Инсулинорезистентность как причина развития когнитивных расстройств

Инсулин — гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин и несколько родственных ему сигнальных соединений объединяют в «семейство инсулина». К нему относятся: инсулин, релаксин, инсулиноподобные факторы роста (ИФР) 1 и 2. Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья, консервативная, дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Она стимулирует секрецию инсулина, напрямую действуя на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы. Также глюкоза увеличивает секрецию гормонов ЖКТ, стимулирующих продукцию инсулина (глюкагона, GLP-1, ГИП, гастрина, секретина, холецистокинина). Помимо этого, продукцию инсулина повышают СТГ, плацентарный лактоген, эстрогены и прогестины.

Выделение инсулина из клетки происходит путём экзоцитоза — зрелая секреторная гранула приближается к плазматической мембране и сливается с ней, и содержимое гранулы выдавливается из клетки. Изменение физических свойств среды приводит к отщеплению цинка и распаду кристаллического неактивного инсулина на отдельные молекулы, которые и обладают биологической активностью.

Основной функцией инсулина является понижение концентрации глюкозы в крови. Инсулин повышает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует основные ферменты гликолиза, увеличивает образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин снижает активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры.

Роль инсулина в нервной системе

Функция поддержания гомеостаза периферической глюкозы инсулина хорошо изучена, однако его роли в головном мозге в последние десятилетия уделялось мало внимания. В настоящее время функция инсулина, инсулиноподобных факторов роста, и их рецепторов в центральной нервной системе является актуальной темой проведения исследовательских работ.

Впервые в центральной нервной системе рецепторы инсулина были открыты в 1978 году. Метаболический эффект инсулина преимущественно регулируется связыванием с различными рецепторами инсулина. Инсулиновый рецептор опосредует свою активность, вызывая добавление фосфатной группы к конкретным тирозинам в клетках определенных белков. Белки, которые фосфорилируются инсулиновым рецептором, называют белками-субстратами инсулинового рецептора – insulin receptor substrate (IRS). Причем IRS-1 и IRS-2 присутствуют в мышечных и жировых клетках, а IRS-3 - в ткани мозга. Связывание и фосфорилирование IRS в конечном итоге приводит к транспортировке молекул транспортёра глюкозы (GLUT4) из клеточных везикул на внешнюю мембрану инсулиночувствительных тканей, в том числе мышечных клеток и жировой ткани, и, следовательно, к увеличению поглощения глюкозы из крови в этих тканях.

Присутствие самого инсулина в мозге было обнаружено также в 1978 году, затем высокие концентрации инсулина были зарегистрированы не только в мозге человека, но и у нескольких экспериментальных животных. Важной функцией инсулина в мозге является регуляция обучения и памяти. Инсулин не только регулирует энергетический метаболизм, но также обеспечивает питательную поддержку нервных клеток. Мозг получает инсулин в основном из в-клеток островков Лангерганса, которые пересекают гематоэнцефалический барьер через транспорт, опосредованный рецептором инсулина, регулируя тем самым уровень глюкозы в мозге. Функцию инсулина в мозге можно предположить исходя из распределения инсулина и его рецепторов. Последние результаты показывают высокую концентрацию инсулина в экстрактах головного мозга: экспрессия инсулина и рецепторов инсулина в нейронах головного мозга и глиальных клетках особенно высока в коре головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе и обонятельной луковице, во всех областях, тесно связанных с осознанной деятельностью. Также в этих областях обнаружены чувствительные к инсулину переносчики глюкозы, которые могут усиливать действие инсулина, увеличивать потребление глюкозы в мозге и регулировать обучение и память. мРНК рецептора инсулина расположена в телах нейронов, а рецепторный белок распределен в аксонах пирамидальных клеток, гипоталамо-адренергических нервных терминалах, CA1-области гиппокампа и мембранной поверхности синаптосомальных ветвей в обонятельной луковице крысы. Высокие концентрации инсулинового рецептора обнаруживаются в таламусе и некоторых ядрах среднего мозга и ствола мозга во время нейрогенеза, но эти же области имеют низкую плотность рецепторов инсулина в мозге взрослых крыс, что указывает на то, что плотность рецепторов инсулина в мозге эмбрионов и взрослых особей существенно различаются.

Инсулинорезистентность (ИР) - снижение чувствительности органов-мишеней к инсулину. Она является характерным метаболическим дефектом, который сочетается с гиперинсулинемией. Длительная гиперинсулинемия может повредить барьерную функцию мозга и активность инсулина. ИР вызывается долговременным ответом нейронов на высокий уровень инсулина, что приводит к нейродегенерации и необратимому ухудшению памяти. Частота встречаемости болезни Альцгеймера (БА) у пациентов с диабетом в два раза выше по сравнению с нормальными пожилыми людьми, и считается, что она возникает из-за дисфункции островковых β-клеток, которая вызывает нарушение секреции и резистентность к инсулину, что приводит к повреждению нервной системы, и в конечном итоге влияет на когнитивную функцию у пациентов.

Связь инсулинорезистентности и когнитивных расстройств

Инсулинорезистентность способствует развитию легкого когнитивного расстройства (mild cognitive impairment) и болезни Альцгеймера. Исследования показали, что пациенты с БА имеют низкий уровень инсулина в мозге и спинномозговой жидкости, а также высокий уровень инсулина в плазме, что связано с нарушением передачи в системе инсулиновой сигнализации. Высокий уровень циркулирующего инсулина может быть следствием ИР, тогда как снижение инсулина в спинномозговой жидкости может быть связано с уменьшением поглощения инсулина из периферического источника через гематоэнцефалический барьер.

Инсулин может улучшить состояние пациента с когнитивной дисфункцией, вызванной резистентностью к инсулину. Нарушение передачи сигналов инсулина в головном мозге играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Инсулинорезистентность способствует развитию когнитивной дисфункции вследствие гиперинсулинемии и нарушения передачи сигналов инсулина; поэтому определение того, обладают ли инсулин или сенсибилизаторы инсулина нейропротекторными свойствами, стало темой многих исследований. Инсулин является важным долгосрочным нейропротектором, и серьезный недостаток его приводит к нейродегенерации. Сигнальный путь инсулина в мозге также предлагает многообещающую терапевтическую мишень для лечения болезни Альцгеймера. Интрагиппокампальная инъекция инсулина у нормальных крыс значительно улучшает пространственную способность памяти. Кроме того, назальное введение инсулина в модели диабетической мыши не влияло на уровни глюкозы в сыворотке, но улучшало связанное с диабетом снижение когнитивной функции и смягчало изменения морфологии мозга и молекулярные патологии. Приведенные выше данные указывают на то, что инсулин может быть привлекательным инструментом для снижения риска возникновения нейродегенеративных заболеваний. Дальнейшее исследование показало, что сенсибилизатор инсулина, пиоглитазон, улучшает состояние при снижении функций обучения и памяти в модели инсулинорезистентности у крыс. Инсулин, вводимый пациентам с болезнью Альцгеймера для поддержания постоянного уровня глюкозы, также может улучшить состояние памяти. Также было показано, что системное введение инсулина здоровым людям в условиях эугликемической гиперинсулинемии привело к значительному улучшению памяти.

Механизмы связи инсулинорезистентности и когнитивных расстройств

Типичные патологические признаки болезни Альцгеймера — повышенная агрегация бета-амилоида в головном мозге, и потеря нейронов из-за аномального фосфорилирования тау-белка. Инсулин уменьшает образование и агрегацию Aβ, в то время как фермент, разлагающий инсулин, разлагает Aβ. ИР может быть исходным фактором для развития когнитивной дисфункции, но основной механизм все еще неясен. В данный момент предлагаются следующие механизмы: изменение пластичности гиппокампа, нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида, повышение концентрации тау белка, нарушение воспалительной реакции мозга и участие аллеля ApoE ε4.

Синаптическая пластичность лежит в основе высших функций мозга, таких как обучение и память. Инсулин влияет на синаптическую пластичность гиппокампа и, следовательно, влияет на обучение и память. Инсулин полезен для памяти, а аномальная активность в пути передачи сигнала инсулина ухудшает когнитивные нарушения. Инсулин модулирует глутаматергическую нейротрансмиссию в синапсах и вызывает процесс длительной депрессии, уменьшая количество AMPA рецепторов в постсинаптической мембране. Инсулин влияет на обучение и память через рецепторы ГАМК, стимулируя транслокацию этих рецепторов на плазматическую мембрану и увеличивая функциональную экспрессию рецептора ГАМК на постсинаптической и дендритной мембранах нейронов. Способность к пространственной памяти и синаптическая пластичность гиппокампа значительно снижаются на модели сахарного диабета 1-го типа, индуцированной стрептозотоцином, но могут быть значительно скорректированы при раннем назначении лечения инсулином. Инсулиноподобный фактор роста 1 увеличивает синаптическую передачу в гиппокампе крыс благодаря механизму, в котором участвуют рецепторы AMPA и активность PI3K. Диета с высоким содержанием жиров вызывает резистентность мозга к инсулину; это приводит к невозможности активации путей Akt / mTOR / GSK3β инсулином в коре и, наконец, ухудшает пространственную рабочую память у мышей.

Инсулинорезистентность влияет на метаболизм белка-предшественника амилоида (APP), который присутствует в виде одного гена в 21 хромосоме, кодирующего ряд вариантов. Факторы, влияющие на метаболизм АРР, включают активацию фосфолипазы С, фосфорилирование и холинергическую систему. Связанный с микротрубочками тау-белок способствует образованию нейрофибриллярных клубков, а Aβ является наиболее важным компонентом сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. Инсулин напрямую влияет на метаболизм APP, активирует α-секретазу, которая расщепляет молекулы APP и превращает их в растворимый APPa (sAPPa). Инсулин ускоряет агломерaцию APP/Aβ благодаря регуляции рецептора тирозинкиназы и путём митоген-активированной протеинкиназы К. У инсулинорезистентных мышей экспрессия гиппокампом Aβ40 значительно повышена, а латентный период выхода пролонгирован, что указывает на нарушение когнитивной функции из-за повышенной экспрессии белка Aβ. Фосфорилирование тау-белка также значительно усиливалось в модели инсулинорезистентности, индуцированной фруктозой. Инсулин-разлагающий фермент (IDE) является основным ферментом для деградации Aβ. Сродство IDE к инсулину выше, чем к Aβ, таким образом, при высоком уровне инсулина, Aβ конкурирует за связывание с IDE, что приводит к увеличению депонирования Aβ. Воздействие низких уровней Aβ может активировать IDE, что указывает на то, что IDE может быть важной терапевтической мишенью из-за его роли в деградации Aβ и других веществ. Некоторые данные показывают, что активация передачи сигналов инсулина в центральной нервной системе может повысить активность IDE и исправить его дефекты, присутствующие при болезни Альцгеймера. Инсулин может предотвращать образование фибрилл Aβ, стимулировать интернализацию олигомеров Aβ и ингибировать их связывание с нейронами и тем самым защищать синапсы от олигомеров Aβ. При инсулинорезистентности защитная роль инсулина против накопления Aβ снижается, и отложения Aβ снижают экспрессию инсулина, затем Aβ ингибирует связывание инсулина с его рецепторами, уменьшает аутофосфорилирование рецептора и, наконец, нарушает индуцированные инсулином сигнальные пути. Как инсулинорезистентность, так и резистентность к ИФР1 считаются ранним и общим признаком болезни Альцгеймера, которые, по-видимому, тесно связаны с дисфункцией IRS-I, запускаемой олигомерами Aβ, которые способствуют снижению когнитивных функций.

Нейрофибриллярные клубки играют важную роль в патологии болезни Альцгеймера и состоят в основном из гиперфосфорилированных молекул тау белка. Фосфорилирование тау белка обусловлено регуляцией протеинкиназ и фосфатаз с помощью бета-гликогенсинтазы-киназы-3 (GSK-3β) и митоген-активируемой протеинкиназы, индуцирующей фосфорилирование. Инсулинорезистентность в центральной нервной системе повышает активность GSK-3β и способствует фосфорилированию тау-белка. Пресенилин 1 (PS-1), фермент-1 расщепления β-сайта-APP (BACE-1) и экспрессия фосфорилированного белка тау также были повышены в мозге. Таким образом, предполагается, что инсулинорезистентность вызывает нарушение когнитивной функции, причем ее степень зависит от активности холин-ацетилтрансферазы и увеличения генерации Aβ путем регуляции активности BACE1 и PS1, в то время как повышенная экспрессия фосфорилированного белка тау может привести к болезни Альцгеймера.

Воспалительная реакция является основным патологическим механизмом БА. Воспалительные реакции, которые присутствуют при ожирении и сахарном диабете второго типа, тесно связаны с развитием ИР как в периферических, так и в центральных тканях, что может увеличить риск развития БА. Концентрация воспалительных факторов, таких как интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактора некроза опухоли альфа, увеличиваются в ткани мозга у пациентов с БА, что указывает на наличие неспецифической иммунной воспалительной реакции на ранней стадии образование мозговых бляшек. Частота возникновения БА ниже в популяции пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты. Эти исследования показывают, что воспалительная реакция играет важную роль в развитии БА. Клетки микроглии включают клеточный иммунный ответ мозга и играют нейропротективную роль, путём фагоцитоза патогенных микроорганизмов и вредных частиц в ткани мозга. Однако микроглия может также активироваться в реактивную микроглию воспалительными факторами, секреторные цитокины которой приводят к повреждению нейронов. Инсулинорезистентность влияет на воспалительный ответ мозга, опосредованный микроглией и астроцитами, участвующими в патологии болезни Альцгеймера, и активирует провоспалительные цитокины мозга, такие как реактивный белок C и IL-6. Повышенные уровни воспалительных цитокинов также могут нарушать пространственное обучение, воздействуя на синаптическую пластичность гиппокампа.

ApoE является полиморфным белком с общими вариантами, известными как E2, E3 и E4, которые кодируются аллелями ε2, ε3 и ε4, соответственно, с частотой встречаемости приблизительно 8, 77 и 15% соответственно. ApoE4 был подтвержден в качестве важного фактора деменции и развития когнитивных нарушений у пожилых людей. Белок ApoE, Aβ и тау-белок взаимодействуют особым образом, что может служить биологической основой для воздействия ApoE на развитие деменции. Полиморфизм аллеля ApoE ε4 является независимым фактором риска для легкого когнитивного расстройства, а уровень когнитивных функций у носителей ε4 ниже, чем у не носителей. Частота ApoE ε4 у пациентов с легким когнитивным расстройством значительно выше, чем в нормальной популяции, а коэффициент риска болезни Альцгеймера у носителей ApoE ε4 примерно в три раза выше, чем у не носителей.

Активность холин-ацетилтрансферазы в гиппокампе снижается у пациентов с БА, но ее активность у пациентов с БА без ApoE е4 близка к нормальному возрастному показателю, предполагая, что ApoE ε4 играет роль в холинергической дисфункции при БА. После поправки на возраст, род занятий, курение, употребление алкоголя и сердечно-сосудистые заболевания частота возникновения когнитивных нарушений у носителей аллеля е4 выше, чем у не носителей. Более того, риск прогрессирующего когнитивного нарушения выше и снижение когнитивной функции в течение трех лет чаще встречается у гомозиготных носителей ε4. Возраст начала деменции уменьшается с увеличением количества аллелей е4: возраст начала болезни Альцгеймера у не носителей е4 выше (примерно, 85 лет), в то время как у гомозиготных носителей е4 — ниже (примерно, 75 лет). Частота аллеля ApoE е4 у пациентов с ИР значительно выше, чем у контрольных, с положительной корреляцией индекса ИР и гена ApoE е4, свидетельствующей о том, что ИР связана с легким когнитивным расстройством и ApoE е4, и что ИР и ApoE е4 имеют клиническое значение для прогнозирования возникновения легкого когнитивного расстройства и его превращения в болезнь Альцгеймера.

Заключение

Хотя инсулин секретируется на периферии, он также играет важную роль в когнитивных функциях, а инсулинорезистентность способствует восприимчивости мозга к нейродегенерации. Появляется все больше свидетельств того, что передача сигналов инсулина в мозге необходима для поддержания здоровья нейронов, содействуя обучению и запоминанию, уменьшая окислительный стресс и, в конечном итоге, увеличивая выживаемость нейронов. Роль нарушения передачи сигналов инсулина в развитии когнитивной дисфункции имеет отношение к патофизиологическим    механизмам    когнитивных    нарушений.

Следовательно, резистентность к инсулину в мозге является важной и ранней аномалией при болезни Альцгеймера, а увеличение снабжения и использования инсулина мозгом улучшает когнитивные функции и память.

В клинике врачи должны следить за развитием инсулинорезистентности, одновременно усиливая наблюдение за пациентами с такими заболеваниями, как метаболический синдром, ожирение, гипертензия и диабет, путем оценки когнитивной функции, так как своевременное обнаружение и раннее вмешательство могут предотвратить когнитивную дисфункцию и развитие болезни Альцгеймера.