Интраоперационная фотодинамическая терапия в хирургическом лечении рака желудка (обзор литературы)

ФДТ – метод локального воздействия на опухоль, включающий несколько этапов. На первом этапе пациенту вводят фотосенсибилизатор, происходит его накопление в опухолевой ткани. Системное введение большинства фотосенсибилизаторов приводит к связыванию в крови с липопротеинами (преимущественно низкой плотности), глобулинами и альбуминами. Более длительная задержка фотосенсибилизатора в опухолевой ткани, по сравнению с нормальной тканью, определяется большим количеством липопротеиновых рецепторов в активно-пролиферирующих клетках, что обусловливает активное селективное накопление опухолевыми клетками комплексов липопротеинов с фотосенсибилизаторами. Для различных классов фотосенсибилизаторов характерно преимущественное накопление или в сосудах опухоли, или в клетках новообразования, для ряда препаратов существуют временные интервалы, характеризующиеся либо сосудистой, либо клеточной фазой распределения фотосенсибилизатора. На втором этапе проводится активация молекулы фотосенсибилизатора лазерным излучением. При поглощении света молекулой фотосенсибилизатора происходит запуск фотохимических реакций с формированием синглетного кислорода и свободных радикалов, которые за короткое время полностью разрушают опухолевые клетки. Цитотоксический эффект определяется главным образом средней внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью: квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов. Кроме прямого фототокси-ческого воздействия на опухолевые клетки, важную роль играют сосудистые нарушения в опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов. Возникающий сосудистый стаз, микротромбозы, кровоизлияния и последующая гипоксия приводят к гибели опухолевых клеток.

Впервые теоретическая эффективность для интраоперационной ФДТ брюшины была обоснована H.O. Douglass et al. в 1983 г. [7]: в эксперименте кроликам имплантировались клетки эпителиомы Brown-Pierce на висцеральную брюшину, поверхность поджелудочной железы и капсулу печени. В качестве фотосенсибилизатора использовалось производное гематопорфирина в дозе 5 мг/кг, применялось лазерное излучение с длиной волны 631 нм. На 5–7-е сут после был отмечен выраженный некроз опухоли. Однако в этих экспериментах использовался единичный точечный источник света с очень высокой плотностью излучения – 300 Дж/ см2, что, скорее всего, привело к комбинации воздействий фотодинамической терапии и температурного фактора.

Z. Tochner et al. [28] провели серию экспериментов на мышах, которым интраперитонеально вводились овариальные раковые эмбриональные клетки. Животные были рандомизированы на 5 групп на 9-й день эксперимента – группа без лечения, воздействие лазерным излучением с длиной волны 514 нм, лечение дериватом гематопорфирина 50 мг/кг, группа ИОФДТ на 9-й день после инокуляции опухоли, группа ИОФДТ на 9-й и 15-й дни. Нужно отметить, что производное гематопорфирина вводилось интраперитонеально, масса опухоли к данному моменту составляла 2–4 г. Все контрольные животные без лечения, так же как и леченные только производным гематопорфирина или лазерным излучением, погибли от прогрессирования процесса на 20–23-и сут после инокуляции опухоли. Достоверно выше была выживаемость в группе с одним сеансом ИОФДТ, одна из 16 мышей прожила более 50 сут и была признана излеченной. Ещё более хорошие результаты получены в группе с двумя сеансами ИОФДТ, в которой была отмечена регрессия заболевания у 6 из 16 животных. Многокурсовая ИОФДТ изучалась теми же авторами на модели мышиной асцитической злокачественной тератомы. Мыши в этом исследовании были пролечены 4 курсами ИОФДТ с использованием 50 мг/кг производного гематопорфирина, введенного интраперитонеально за 2 ч до терапии лазерным излучением с длиной волны 514 нм [27]. Ответили на лечение 100 % животных, из них – у 85 % не выявлено рецидива на аутопсии. Проанализированные данные позволяют предположить, что многокурсовая ИОФДТ необходима для получения более высокой частоты излечения.

Многокурсовая ИОФДТ была изучена R.B. Veenhuizen et al. при лечении CC531 карциномы кишечника, имплантированной в интраперитонеальную жировую клетчатку крыс [31]. Оценивалась эффективность различных путей введения фотофрина: парентеральный и интраперитонеальный. На 7-е сут после инокуляции опухоли крысам вводился фотофрин в дозе 5 мг/кг, длина волны – 628 нм, плотность излучения – 25–75 Дж/ см2. У всех животных основной группы отмечено увеличение безрецидивного периода. Не выявлено статистически значимых различий в эффективности парентерального и внутриполостного введения фотосенсибилизатора. K.L. Molpus et al. [21] также проводили многокурсовую ИОФДТ с дериватом бензопорфирина (BPD), используя лазер с длиной волны 690 нм, плотностью излучения 20 Дж/см2 у мышей с перевивном раком яичников NIH:OVCAR-5. На аутопсии у всех животных выявлено уменьшение объёма опухолевой массы. Несмотря на то, что в многочисленных исследованиях были выявлены определенные преимущества многокурсовой интраперитонеальной ФДТ на доклинической стадии, эта концепция пока не нашла продолжения в клинических исследованиях вследствие высокого риска осложнений, связанных с операциями second look.

Параллельно с этим велись преклинические исследования по определению показаний и потенциальных преимуществ ИОФДТ, оценке токсичности данного вида лечения. Определялась степень воздействия ФДТ на кровоток в стенке кишки. Исследования S. Suzuki et al. не определяли значительного поражения кровеносных сосудов и развития сколько-нибудь значимой ишемии после ИОФДТ [26]. Токсичность и вероятность перфорации стенки кишки после ИОФДТ изучали R.B. Veenhuizen et al. на крысах линии Wag/RijA. Для фотофрина и мезо-тетрагидроксифенилхлорина (mTHPC) наблюдался одинаковый спектр токсичности, лишь один случай перфорации кишки был в группе с mTHPC [32].

Токсичность ФДТ по отношению к здоровой ткани брюшины исследовалась в эксперименте на собаках [29]. Фотофрин в дозе 1,25 мг/кг вводился внутривенно и интраперитонеально. Использовался лазер с длиной волны 630 нм, плотность энергии колебалась от 0,57 до 0,74 Дж/см2. Кроме незначительного транзиторного снижения числа лимфоцитов и умеренного подъема уровня трансаминаз, никаких других показателей токсичности отмечено не было. По данным биопсии отмечались незначительные воспалительные изменения брюшины. На аутопсии выявлены обратимые повреждения паренхимы почки, не сопровождавшиеся лабораторными изменениями. Следствием этих находок в пре- и клинических исследованиях у пациентов прицельно исследовали функции печени и почек после ИОФДТ.

Особое внимание в преклинических исследованиях по токсичности ИОФДТ уделялось воздействию на межкишечный анастомоз. В 1993 г. T.F. DeLaney et al. [6] у новозеландских белых кроликов проводили резекцию тонкой кишки c формированием межкишечного анастомоза после сеанса ИОФДТ. Производное гематопорфирина вводилось в дозах 1,5–2,5 мг/кг за 24 ч перед операцией, плотность излучения колебалась в пределах от 1 до 20 Дж/см2. Не было выявлено ни одной несостоятельности анастомоза при этих дозах. Более высокие дозы ПГП – 10 мг/кг и 20 мг/кг при плотности излучения 20 Дж/см2 в 75 % случаев приводили к недостаточности анастомоза. Исследована реакция тонкой кишки на ИОФДТ с использованием 5-АЛК при интраперитонеальном введении в дозе 50 мг/ кг. Определена максимальная пороговая доза для разрушения метастазов яичника – 1,6 Дж/см2, не повреждающая мускулатуру кишечника [18].

Токсичность и переносимость интраперитонеальной ФДТ с мотексафином лютеина (MLu) тестировались на собаках, MLu в дозе 0,2–2 мг/кг вводился за 3 ч до лапаротомии, при которой проводилось воздействие световой волной мощностью 0,5–2 Дж/см2 и длиной 732 нм. Лечение хорошо переносилось экспериментальными животными, определялось незначительное преходящее повышение показателей печеночных тестов, но не было клинически значимых повреждений печени или почек. Токсическое воздействие на кишечник оценивалось на второй лапаротомии через 7–10 сут после ИОФДТ. При гистологическом исследовании был выявлен незначительный энтерит как в контрольной группе, так и у собак, подвергавшихся ИОФДТ. Важно, что у животных, которым выполнялась резекция кишечника на первой лапаротомии, не было несостоятельности анастомоза, перфораций или других признаков токсического воздействия на стенку кишки [8]. В другом исследовании сходные результаты и минимальная токсичность наблюдались у собак, которым был выполнен низкий ректальный анастомоз и ИОФДТ с MLu в качестве фотосенсибилизатора на тазовую область [23].

Первая фаза клинического исследования сочетания хирургического лечения и ИОФДТ с порфимером натрия при диссеминированных злокачественных новообразованиях проводилась отделом хирургии и радиационной онкологии в Национальном институте рака США в 1993 г. [5]. В исследование было включено 70 пациентов в основном с рецидивирующими опухолями яичников – канцероматозом или брюшинным саркомато-зом без отдаленных гематогенных и лимфогенных метастазов. На дооперационном этапе пациенты внутривенно получали фотосенсибилизатор, доза которого колебалась от 1,5 до 2,5 мг/кг в ходе исследования. Затем предпринималась попытка максимальной циторедукции, критерием выполнения считалась резидуальная опухоль менее 5 мм. Пациент, имеющий толщину остаточной опухоли более 5 мм, выбывал из исследования. После выполнения хирургического этапа 45 пациентам проведена ИОФДТ. Использовались излучатели с длиной волны 630 нм и 514 нм. В ходе исследования у 4 больных развились тонкокишечные свищи и у 3 – толстокишечные свищи. Один пациент с перфорацией толстой кишки скончался от гнойного разлитого перитонита и полиорганной недостаточности. У всех пациентов с послеоперационными осложнениями ИОФДТ проведена на кишечник с плотностью более 3,8 Дж/см2. Перфорации кишки были расценены как токсические реакции и осложнения ФДТ. В дальнейшем максимальная плотность излучения 514 нм на брыжейку, тонкую и толстую кишку составляла не более 2,5 Дж/см2; максимальная плотность излучения на желудок – 630 нм 5 Дж/см2, на капсулу печени, селезенку и диафрагму – 7,5 Дж/см2, на латеральные карманы и полость малого таза – от 10 до 15 Дж/см2. Свет в брюшную полость доставлялся диффузором, в модифицированной эндотрахеальной трубке. Исследователи отмечали сложность дифференцировки между хирургическими осложнениями и осложнениями вследствие ФДТ. Однако даже при низких дозах ИОФДТ послеоперационный период сопровождался обильным количеством отделяемого по дренажам в ранние сутки. Кроме того, у 7 пациентов, с плотностью излучения на диафрагму 10 Дж/см2, развился плевральный выпот, сопровождающийся дыхательной недостаточностью, что потребовало выполнения торакоцентеза. Также отмечались большое количество случаев тромбоцитопении и патологические значения печеночных тестов.

Основываясь на результатах I фазы клинического исследования, проведенного в Национальном институте рака, в 1997 г. начата II фаза исследований по ИОФДТ при перитонеальной диссеминации в Университете Пенсильвании [9]. В работе проанализированы результаты лечения 100 пациентов: группа № 1 – больные раком яичников (n=33), группа № 2 – больные РЖ (n=5), с псевдомиксомой (n=5), карциноидом червеобразного отростка (n=1) и колоректальным раком (n=26); группа № 3 – больные с неорганными забрюшинными саркомами (n=17) и гастроинтестинальными стромальными опухолями забрюшинной локализации (n=13). Основной целью было оценка эффективности ИОФДТ и токсичности лечения в каждой группе пациентов, а также определение особенностей распределения фотосенсибилизатора в здоровой и опухолевой ткани. На дооперационном этапе пациенты внутривенно получали фотофрин 2,5 мг/кг за 48 ч до оперативного вмешательства. Затем предпринималась попытка максимальной циторедукции,

Таблица

Отдаленные результаты 2-й фазы клинического исследования [22]

Группы больных Безрецидивный период Медиана выживаемости ИОФДТ Контроль ИОФДТ Контроль № 1 3 мес 2,1 мес 22 мес 20,1 мес № 2 3,3 мес 1,8 мес 13,2 мес 11,1 мес № 3 4 мес 3,7 мес 21,9 мес 21,9 мес критерием выполнения считалась резидуальная опухоль менее 5 мм. 29 больным ИОФДТ не проводилась: из-за невозможности адекватно удалить опухоль (оставить менее 5 мм опухолевой ткани) – в 26 случаях, из-за отсутствия морфологической верификации – в 1, из-за наличия локализованной опухоли – в 2 наблюдениях. ИОФДТ проведена 71 пациенту, плотность излучения варьировала от 2,5 Дж/см2 до 15 Дж/см2. Было установлено, что гипоксия в опухолевой ткани и накопление фотосенсибилизатора плохо коррелируют друг с другом и не коррелируют с размером опухолевых узлов [4]. Была отмечена значительная внутри-пациентная и межпациентная вариабельность по накоплению фотосенсибилизатора в опухоли и в здоровой ткани. В послеоперационном периоде отмечено значительное количество отделяемого по дренажам в ранние сутки, что требовало массивной инфузии [9]. Один пациент скончался в раннем послеоперационном периоде от инфаркта миокарда, 1 пациент – от гнойно-септических осложнений. У 12 пациентов развились следующие осложнения: респираторный дистресс-синдром, несостоятельность анастомоза и нагноение лапаротомной раны, которые были обусловлены объёмом оперативного вмешательства [22].

У большинства пациентов продолженный рост развился в ранние сроки наблюдения, между 3 и 6 мес. У пациентов с саркоматозом при гастроинтестинальных стромальных опухолях проводилось комбинированное лечение с иматинибом. Авторы пришли к выводу, что при наличии значительной токсичности, эффективность применяемой методики ИОФДТ остается неудовлетворительной. Увеличение дозы ФДТ не влечёт улучшение результатов терапии, по крайней мере, при использовании фотофрина в качестве фотосенсибилизатора (таблица).

Таким образом, данные литературы свидетельствует о достаточно безопасном применении ИОФДТ у больных злокачественными новообразо СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012. № 2 (50)