Ишемической болезни сердца и медиаторы воспаления

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - важнейшая проблема современной кардиологии. Она приводит к снижению качества жизни, высокой инвалидизации и летальности. Основную роль в патогенезе ИБС играют атерогенез и сопутствующее воспаление сосудов [2].

Воспалительная реакция сопровождается увеличением [Н+] и, соответственно снижением pH в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза. Причиной метаболического ацидоза является накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.

Результаты исследований позволяют утверждать, что активация иммуновоспалительных реакций, развитие дисфункции эндотелия и процессы ремоделирования миокарда при ИБС взаимосвязаны и играют важную роль в формировании клинического течения и прогрессировании ИБС. Однако механизмы участия этих систем в развитии ИБС полностью не раскрыты и могут быть представлены следующим образом (рис.1).

Основными механизмами развития метаболического ацидоза являются:

• •    образование большого количества «кислых» продуктов изменённого метаболизма вследствие активации гликолиза (что сопровождается накоплением избытка молочной и пировиноградной кислот), усиления протеолиза и липолиза (с накоплением избытка аминокислот, высших жирных и кетоновых кислот);

• •    нарушение оттока из очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления; — «истощение» щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений [10].

Системное воспаление — это типовой, мультисиндромный, фазоспецифичный патологический процесс, развивающийся на организменном уровне и характеризующийся тотальной воспалительной активностью эндотелиоцитов, плазменных факторов, клеток крови и соединительной ткани, а также микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях с развитием полиорганной недостаточности [3].

Puc. 1.

Роль иммуновоспалительных реакций, дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда в прогрессировании ИБС

ГП - глутатионпероксидаза: СОД - супероксиддисмутаза: ЦП - церулоплазмин: АОФ -антиоксидантные ферменты: ПОЛ - перекисное окисление липидов: ЭЗВД - эндотелий зависимая вазодилатация: ЭТ - эндотелии: ИЛ - интерлейкин: ФНО - фактор некроза опухоли: С-РБ - С-реактивный белок: ИМ- инфаркт миокарда

Медиаторы воспаления представляют собой биологически активные вещества, образующиеся в процессе самого воспаления и обеспечивающие межклеточную коммуникацию. Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма.

Тем не менее, условно их подразделяют на клеточные и плазменные. Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились (обычно из внутриклеточных везикул или гранул).

Плазменные медиаторы также образуются в клетках, но выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов, преимущественно в плазме крови. После этого они становятся физиологически активными и действуют в тканях.

Предложено множество классификаций медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. В связи с этим, рассматриваемые ниже медиаторы воспаления подразделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимися на настоящий момент представлениями.

Медиаторы воспаления представляют собой биологически активные вещества, образующиеся в процессе самого воспаления и обеспечивающие межклеточную коммуникацию. Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма.

Высокая концентрация маркеров системного воспаления ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов способствует усилению адгезии лейкоцитов сосудистым эндотелием, стимулирует захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, обусловливает развитие острого воспаления в основании атеромы, ее дестабилизацию, вазоконстрикцию, тромбообразование и окклюзию коронарных артерий. Все это лежит в основе острого коронарного синдрома (ОКС) [12].

ИЛ-6 играет особую роль в патогенезе атеросклероза. Этот цитокин, по данным современных авторов, имеет значение для раннего прогнозирования высокого риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, является показателем тяжести течения заболеваний сердца и маркером высокого риска смерти от инфаркта миокарда.

Остается до конца не изученным значение провоспалительного цитокина ИЛ-2, продуцируемого Т-лимфо цитами. Имеются данные, указывающие на прямое участие ИЛ-2 в ассоциации с СРБ в провоцирующем механизме развития ОКС. По другим источникам, повышение концентрации растворимых рецепторов ИЛ-2 в крови имеет независимое прогностическое значение агрессивного клинического течения дилатационной кардиомиопатии и превышает их уровень в крови больных ИБС в сравнительном исследовании.

Важное место в патогенезе атеросклероза занимает интерферон (ИФН) у-цитокин, относящийся к Т-клеткам первого типа. Это один из трех типов ИФН человека, который обладает наиболее выраженными иммуномодулирующими свойствами и в меньшей степени противовирусной активностью. Кроме того, как известно из современных источников литературы, ИФНу уменьшает синтез коллагена гладкомышечными клетками и активирует макрофаги, разрушающие коллаген и эластин, стимулирует систему свертывания крови и нарушает продукцию оксида азота клетками эндотелия, что способствует возникновению и прогрессированию атеросклероза и его осложнений.

В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на две группы — провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-12) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р). Провоспалительные цитокины — важный и хорошо изученный класс биологически активных веществ, оказывающих иммунорегуляторное ипровоспалительное действие [3].

Высокая концентрация маркеров системного воспаления ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов способствует усилению адгезии лейкоцитов сосудистым эндотелием, стимулирует захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, обусловливает развитие острого воспаления в основании атеромы, ее дестабилизацию, вазоконстрикцию, тромбообразование и окклюзию коронарных артерий. Все это лежит в основе острого коронарногосиндрома.

ИЛ-6 играет особую роль в патогенезе атеросклероза. Этот цитокин, по данным современных авторов, имеет значение для раннего прогнозирования высокого риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, является показателем тяжести течения заболеваний сердца и маркером высокого риска смерти от инфаркта миокарда.

При воспалении последовательно секретируются ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-6. Затем ИЛ-6 начинает ингибировать секрецию ФНО-а и ИЛ-10, активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует регуляции воспалительного процесса, в связи с чем ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины.

Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Данный цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза.

Заключение. Важнейшим звеном патогенеза воспалительного ответа на ишемию и повреждение сосудов при ИБС является адгезия («прилипание») лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, которая осуществляется с участием молекул клеточной адгезии (МКА).

На первоначальном этапе адгезия лейкоцитов к эндотелию активируется селектинами. Это гликопротеины, секретируемые лейкоцитами, клетками эндотелия и тромбоцитами. На поверхности лейкоцитов имеются рецепторы, связывающие селектины. Семейство селектинов гетерогенно и включает подгруппы: Р, Е и L. Р-селектины генерируются клетками эндотелия и тромбоцитами, Е -селектины - активированным эндотелием, Е-селектины -лейкоцитами [2].