Инновационные методы диагностики и лечения эпилепсии

¹ Состояние проблемы эпилепсии в обществе и медицинской среде позволяет удерживать внимание на всех современных способах быстрой и своевременной диагностики заболевания, а также максимально эффективной, индивидуальной и безопасной для пациента терапии. Кроме того, возрастает актуальность хирургического лечения эпилепсии в случае резистентности к любой возможной терапии. Цель обзора: попытка систематизации инновационных достижений современной эпилептологии и обозначение недостаточно разработанных к настоящему моменту уровней диагностики и лечения эпилепсии.

Исходя из заявленной темы, следует обозначить спектр исследований, характеризуемых определением «инновационные». Инновация — это новшество или нововведение, которое является конечным, ранее нигде не применяемым продуктом творческой деятельности человека. Инновационный продукт может затронуть любые секторы экономики, поскольку главное его предназначение — это улучшение или усовершенствование качества жизни населения. Основным требованием, которое предъявляется к инновационному изобретению, является полная оригинальность воплощенной идеи с дальнейшей ее реализацией в совершенно новых продуктах или технологических процессах. Инновация — это не всякое новшество или нововведение, а только такое, которое серьезно повышает эффективность действующей системы.

Применительно к эпилептологии инновационный процесс реализуется в каждой из ее составляющих. Принципиально можно разделить весь процесс на диагностический и лечебный уровень.

Диагностический уровень реализуется на нескольких основных этапах: клиническом, электрофизиологическом, нейровизуализационном, генетическом.

Лечебный уровень включает в себя рациональную фармакотерапию и хирургическое лечение.

Следует признать инновационным в клинической практике принятие Международной противоэпилеп-тической лигой (ILAE) новой классификации эпилептических припадков и эпилептических синдромов [1]. Новый подход к классификации эпилепсий и эпилептических синдромов отличается следующими чертами. Несмотря на то что общая структура классификации осталась прежней, произведена замена дефиниции «парциальные» на «фокальные». Предложено не делить фокальные приступы на простые и сложные, так как степень утраты сознания (контакта) не всегда удается определить достоверно. Тщательно проработана концепция эпилептических энцефалопатий. Подробно представлены рефлекторные припадки и рефлекторные эпилепсии. Описаны приступы, не требующие дефиниции эпилепсии (например, приступы, связанные с отменой алкоголя). Достоинством классификации является длительное «всенародное» обсуждение.

Важным диагностическим подходом к диагностике эпилепсии и выбору тактики лечения является оцен-

ка эпилептического синдрома в рамках возрастного континуума. Необходимо рассматривать особенности течения эпилепсии в детском и пожилом возрасте с учетом морфофункциональной зрелости / атрофии головного мозга и его поврежденности как факторов, влияющих на тактику лечения и прогноз [2, 3].

Электроэнцефалография (ЭЭГ) является важным компонентом в диагностике эпилепсии. ЭЭГ дает важную информацию о состоянии биоэлектрической активности мозга и форме эпилептического припадка и является обязательным методом исследования для диагностики специфических электроклинических эпилептических синдромов. ЭЭГ-подтверждение диагноза эпилепсии / эпилептического синдрома несет в себе важную прогностическую информацию, влияет на выбор противоэпилептического препарата, а при достижении клинической ремиссии определяет момент и темп отмены антиконвульсантов.

Современный подход к ЭЭГ-диагностике связан с ее продолжительностью и методами анализа [4]. Считаем минимально необходимой продолжительностью первичного исследования 3 часа, что определяется выявляемой эпилептической активностью, подтверждающей тип приступа и форму эпилепсии или эпилептического синдрома. С нашей точки зрения, обязательно использовать дополнительные методы анализа ЭЭГ (фрактальные методы анализа) и применять метод вызванных потенциалов (ВП) головного мозга. Обоснование использования длиннолатентных зрительных ВП в дополнительной диагностике эпилепсии представлено в ряде работ как показатель эффективности проводимой терапии и стойкости ремиссии [5].

Международная лига против эпилепсии (ILAE) в качестве основного метода нейровизуализации у пациентов с эпилепсией уже с 1997 г. рекомендует стандартный протокол магнитно-резонансной томографии (МРТ) для всех пациентов с впервые возникшим припадком или впервые выявленной эпилепсией [6], но кроме того, комиссия ILAE по нейровизуализации рекомендует эпилептический протокол МРТ у всех пациентов с резистентной эпилепсией. В настоящее время подчеркивается необходимость использования «эпилептической программы» МРТ с толщиной среза 1,5 мм без пробелов с переформатированием результатов в нескольких плоскостях. Приблизительно одна треть пациентов с фокальной эпилепсией является резистентной с медицинской точки зрения (не менее двух попыток использования противоэпи-лептических препаратов первого ряда). Вероятность рассмотрения пациента как кандидата на хирургическое лечение эпилепсии значительно повышается, если на МРТ обнаружен «структурный субстрат» [7]. В кросс-секционном исследовании у пациентов с фокальной эпилепсией, которым провели стандартное МРТ, патология выявлена в 49%, а у больных с исследованием по эпилептическому протоколу МРТ — в 72% [8].

Из современных, но пока не общедоступных функциональных методов нейровизуализации следует назвать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), магнитно-резонансную спектроскопию (MRS), образ магнитного источника (MSI), функциональную магнитно-резонансную томографию (fMRI), позволяющие максимально точно локализовать эпилептогенную зону и картировать функциональные зоны коры головного мозга, например язык и двигательные функции [9].

С нашей точки зрения, в рутинной клинической практике с усовершенствованным интерфейсом может быть использована магнитоэнцефалография (МЭГ). Комбинация МЭГ с МРТ и является методологической основой создания образа магнитного источника (MSI), позволяющего обеспечить максимально точную локализацию очага для хирургического лечения [10].

В последние годы одной из информативных методик, применяемых в эпилептологии, стало генетическое тестирование. Вклад генетических факторов в развитие эпилепсии достаточно высок и составляет 70-80% от всех случаев. Сегодня определена связь с возникновением эпилепсии более чем для 400 генов. Большинство из этих генов экспрессируются в головном мозге и кодируют структуры ионных каналов или нейрорецепторов, играющих жизненно важную роль в стабилизации и распространении нейрональной активности. Мутации в этих генах изменяют работу ионных каналов, нарушают процессы нейронной возбудимости либо дифференцировки коры головного мозга, тем самым вызывая эпилептические припадки. Один ген может быть связан с различными формами эпилепсии, но и один тип эпилепсии может возникнуть в результате дефектов различных генов. Сложность диагностики состоит и в том, что эпилепсия способна вызываться взаимодействием нескольких генов, и это взаимодействие не всегда может быть определено [11]. Современные методики полногеномных (секвенирование нового поколения, хромосомный микроматричный анализ) и таргетных тестов (ПЦР, детекция тринуклеотидных повторов, секвенирование по Сэнгеру для подтверждения найденных мутаций) позволяют наиболее точно установить причину эпилепсии, спрогнозировать дальнейшее ее развитие, провести медико-генетическое консультирование родственников больного.

Фармакогенетическое тестирование — одно из направлений современных генетических исследований, которое позволяет оценить индивидуальный генетический профиль пациента с целью прогнозирования ответа на лекарственный препарат и выбора оптимальной тактики лечения. Учитывая, что противоэпилептические препараты назначаются на длительное время и обладают широким спектром потенциальных побочных действий, использование данной методики позволяет подобрать эффективное лекарственное средство при минимизации побочного действия [12]. В настоящее время доступным является тестирование ряда генов изоферментов цитохрома печени Р450, играющих важную роль в фармакокинетике вальпроевой кислоты, карбамазепина, окскарбазепина, топирамата, перампанела, зонисо-мида и других ПЭП. Важная роль в прогнозировании ответа на АЭП отводится гетеро- и гомозиготному носительству мутантного полиморфного аллельного варианта гена-транспортера лекарственных препаратов MDR1 (C3435T). Активное использование фар-макогенетического тестирования пациентов Самарского областного противоэпилептического центра позволило выработать тактику персонализированного назначения вальпроевой кислоты, заранее прогнозируя индивидуальные целевые разовые и суточные дозировки, а также схему наращивания ПЭП [13].

К сожалению, прямого перехода от установки диагноза к назначению селективного препарата до настоящего времени не существует. Ни одна диагностическая процедура (клиническая, нейрофизиологическая, нейровизуализационная, генетическая) не может дать информацию о нарушении функции каналов, рецепторов коркового нейрона. Назначение антиконвульсантов является в большой степени интуитивным, но именно выбор первого препарата для лечения эпилепсии является наиболее важным. P. Kwan и M. Brodie в 2000 г. опубликовали данные, согласно которым у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией ремиссия достигается только в 47% случаев при назначении первого антиконвульсанта и только у 14% с назначением второго препарата. Последующая смена АЕД позволяет достичь ремиссии еще только у 5% пациентов [14].

Противоэпилептические препараты следует использовать осторожно, с учетом взаимодействия лекарств и возможных побочных эффектов. Это крайне важно для особых групп населения, например пациентов с ВИЧ/СПИД [15].

Количество антиконвульсантов возрастает с каждым годом, увеличивая процент пациентов в ремиссии эпилепсии и/или улучшая качество жизни резистентных к терапии больных за счет значительного урежения припадков и хорошей переносимости терапии. Но все-таки наиболее важным фактором успеха терапии является тщательный анализ результатов диагностики для выбора максимально эффективного первого препарата, а в случае необходимости комбинации препаратов обязательно с учетом механизма действия каждого. Динамической целью контроля приступов в лечении эпилепсии является достижение баланса между факторами, которые влияют на возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) и тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП).

В настоящее время можно сгруппировать антиконвульсанты по основному механизму действия: блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых каналов; ГАМК-ергические препараты; блокаторы глутамата; ингибиторы карбоангидразы; гормональные препараты; связывание белка синаптических везикул 2А (SV2A); препараты с неизвестным механизмом действия.

Стоит отметить особенности новых антиконвульсантов: их ценность заключается прежде всего в оригинальном механизме действия. Вероятно, каждый больной, страдающий резистентной эпилепсией, ждет своего препарата или комбинации препаратов, которые подойдут как «ключ к замку» и свершится совпадение генетически детерминированной патологии каналов или рецепторов и механизма действия антиконвульсанта.

В качестве инновационных препаратов, использование которых в России в настоящее время разрешено, следует назвать перампанел, лакосамид, зонисамид. В ближайшее время станут доступными бриварацетам и ретигабин.

Перампанел является неконкурентным антагонистом альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА). Блокирование АМРА-рецепторов обеспечивает оригинальный механизм действия препарата. В октябре 2012 г. в США FDA (Food and Drug Administration) одобрила перампанел (Fycompa) в качестве препарата вспомогательного лечения парциальных приступов (с или без вторичной генерализации припадков), а в июне 2015 г. — для первичных генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше. Результаты клинических исследований более чем у 1500 пациентов с медикаментозно-резистентной эпилепсией показали статистически значимое уменьшение количества приступов на 30,8% на дозе 8 мг/сут, в том числе и в российских исследованиях [16, 17].

Лакосамид является модулятором натриевых каналов с новым механизмом действия. Лакосамид выборочно влияет на медленную инактивацию натриевого канала, усиливая ее, без влияния на быструю инактивацию, уменьшает длительную доступность натриевых каналов, нормализует пороги активации нейрона. Особенностью препарата является наличие как таблетированной, так и инъекционной формы, что позволяет рассматривать его как препарат выбора для лечения эпилепсии в случае невозможности перорального приема, а также купирования эпилептического статуса, хотя специальных исследований в связи с этим не проводилось. Лакосамид был использован в качестве дополнительной терапии фокальных эпилепсий, а также у детей с рефрактерной эпилепсией различной этиологии [18] и у взрослых с юношеской миоклонической эпилепсией [19].

В настоящее время лакосамид ожидает одобрения в США в качестве монотерапии и дополнительной терапии для взрослых и подростков в возрасте 17 лет и старше с парциальными приступами. Дозы и режим титрования основываются на клинической эффективности и переносимости. Начальная доза для дополнительной терапии составляет 50 мг дважды в сутки, а затем увеличивается еженедельно шагом 50 мг дважды в сутки до 100–200 мг дважды в сутки. Превосходный фармакокинетический профиль и относительно хорошая переносимость создают оптимальные условия для использования этого препарата в качестве дополнительной терапии эпилепсии.

Основным механизмом действия зонисамида является блокирование натриевых каналов для предотвращения высвобождения нейромедиаторов. Он также оказывает влияние на Т-тип кальциевых каналов и препятствует поступлению кальция в клетку. Кроме того, у зонисамида описано нейропротектор-ное действие. При пероральном применении зониса-мид быстро и полностью всасывается, достигая пиковых уровней в течение 2–4 часов. Особенностью препарата является длительный период полувыведения — до 60 часов, что может положительно сказаться на терапии некомплаентных пациентов. Он имеет высокое сродство к связыванию с красными кровяными клетками (эритроциты) и 40%-ную белок-связывающую способность, демонстрируя линейную концентрацию в плазме крови в дозах 100–400 мг/сут в один прием. Метаболиты ЦНС не являются биологически активными, и 35% препарата экскретируются в неизмененном виде с мочой. Одним из нежелательных явлений является снижение веса, что в ряде случаев может повысить приверженность к терапии пациентов с избыточным весом. Препарат одобрен для использования в качестве поли- и монотерапии (с 12 лет и старше).

В хирургическом лечении эпилепсии также используют несколько инновационных разработок. Судя по большому опыту стереотаксического лечения эпилепсии в клинике неврологии и нейрохирургии СамГМУ, наибольший интерес представляет магнитно-резонансная навигационная лазерная интерстициальная термотерапия (MRgLITT), зарегистрированная в 2012 г. [20]. Эта новая технология

Visualase® (Медтроник, Инк; Миннеаполис, Миннесота) сочетает в режиме реального времени МРТ-тепловизор с лазерным зондом. MRgLITT может особенно подходить для пожилых пациентов и больных с серьезными сопутствующими заболеваниями высокого риска для трепанации черепа.

MRgLITT является новым, менее инвазивным методом, альтернативым традиционной хирургии эпилепсии. Преимущества его в отсутствии необходимости трепанации черепа, минимальной травма-тизации, коротком пребывании в стационаре. Эти достоинства методики способны потенциально увеличить количество пациентов с лекарственно-резистентной эпилепсией, которые могут быть прооперированы.

Таким образом, бурное развитие инновационных технологий как в диагностике, так и в лечении эпилепсии внушает оптимизм в отношении увеличения количества пациентов, находящихся в ремиссии эпилепсии. Тем не менее особое внимание следует уделить возможностям интерпретации диагностических данных для персонифицированного назначения терапии пациентам с эпилепсией. Описанные новые антиконвульсанты были использованы в клинике неврологии и нейрохирургии СамГМУ в рамках клинических исследований и сформировали собственный клинический опыт использования.