Использование 177Lu-NCMA для радионуклидной терапии у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы

В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют примерно 1,1 млн новых случаев РПЖ и более 300 тыс. летальных исходов от данной патологии [1]. По данным Американского общества рака, РПЖ – самая распространенная форма рака среди онкологических заболеваний и вторая – по смертности у мужчин в США. При местнораспространенном раке простаты 5-летняя выживаемость составляет почти 100 %, а при наличии метастазов – 31 %. В России в 2018 г. на 100 тыс. населения было зарегистрировано 162,2 случая заболевания. Всего в 2018 г. взяты на учет 41 577 мужчин, из них у 18,9 % при постановке диагноза был выявлен метастатический РПЖ [2, 3].

Гормональная терапия является основным методом лечения у большинства больных метастатическим РПЖ. Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона) или хирургическую (двусторонняя орхиэктомия)

кастрацию, обеспечивают ответ примерно у 90 % больных в 1-й линии терапии РПЖ [4]. Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резистентность к гормональной терапии 1-й линии, проявляющаяся увеличением количества и размеров опухолевых очагов с нарастанием уровня сывороточного простат-специфического антигена (ПСА), что может быть обусловлено ин-тратуморальным синтезом дигидротестостерона из стероидов-предшественников и рядом других причин. Среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной гормональной терапии у больных метастатическим РПЖ составляет около 2 лет. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л), переходят в стадию кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) [5]. У значительного количества больных уже первые циклы подобной терапии не оказывают необходимого воздействия, и тогда вопрос стоит о таком диагнозе, как КРРПЖ. Общая выживаемость при таком диагнозе существенно снижается – практически в 2,5 и более раз [6] – при сравнении со случаями эффективного антиандро- генного действия терапии, что зависит от многих факторов, в том числе и от состояния рецепторов, и может достигать 25,7 мес [7].

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы характеризуется появлением костных, висцеральных и мягкотканых метастазов, а также отсевов в лимфатические узлы. Костные метастазы диагностируются у доминирующего числа пациентов (90 %) [8] и ассоциированы с развитием ряда осложнений, таких как боль, патологические переломы, компрессия спинного мозга, уменьшение подвижности, сопровождающихся ухудшением качества жизни. Кроме этого, развитие костных метастазов приводит к уменьшению общей выживаемости (ОВ) [9]. Висцеральные метастазы выявляются реже костных, приблизительно у 10 % больных с впервые диагностированным КРРПЖ. По мере прогрессирования опухолевого процесса этот показатель увеличивается и достигает 49 % у мужчин, умерших от РПЖ [10].

В течение последнего десятилетия число лечебных опций с доказанной эффективностью при КРРПЖ существенно возросло и в настоящее время включает химиотерапию (доцетаксел, ка-базитаксел), ингибиторы андрогенного сигнала (абиратерон, энзалутамид). Отсутствие прямых сравнительных исследований не только не позволяет выделить четких критериев селекции оптимальных кандидатов для каждого из перечисленных методов лечения, но и не дает информации о наиболее выгодной последовательности их применения. Гормональная терапия все чаще усиливается химиотерапией доцетакселем ещё до того, как развивается резистентность к гормонотерапии, в соответствии с результатами исследований CHARTEED и STAMPEDE [9, 11]. В отдельных случаях может быть использована брахитерапия в качестве поддерживающего лечения, при метастатическом поражении костей подключается радионуклидная терапия (РНТ) Радием-223 [12]. Несмотря на то, что ответ может быть полным уже при первой линии терапии, различные поддерживающие методы лечения рано или поздно утрачивают свою эффективность. Опухолевый процесс прогрессирует, проявляясь метастатическим поражением костей, лимфатических узлов, иногда печени и лёгких.

Простат-специфический мембранный антиген

Одним из молекулярных маркеров РПЖ является простат-специфический мембранный антиген (ПСМА), который представляет собой трансмембранный белок типа II с глутаматкарбоксипептидазной активностью, закрепленный в клеточной мембране клеток эпителия предстательной железы [13, 14]. Содержание ПСМА в мембранной фракции простаты намного выше, чем во всех других исследованных органах и тка- нях, в тканях доброкачественной гиперплазии его концентрация ниже нормы в 1,5–2 раза, а в тканях РПЖ он превышает норму в 3–7 раз, что является очень существенным в дифференциальной диагностике доброкачественной гиперплазии и РПЖ [15]. Маркер участвует в развитии и течении злокачественного процесса в предстательной железе (ПЖ), в процессах пролиферации, апоптоза, а также клеточного и тканевого гомеостаза. Повышенная экспрессия ПСМА при аденокарциноме простаты может влиять на ингибирование сигнальных путей, участвующих в поддержании архитектоники и функционирования ткани [15]. Вероятно, что биохимической функцией ПСМА является обеспечение α- или γ-карбоксидипептидазной активности в эпителиальных клетках ПЖ [16]. Однозначных данных о роли ПСМА пока не получено.

Значительным различием между ПСМА и ПСА является тот факт, что для ПСМА характерна обратная зависимость степени экспрессии мРНК и биосинтеза белка от уровня андрогенов, в то время как у ПСА отмечается противоположный эффект. Как в клеточных культурах in vitro, так и в образцах тканей, полученных от больных гормоно-рефрактерным РПЖ, максимальные концентрации ПСМА регистрировались при полной андрогенной депривации (применяемой в терапевтических целях в случаях гормонально-зависимых опухолей), а также в опухолевых клонах, рефрактерных к андрогенам [14, 17]. В частности, в культуре клеток LNCaP введение тестостерона или 5а-дигидротестостерона селективно снижало биосинтез белка ПСМА в 2–3 и 8–10 раз соответственно (характерно, что кортикостероиды такого эффекта не вызывали). В связи с этим предполагается, что гормонально-рефрактерные опухоли ПЖ могут развиваться вследствие того, что под влиянием специфических факторов роста доминируют именно те аутокринные митогенные механизмы, которые способны тем или иным образом преодолевать ограничения роста, характерные для нормальных паракринных механизмов.

Несмотря на свое название, ПСМА не является специфичным только для ткани предстательной железы, данный антиген обнаруживается в нормальных тканях слюнных желез, слизистой двенадцатиперстной кишки, клетках почечных канальцев и субпопуляции нейроэндокринных клеток в криптах толстой кишки, а также в опухолевых клетках, например в некоторых подтипах переходно-клеточного рака, почечно-клеточного рака, рака толстой кишки, однако уровень экспрессии ПСМА в них характеризуется в целом невысоким уровнем [9, 18]. При этом следует отметить, что экспрессия ПСМА была выявлена непосредственно в неоваскулярном эпителии, тогда как в сосудистом эпителии нормальных тканей или доброкачественных образованиях этот антиген не определялся. Помимо того, что физио- логически ПСМА изначально экспрессируется тканью простаты, наблюдается его значительная гиперэкспрессия в злокачественных опухолях ПЖ, особенно с высокой степенью дифференцировки, и уровень этот увеличивается при развитии кастрационно-резистентной опухоли. Продемонстрирована прямая корреляция между уровнем экспрессии ПСМА и степенью злокачественности опухоли, стадией, а также агрессивностью течения опухолевого процесса [9, 16].

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что ПСМА отличается оптимальными физико-химическими характеристиками для присоединения к нему различных радионуклидов. Этот факт и объясняет активное использование ПСМА в качестве таргетного носителя для диагностических и терапевтических радионуклидов. Нацеленные на радиоактивную метку лиганды ПСМА были и остаются предметом многочисленных исследований, показывающих высокую чувствительность и специфичность в диагностике рецидивирующего РПЖ и его метастазов с помощью позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ).

Таргетные радиофармпрепараты

Одним из первых, тропных к ПСМА, радиоиммуноконъюгатов был препарат CYT-356, меченный 111In (Capromab Pendetide (Prosta Scint®)) [19]. Данное соединение использовалось для визуализации рецидивов и метастазов РПЖ, однако главным недостатком данного радиофармпрепарата (РФП) являлась возможность визуализации патологических изменений только в мягких тканях, что обусловлено связыванием моноклонального антитела 7E11 с внутриклеточным доменом ПСМА поврежденных или мертвых клеток, тогда как ткани лимфатической и костной систем, наоборот, характеризуются высоким количеством жизнеспособных клеток [20, 21]. Этот факт обусловил разработку радиофармацевтических соединений на основе антител, нацеленных на внеклеточную часть ПСМА [22]. Главными преимуществами низкомолекулярных соединений (лигандов – ингибиторов ПСМА) являются возможность искусственного синтеза, формирование прочных связей с хелатирующими агентами, небольшие размеры, способствующие быстрой фармакокинетике и высокой тканевой пенентрации, а также стабильность и сравнительно простые условия синтеза. Первыми РФП на основе низкомолекулярных соединений являлись 123I-MIP-1072 и 123I-MIP-1095, разработанные для диагностических мероприятий [23].

В настоящее время оптимальным диагностическим радионуклидом для создания радиоактивной метки можно считать 18F: его период полураспада обеспечивает возможность реализации достаточно продолжительной технологии синтеза различных соединений, в том числе и различных версий ПСМА, а главное – при мечении фармацевтиче- ских соединений 18F не изменяет биологическое поведение молекул, обеспечивая высокое отношение накопления РФП опухоль/тканевой фон. Единственным недостатком 18F следует считать высокую стоимость технологии его наработки на циклотроне.

Другим активно используемым радионуклидом для проведения ПЭТ-исследований является 68Ga, имеющий преимущества генераторного производства и более короткий период полураспада. В дополнение к крупным исследованиям опубликованы краткие отчеты о возможности использования 68Ga-ПСМА для диагностики метастазов РПЖ в головной мозг [20], а также возможности оценки динамики визуализации костных метастазов при проведении терапии 223Ra [17]. Таким образом, для первичной диагностики РПЖ и оценки распространенности процесса наиболее активно используется ПЭТ/КТ с радиофармпрепаратами на основе ПСМА, меченных 68Ga либо 18F [7, 24–31].

Современные тенденции развития ядерной медицины тесно связаны с тераностикой, а в связи с этим одной из актуальных проблем в этой области является создание высокоспецифичных терано-стических пар для диагностики и терапии злокачественных опухолей [32]. Поэтому на данный момент активное развитие ядерной медицины обусловлено не только повышением уровня технического оснащения, но и в большей степени активной разработкой новых РФП как для диагностики, так и для терапии злокачественных новообразований [33, 34]. Причем главной целью таких разработок является повышение специфичности РФП, то есть создание таргетных радиофармацевтических средств. Использование тераностических пар, т.е. таргетных РФП, меченных разными изотопами – диагностическими или терапевтическими, – позволяет персонализировать проводимое лечение.

Логично, что высокая экспрессия ПСМА в злокачественных опухолях ПЖ и активация его в метастатических и гормонорефрактерных карциномах открывают многообещающие перспективы по разработке новых РФП для эффективной таргетной РНТ [14]. При этом низкий уровень его экспрессии в здоровой ткани обеспечивает минимизацию побочных эффектов, связанных с радиоактивностью. Считается, что 90Y, 131I и 177Lu являются наиболее подходящими кандидатами для включения их в системную радионуклидную терапию. Как 131I, так и 177Lu, кроме β-излучения, в процессе распада испускают γ-кванты, тогда как 90Y является «чистым» ß-излучателем.

В настоящее время проведено клиническое исследование радионуклидного соединения ПСМА с низкой молекулярной массой – 131I-MIP-1095. В исследование включено 28 больных КРРПЖ, которым вводился 131I-MIP-1095 в дозе 4,8 ГБк. После лечения отмечались значительные изменения в ткани метастазов, снижение значений ПСА и уменьшение боли в костях. Недостатком данного РФП для РНТ явились необходимость длительного пребывания пациента в стационаре (около 1 нед), а также явления гематологической токсичности [35].

Изотоп 90Y является ß-излучателем без эмиссии γ-излучения, это обусловливает низкую лучевую нагрузку как на критические органы, так и на все тело в целом. Однако данная особенность имеет и свои минусы – отсутствие γ-составляющей не позволяет отслеживать распределение данного РФП в теле больного в ходе и после курса радионуклидной терапии. Кроме того, данный радионуклид характеризуется сравнительно коротким периодом полураспада, чрезмерно высокой средней энергией эмиссии ß-частиц, а также сложностью технологий как синтеза 90Y-ПСМА, так и наработки 90Y на ядерном реакторе или с использованием радионуклидного генератора 90Sr/90Y, который серийно не выпускается. Вероятно, с этими характеристиками и связан тот факт, что в широкой клинической практике данный РФП пока не используется, имеется только единственная работа [36], где эффективность его применения оценивалась у 11 больных.

По данным литературы, по количеству пролеченных пациентов одним из лидеров в терапии метастатического РПЖ является 225Ac-ПСМА. Использование этого РФП оказалось эффективным в случае, если предыдущие курсы с 177Lu-ПСМА вызвали заметные миелотоксические осложнения [37]. Препарат также характеризуется наличием γ-составляющей, что позволяет сцинтиграфиче-ски оценивать эффективность РНТ. Однако 225Ac-ПСМА оказывает достаточно высокие лучевые нагрузки на критические органы. Кроме того, технология получения 225Ac в полной мере не отработана для внедрения в клиническую практику.

Возможности системнойрадионуклидной терапии 177Lu-ПСМА

Тем не менее наиболее оптимальными для ß-излучающих терапевтических радионуклидов радиационными и физическими характеристиками обладает 177Lu по следующим причинам:

– наличие в его спектре γ-излучения с оптимальной энергией 208 кэВ позволяет проводить сцинтиграфические исследования после каждого терапевтического введения РФП для анализа его распределения, что дает возможность прогнозировать эффективность терапии;

– невысокая средняя энергия и хороший радиационный выход ß-частиц обеспечивают практически локальное облучение метастазов;

– критические органы (слюнные железы и почки) получают наименьшую, по сравнению с другими РФП, лучевую нагрузку [38].

M. Benesová et al. представили результаты синтеза высокоаффинного лиганда ПСМА, к ко- торому можно было присоединить 68Ga или 177Lu. Авторами отмечены высокие показатели радиохимического выхода полученных РФП и высокая степень поглощения их опухолью [7].

С 2015 г. было опубликовано несколько исследований, в которых сообщалось о положительных результатах РНТ с 177Lu-ПСМА-617 у пациентов с метастатическим КРРПЖ [2, 39]. В одноцентровом исследовании с участием 28 больных было отмечено улучшение выживаемости пациентов по сравнению с контрольной (ретроспективной) группой [39]. Однако все исследования включали небольшое количество больных, недостаточное для того, чтобы достоверно оценить результаты проводимой терапии.

В 2015 г. Немецким обществом ядерной медицины инициировано ретроспективное многоцентровое исследование, в котором 12 центров проанализировали и объединили свои данные о безопасности и эффективности терапии 177Lu-ПСМА-617. Исследование было направлено на анализ оптимальной дозы и количества циклов терапии, а также оценку предикторов ответа опухоли на проведенное лечение. Показано, что из 115 пациентов, вошедших в исследование, после однократного цикла терапии 177Lu-ПСМА положительный ответ наблюдался в 40 % случаев [40]. В 2018 г. F.E. von Eyben et al. опубликовали результаты метаанализа, где пациенты с метастатическим РПЖ получали третью линию терапии. В исследуемой группе отмечалось снижение уровня ПСА на 50 % против 22 % в контрольной, более чем у 650 пациентов, получавших 177Lu-ПСМА [41].

В настоящее время опубликовано большое количество работ по РНТ с различными соединениями ПСМА, меченными 177Lu, в которых метод получил положительную оценку. Тем не менее лечение с помощью этого РФП по-прежнему считается экспериментальным. В то же время объем полученных результатов позволил Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM) опубликовать унифицированные методические рекомендации по проведению радионуклидной терапии с 177Lu-ПСМА [43]. Данный документ опирается на многочисленные ретроспективные исследования, которые показали безопасность использования 177Lu-ПСМА и значимые положительные результаты данной терапии. Последние результаты проспективного клинического испытания (фаза II) подтвердили низкую токсичность, высокую эффективность терапии, уменьшение болевого синдрома у пациентов с метастатическим КРРПЖ.

Таким образом, системная радионуклидная терапия с 177Lu-ПСМА рекомендована пациентам с метастатическим КРРПЖ, которые исчерпали возможности альтернативного лечения или имеют противопоказания к ним.

Проведение радионуклидной терапии 177Lu-ПСМА

Важным условием проведения РНТ с 177Lu-ПСМА является адекватное поглощение метастатическими очагами диагностического РФП с ПСМА-лигандом при проведении радионуклидного исследования (ПЭТ или ОФЭКТ). В настоящий момент исследователи рекомендуют ориентироваться на базовый уровень SUVmax 68Ga- ПСМА при ПЭТ-исследовании. Пока нет однозначного мнения, что следует считать «адекватным» накоплением ПСМА-лигандных РФП. Однако следуя примеру других тераностических препаратов, например DOTA-TOC и DOTA-TATE, «адекватным» накоплением РФП рекомендуют считать превышение его включения по сравнению с интактными органами, например печенью. Специалисты полагают, что базовый уровень SUVmax 68Ga-ПСМА на доминантных метастатических участках должен быть не менее чем в 1,5 раза больше SUVmean печени.

Противопоказаниями к проведению терапии 177Lu-ПСМА являются ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 6 мес (ECOG>2); наличие обструкции мочевых путей или гидронефроза, при подозрении на наличие нарушений функции почек рекомендуется до начала терапии выполнить динамическую нефросцинтиграфию; прогрессирующее ухудшение функции органов (СКФ<30 мл/мин или креатинин более 2-кратного верхнего предела нормы (ВПН); ферменты печени более 5-кратного превышения ВПН); миелосупрес-сия: общее количество лейкоцитов менее 2,5×109/л; количество тромбоцитов менее 75×109/л; необходимость экстренного вмешательства, компрессия спинного мозга, риск перелома. Радионуклидная терапия в таких случаях может быть выполнена после устранения причины или при стабилизации ситуации.

Контроль качества 177Lu-ПСМА должен включать высокоэффективную жидкостную хроматографию и методы тонкослойной хроматографии, при этом радиохимическая чистота готового РФП должна быть не менее 98 %. Рекомендации по проведению РНТ 177Lu-ПСМА основаны на результатах, полученных в ходе продолжающейся III фазы клинического исследования NCT03511664: вводимая доза 177Lu-ПСМА – 7,4 ГБк; временной интервал между циклами ‒ 6–8 нед; количество циклов – от 2 до 6 (в зависимости от ответа, прогноза и лучевой нагрузки на почки); у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года поглощенная доза на почки не должна превышать 40 Гр; оценка ответа должна опираться на уровень ПСА; на 4–7-й день после каждой инъекции 177Lu-