Исходы лечения фебрильной нейтропении, осложнившейся развитием критического состояния

Злокачественные опухолевые заболевания стали второй основной причиной смерти в мире; при этом и количество онкологических пациентов, получающих противоопухолевое лекарственное лечение, и продолжительность жизни увеличиваются практически одновременно [1, 2]. Наиболее серьезным осложнением противоопухолевого лекарственного лечения является фебрильная нейтропения (ФН), то есть развитие лихорадки (с повышением температуры тела выше 38,3°С либо двумя последовательными эпизодами повышения температуры тела выше 38°С в течение 2 часов) у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5 × 103 в мкл [3]. Благодаря целенаправленной профилактике и ранней терапии результаты лечения ФН, связанной с проведением цитостатической противоопухолевой терапии, в последние годы значительно улучшились; большая часть пациентов успешно лечится амбулаторно. Однако в некоторых случаях не удается избежать тяжелых осложнений, требующих проведения интенсивной и ресурсоемкой терапии и ухудшающих непосредственный и отдаленный исход. В целом атрибутивная летальность при ФН составляет от 4 до 10% и связана с ее осложненным течением [3–7]. Большинство стандартных схем химиотерапии солидных опухолей ассоциированы с 6–8

днями нейтропении; ФН наблюдается приблизительно у 8 из 1000 пациентов, получающих противоопухолевое лекарственное лечение; осложненное течение отмечается в 20–30% случаев ФН [3]. Цель данного анализа состоит в определении спектра осложнений ФН, ставших причиной госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), замещения или протезирования жизненно-важных функций, реанимационных мероприятий, а также оценка непосредственных результатов интенсивной терапии (исходов) пациентов с этими расстройствами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данные, необходимые для настоящего исследования, получены из информационной системы отделения реанимации и интенсивной терапии ИНТЕРИС [8], которая ведется в терапевтическом ОРИТ нашего института с 2006 года по настоящее время. Дополнительные сведения были получены в архиве ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» МЗ РФ и архиве научно-консультативного отделения НИИ Клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова. Все полученные данные были занесены в специально созданную для этого электронную базу данных.

Критериями отбора пациентов были:

• 1)    противоопухолевая терапия в предшествовавшие поступлению в ОРИТ 28 суток

• 2)    фебрильная нейтропения после последнего курса противоопухолевого лечения

• 3)    критическое состояние (то есть тяжелое декомпенсированное расстройство жизненно важных органов и систем, требующее проведения мер специальной коррекции) при поступлении или развитие такого состояния в течение первых 24 часов пребывания в ОРИТ.

В анализ включены пациенты старше 16 лет. Повторное поступление пациента в срок менее 30 суток не рассматривалось.

Фиксировали: демографические показатели; статус общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [9]; сроки развития ФН после проведенного курса химиотерапии (ХТ) и полученное по этому поводу лечение; основные показатели витальных функций и результаты инструментальных и лабораторных исследований в первые сутки лечения в ОРИТ, необходимые для оценки тяжести нежелательных явлений по критериям CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0) [10], тяжести состояния по шкале последовательной оценки органных нарушений SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) [11]; 30-дневную летальность (с момента госпитализации в ОРИТ) и последующее проведение противоопухолевого лечения после перенесенного эпизода осложненной ФН. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа оценивали по критериям синдрома системного воспалительного ответа SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) [12]. Диагноз сепсис устанавливали в соответствии с критериями, подробно изложенными нами ранее [13].

Статистическая обработка и представление материала. Полученные результаты, где это было возможно, представлены в виде среднего значения (m) и стандартного отклонения (S).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с 2007 по 2017 год зафиксировано 5114 поступлений 3608 пациентов в терапевтическое ОРИТ. Критериям отбора соответствовало 114 больных. У 11 из них неудалось получить данные о госпитальной (30-дневной) летальности или последующем противоопухолевом лечении, в связи с чем анализ проведен на основании данных 103 пациентов. Общая характеристика больных, включенных в окончательный анализ, представлена в таблице 1.

Две трети пациентов с осложненной ФН составили пациенты с солидными опухолями, у трети из них были отдаленные органные метастазы. Почти у половины онко-гематологических больных были острые лейкозы. В среднем время от проведения последнего курса ХТ до развития критического состояния, потребовавшего госпитализации в ОРИТ, составило 12,64 ± 5,61 суток.

Общее состояние всех больных расценивалось как тяжелое, что подтверждается высоким суммарным баллом SOFA, составившим в первые сутки 4,79 ± 2,99. В 96,1 % случаев поводом для госпитализации в ОРИТ было предположение о системной инфекции, вызвавшей органные расстройства. В состоянии гемодинамического шока находилось 30 (29,1%) пациентов. Более чем в 40% случаев отмечалось постцитостатическое поражение слизистых оболочек (мукозит 3–4 степени). Почти в 79% присутствовала тромбоцитопения, однако геморрагический

Таблица 1. Общая характеристика 103 пациентов, включенных в окончательный анализ

Показатель	Значение
Возраст, лет [m ± S]	47,2 ± 19,4
Мужчин, чел (% к общему кол-ву пациентов)	54 (52,4%)
Общий статус по ECOG, баллы [m ± S]	3,35 ± 0,59
Число пациентов с солидными опухолями, чел (% от общего количества включенных в анализ)	67 (65%)
• в том числе с отдаленными метастазами, чел (% от всех пациентов с солидными опухолями)	22 (32,8%)
Число онкогематологических пациентов, чел (% от общего количества включенных в анализ)	36 (35%)
• в том числе с острыми лейкозами, чел (% от всех онкогематологических пациентов)	17 (47,2%)

Примечание: m — среднее значение показателя; S — стандартное отклонение; ECOG — общее состояние онкологического больного по шкале Eastern Cooperative Oncology Group.

Таблица 2. Органные нарушения, выявленные в первые сутки госпитализации в ОРИТ

Оцениваемый параметр	3 и более степень CTCAE	1 и более баллов SOFA
Острая декомпенсированная дыхательная недостаточность	28,2%	41,7%
Гипотензия	49,5%	49,5%
Острая почечная дисфункция	8,7%	23,3%
Нарушение функции печени	8,7%	10,7%
Тромбоцитопения	Не оценивается	78,6%
• в том числе с геморрагическим синдромом	19,4%	Не оценивается
Нарушение функции ЦНС	8,7%	14,6%
Любые инфекционные осложнения	91,3%	Не оценивается
Пневмония	44,7%	Не оценивается
Любой мукозит	40,8%	Не оценивается
• в том числе стоматит	19,4%	Не оценивается
• в том числе энтероколит	17,5 %	Не оценивается

Примечание: CTCAE v5.0 — Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0; SOFA — Sequential Organ Failure Assessment.

Таблица 3. Критерии сепсиса в первые сутки пребывания в ОРИТ (по ССВО, SOFA и CTCAE)

	Число пациентов	В % к общему кол-ву больных
Наличие критериев ССВО (SIRS) (>1 критерия)	99	96,1%
Наличие тяжелого сепсиса по критериям ССВО (SIRS) (>1 критерия и наличие органной дисфункцией)	40	38,8%
Наличие критериев SOFA (количество пациентов, имевших ≥ 2 баллов)	75	72,8%
Наличие сепсиса по критериям CTCAE	50	48,5%

Примечание: SOFA — Sequential Organ Failure Assessment; ССВО (SIRS) — Синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome).

ОБСУЖДЕНИЕ синдром выявлялся лишь у одного из пяти пациентов. В таблице 2 представлена частота выявления основных органных нарушений, соответствующих 3–5 степени по CTCAE и 1-му и более баллов SOFA в первые сутки госпитализации в ОРИТ.

В связи со сложностью трактовки причинно-следственной связи инфекции и органных нарушений в исследуемой популяции, у каждого больного в первые сутки пребывания в ОРИТ оценили наличие критериев сепсиса тремя принципиально различными методами: по выраженности синдрома системного воспалительного ответа (так называемые критерии сепсиса-2 [14]), по наличию органных дисфункций (так называемые критерии сепсиса-3 [15]) и согласованному экспертному мнению врачей, участвовавших в лечении пациента (что соответствует критериям сепсиса CTCAE). Результаты представлены в таблице 3.

В таблице 4 приведены длительность лечения в ОРИТ и прослеженные исходы (летальность в отделении реанимации, 30-дневная летальность, последующее проведение противоопухолевого лечения). Средняя продолжительность лечения в ОРИТ, летальность в ОРИТ и доля пациентов, которым после купирования осложнений было продолжено противоопухолевое лечение, были сравнимы и статистически не отличались у пациентов с солидными опухолями и онкогематологическими заболеваниями.

Достоверные эпидемиологические данные о распространенности ФН в популяции онкологических больных в России до настоящего отсутствуют; согласно соответствующей статистике, в США заболеваемость ФН в 2016 году составила 60 294 случаев, что соответствует 7,83 случаев на 1000 онкологических пациентов в целом и 43,3 случаев на 1000 онкогематологических пациентов [16]. Значительные успехи, достигнутые в лечении пациентов с ФН в последние 15–20 лет, связаны с ранним назначением антибиотиков и рациональным использованием колониестимулирующих факторов. Однако, по меньшей мере, у одного из десяти пациентов с ФН по-прежнему возникают органные нарушения, и развивается критическое состояние. Такая осложненная («нестабильная») ФН в настоящее время является ведущей причиной дополнительных экономических затрат, лекарственно-обусловленной летальности и необходимости редукции стандартных доз химиопрепаратов при последующей терапии онкологического заболевания [3, 17].

Проблема успешного лечения пациентов с ФН, сочетающейся с органными нарушениями, обусловлена сложным причинно-следственным взаимодействием проявлений опухолевого заболевания, лекарственной токсичности (цитопении и органных расстройств) и инфекции. Каждое из этих состояний подразумевает специфические, иногда существенно различающиеся, лечебные мероприятия. Несмотря на то, что у девяти из десяти пациентов с ФН причиной лихорадки является инфекция [18], развивающиеся органные нарушения далеко не всегда являются ее следствием, то есть сепсисом в его современном понимании [15]. Дифференциальный диагноз в такой ситуации лучше проводить уже после госпитализации больного в отделение интенсивной терапии. При этом, по нашему

Таблица 4. Продолжительность лечения в ОРИТ и непосредственные исходы терапии

Параметр	Солидные опухоли (67 пациентов)	Онкогематологи-ческие заболевания (36 пациентов)	Общее число пациентов (103)
Средняя продолжительность лечения в ОРИТ в сутках [m ± S]	7,23 ± 7,66	7,06 ± 7,57	7,19 ± 7,63
Летальность в ОРИТ (в процентах от численности подгруппы), % (количество пациентов)	23,9% (16 из 67)	30,6% (11 из 36)	26,2% (27 из 103)
30-дневная летальность (в процентах от численности подгруппы), % (количество пациентов)	28,4% (19 из 67)	36,1 % (13 из 36)	31,1% (32 из 103)
Продолжено противоопухолевое лечение (в процентах от выживших), % (количество пациентов)	72,9% (35 из 48)	73,9% (17 из 23)	73,2% (52 из 71)

Примечание: m — среднее значение показателя; S — стандартное отклонение.

мнению, не следует полностью полагаться на первичную интерпретацию причины критического состояния, формулируемую, в нашей ситуации, врачом онкологом. В подавляющем большинстве (96,1 %) описываемых нами случаев осложненной ФН поводом для обращения лечащего врача (онколога или гематолога) к интенсивисту было подозрение на развитие сепсиса у пациента, уже получающего антибиотикотерапию. Фактически, неконтролируемая первичной антибиотикотерапией инфекция стала причиной развития критического состояния у 50 пациентов (48,5%), включенных в наше исследование. Другими словами, изменение режима первичной антибиотикотерапии в связи с неконтролируемыми антибиотиками инфекцией и развитием сепсиса потребовалось менее чем в половине наблюдений. У остальных инфекция успешно контролировалась первично назначенной антибиотикотерапией, однако выявлялись тяжелые лекарственно-обусловленные органные и системные нарушения. У этих пациентов органные нарушения, как правило, манифестировали еще до развития лихорадки, были прямым следствием лекарственной токсичности или опухолевого поражения, а при тяжелых мукозитах становились причиной повреждения естественных барьеров и способствовали развитию системной инфекции. Такие случаи органной дисфункции, не обусловленные развитием системной инфекции, не удается предотвратить ранним назначением антибиотиков, а лечение пациентов заключается в аккуратной посиндромной терапии и применении методов органной протекции. «Стандартная» эскалация антибиоти-котерапии при осложненной ФН, с комбинированным назначением антибиотиков резерва, противогрибковых препаратов, сульфаниламидов и/или противовирусных препаратов, имеет ощутимые финансовые и медицинские проблемы дополнительной токсичности, но при этом она оказалась ненужной более чем у половины пациентов. К сожалению, формализованная диагностика сепсиса, основанная на согласительных критериях [14, 15], недостаточно специфична, «проигрывая» в экспертной оценке врачом, имеющим опыт лечения больных с осложнениями противоопухолевой химиотерапии.

Летальность при осложненной ФН в исследованной нами когорте (31,1 %) соответствует опубликованным результатам в странах с развитой системой здравоохранения (от 24 до 78%, в зависимости от выраженности органных нарушений [19]), что, по-видимому, обусловлено особенностями специализированной онкологической клиники: доступностью госпитализации онкологических пациентов в критическом состоянии в ОРИТ, ранней инициацией антибиотикотерапии и стимуляции лейкопоэза, диагностикой органных нарушений, обусловленных лекарственной токсичностью, и соблюдением соответствующих этим осложнениям протоколов сопроводительного лечения. Не менее важным является и то, что более 70% выживших пациентов продолжили противоопухолевое лечение, обеспечивающее контроль онкологического заболевания и улучшение качества жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сложность терапии онкологических пациентов, критическое состояние которых обусловлено лекарственно-индуцированными ФН и органной недостаточностью, связана, в том числе, с необходимостью дифференцировать причину органных нарушений, которые далеко не всегда являются следствием инфекции и сепсисом в его современном понимании. Важность такого подхода связано с наличием эффективных методов лечения лекарственно- или опухолево-обусловленных органных нарушений. При условии доступности интенсивной терапии онкологическим пациентам, критическое состояние которых обусловлено лекарственно-индуцированными фебрильной нейтропенией и органной недостаточностью, может быть обеспечена высокая непосредственная выживаемость и возможность дальнейшего проведения необходимого противоопухолевого лечения.