFR определялась в 43,8% случаев. Как и в IPASS при наличии мутации объективный противоопухолевый эффект и медиана времени до прогрессирования были лучше в группе гефитиниба в сравнении с химиотерапией, и, наоборот, при отсутствии мутации химиотерапия демонстрировала лучшие результаты по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы.

Проведенные исследования указывают, что больные НМРЛ с наличием мутации ЕGFR имеют лучший прогноз и демонстрируют лучшую продолжительность жизни независимо от того, какой вид лекарственной терапии они получают. Наличие мутации предсказывает более высокую в сравнении с химиотерапией частоту объективного эффекта и увеличение медианы времени до прогрессирования при лучшем качестве жизни больных при назначении ингибиторов тирозин-кины ЕGFR.

Моноклональные антитела к ЕGFR

Нарушить работу ЕGFR можно и с помощью моноклональных антител, которые блокируют активацию соответствующего рецептора, прикрепляясь к его внеклеточному домену и конкурируя при этом с естественными факторами роста (ЕGF, TGF-a и др.). В результате, факторы роста оказываются неспособными стимулировать рецептор и инициировать дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки, а рецептор при этом подвергается деградации. Цетуксимаб (Эрбитукс) — химерное моноклональное антитело, специфичное к ЕGFR. Данный препарат уже одобрен к клиническому использованию у больных метастатическим колоректальным раком, а также у пациентов с опухолями головы и шеи при резистентности к платиносодержащим режимам.

Обнадеживающие данные, полученные при добавлении цетуксимаба к первой линии химиотерапии больных НМРЛ в рамках ІІ фазы, послужили основанием для проведения рандомизированного исследования FLЕХ [25]. В этом исследовании оценивали эффективность добавления цеткусимаба к первой линии химиотерапии препаратами цисплатин и винорельбин при лечении 1125 больных НМРЛ с наличием экспрессии ЕGFR по данным иммуногистохимии. Добавление цетуксимаба к химиотерапии достоверно увеличило продолжительность жизни больных на 1,2 мес. (с 10,1 мес. до 11,3 мес.) при незначительно большей частоте объективных эффектов и равной медиане времени до прогрессирования. Больные, у которых на фоне введения цетуксимаба отмечено появление кож- ной сыпи в течение первых 3 недель лечения, демонстрировали медиану продолжительности жизни 15 мес. в сравнении с 8,8 мес. у больных без кожной сыпи. Пользу от добавления цетуксимаба наблюдали у всех больных независимо от гистологического строения опухоли. Анализ биомаркеров не выявил прогностического значения мутации К-RAS или амплификации гена ЕGFR по данным FISH.

Подобное исследование, в которое было включено 676 больных, было проведено и в США [26]. Цетуксимаб был добавлен к химиотерапии первой линии с включением таксанов и карбоплатина. Однако в этом исследовании добавление цетуксимаба существенно не улучшило результаты лечения больных НМРЛ в первой линии. Частота объективного эффекта составила 17,2% в группе химиотерапии и 25,7% в группе с добавлением цетуксимаба, медиана времени до прогрессирования 4,2 мес. и 4,4 мес., медиана продолжительности жизни 8,4 мес. и 9,7 мес. соответственно.

На основании проведенных исследований цетуксимаб разрешен для клинического применения в качестве добавления к первой линии химиотерапии у больных НМРЛ в Европе. В США цетуксимаб для лечения больных НМРЛ не используется.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опыт применения ингибиторов ЕGFR насчитывает около 10 лет. За это время произошла серьезная эволюция наших представлений о месте и показаниях к назначению ингибиторов ЕGFR при НМРЛ. Эти лекарства были в первом ряду таргетных препаратов, идеология применения которых подразумевала точечное поражение мишени, имеющее важное значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Назначение таргетных препаратов показано только тем больным, у которых в опухоли содержится мишень поражения. Обнаружение активирующих мутаций в гене ЕGFR или мутаций, повышающих свя-ɜывающую способность ингибиторов тирозин-киназы ЕGFR, позволило выделить тех (не более 10% от общего числа больных НМРЛ) больных, у которых наблюдается выраженный эффект от назначения этих препаратов. Таким образом, терапия ингибиторами ЕGFR стала таргетной не только по определению, но и по смыслу.

В то же время, активное клиническое изучение ингибиторов ЕGFR вскрыло много общих проблем, связанных с изучением таргетного лекарственного подхода в онкологии. Оказалось, что, во-первых, страдает сама концепция поиска но- вых мишеней для противоопухолевого воздействия, которые одновременно должны являться биологическими маркерами для выбора того или иного метода таргетной терапии. Во-вторых, были обнаружены серьезные недостатки в дизайне проводимых клинических исследований, когда таргетные препараты начинают изучаться в «нетаргетной» популяции больных. Первоначальная недооценка роли мутаций ЕGFR и применение ингибиторов ЕGFR в плохо отобранной популяции больных НМРЛ привели к искажению наших представлений об эффективности данных препаратов. Ингибиторы тирозинкиназы ЕGFR назначались всем больным НМРЛ на основании того, что рецепторы ЕGFR имеются на поверхности всех опухолевых клеток. В результате их эффективность оказалась довольно скромной. То же самое могло произойти и при другом заболевании - раке молочной железы. Если бы противоопухолевая активность трастузумаба (Герцептина) изучалась у всех больных раком молочной железы вне зависимости от уровня экспрессии НЕR2/neu опухолевыми клетками, результаты исследований были бы ложноотрицательными.

Еще одна серьезная проблема связана с тем, что современная гистологическая классификация при НМРЛ не отражает всего многообразия молекулярных нарушений даже в пределах отдельных гистологических вариантов. И хотя ей пока нет достойной альтернативы, становится очевидным, что сделан первый шаг на пути классификации опухолей по типу их молекулярных нарушений. Скрининг опухолевого материала у больных НМРЛ на наличие активирующих и других мутаций в гене ЕGFR уже сейчас позволяет максимально индивидуализировать лекарственный подход и назначать ингибиторы ЕGFR в первой линии терапии, добиваясь выраженного противоопухолевого эффекта при минимальной токсичности. Все это говорит о том, что алгоритм лекарственного лечения больных существенно усложняется и уже не может существовать какого-либо одного универсального стандартного подхода или подходов, который был бы в равной степени эффективен для всех больных НМРЛ.