Использование ингибитора циклин-зависимых киназ 4/6 (палбоциклиб) в терапии гормон-зависимого метастатического рака молочной железы. Анализ затраты-последствия

Возможности эндокринной терапии гормон-зависимого метастатического рака молочной железы (мРМЖ) за последние два десятилетия расширились за счет появления новых эффективных препаратов. Появление новых ингибиторов ароматазы, в особенности второго поколения, трансформировало ведение пациенток с мРМЖ, резко увеличив общую выживаемость и улучшив качество жизни. Как показывают результаты исследования, выполненного М.В. Авксентьевой и соавт. [1], в подавляющем большинстве регионов Российской Федерации за счет средств бюджетов отпускались современные нестероидные ингибиторы ароматазы (анастразол и летрозол), а также стероидный ингибитор (эксеместан). Все большее значение в терапии мРМЖ приобретают вопросы увеличения продолжительности качественной жизни. Вместе с тем серьезной проблемой эндокринной терапии является развитие резистентности к ней, которая приводит к прогрессированию заболевания. Успехи в понимании молекулярных механизмов активации клеточного деления [2] привели к появлению новых лекарственных средств, таких как ингибитор циклин-зависимых киназ 4/6 – палбоциклиб и ингибиторов целей рапамицина у млекопитающих – сиролимуса и эверолимуса. Как и во все инновационные препараты, в стоимость новых препаратов включаются расходы на длительный цикл научных исследований и клинических испытаний, а также премия за риск (неудачи при разработке других лекарственных средств), которая особенно высока в случае инновационных препаратов, относящихся к группе «первые в классе». По этой причине стоимость новых препаратов

достаточно высока, что затрудняет принятие решения о финансировании терапии за счет бюджетов системы здравоохранения и ограничивает их доступность для пациентов, что не позволяет накапливать и анализировать информацию об их эффективности и безопасности в реальной клинической практике. Для обоснования принятия решения руководителями разных уровней необходимо проведение клинико-экономической оценки эффективности лекарственного препарата. Наиболее распространенными вариантами анализа являются методы «затраты–эффективность» или «затраты– полезность», в отношении инновационных лекарственных препаратов, не имеющих аналогов, возможно предоставить информацию по оценке эффективности и расходам по отдельности, приводя несколько показателей эффективности. Этот вид анализа носит название «затраты–последствия» (cost-consequence) [3, 4].

Цель исследования – провести анализ «затраты– последствия» ингибитора циклин-зависимых киназ 4/6 палбоциклиба, применяемого в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы при прогрессировании заболевания на фоне терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. Вторичной задачей исследования было проведение анализа «затраты-полезность» при сравнении монотерапии фулвестрантом и комбинированной терапии фулве-странтом и палбоциклибом.

Материал и методы

Для анализа была использована полумарков-ская модель, базирующаяся на предположении о том, что будущие состояния зависят не только от настоящего состояния здоровья пациента, но и от прошлого [5], в то время как марковская модель не учитывает предшествующие состояния. При оценке продолжительности жизни в состоянии без прогрессирования и общей выживаемости использовался экспоненциальный закон. Далее на основании данных о медианном времени до прогрессирования из исследования PALOMA-3 [6], двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) по сравнению эффективности и безопасности монотерапии фулвестрантом и комбинированной терапии фул-вестратом и палбоциклибом были определены параметры распределения. Для оценки показателей общей выживаемости были взяты данные исследования BOLERO-2 [7], двойного слепого РКИ по сравнению эффективности и безопасности монотерапии эксеместаном и комбинированной терапии эксеместаном и эверолимусом, где были приведены данные о количестве умерших в течение 18 мес наблюдения. Поскольку медиана выживаемости без прогрессирования в группах комбинированной терапии исследований PALOMA-3 и BOLERO-2 была близкой, а медиана общей выживаемости в ходе клинического исследования PALOMA-3 еще не достигнута, было предположено, что общая выживаемость примерно равна при применении комбинации эксеместана и эверолимуса, фулве-странта с палбоциклибом. Данные по медиане выживаемости без прогрессирования на комбинации эксеместана и эверолимуса были взяты из исследования BOLERO-2 [7]. На основании этой информации были определены параметры распределения времен дожития до прогрессирования и общей выживаемости. Далее в каждой точке определялась доля еще живых пациенток (по распределению для общей выживаемости), и эта доля разделялась на тех, у кого прогрессирования еще не было, и тех, у кого заболевание перешло в стадию прогрессирования. Делалось это путем вычитания из доли еще живых доли тех, у кого не наступило прогрессирование.

Качество жизни в каждой группе определялось раздельно для группы без прогрессирования и для тех, у кого заболевание начало прогрессировать. Для этого были использованы данные регрессионного уравнения, предложенного Lloyd et al. [8]. Задачей этого исследования было получение информации о качестве жизни пациенток с мРМЖ и влиянии на нее прогрессирования заболевания, а также различных побочных эффектов, развивающихся на фоне терапии. Применение регрессионных коэффициентов позволило установить, что качество жизни пациентки с мРМЖ в стадии стабильного заболевания составляет 0,756, а в том случае, если наблюдается ответ на терапию, – 0,823. Качество жизни пациенток до начала прогрессирования затем было оценено как взвешенное, среднее качества жизни лиц со стабильным заболеванием и ответом на терапию на основе данных исследования PALOMA-3. В этом исследовании ответ на терапию (полный ответ + частичный ответ) наблюдался у 23,8 % пациенток в группе, получавшей в дополнение к фулвестранту палбоциклиб (у остальных заболевание оставалось стабильным) и лишь у 12,9 % пациенток, получавших только фулвестрант. Соответственно, качество жизни в группе, получавших палбоциклиб в дополнение к фулвестранту, до прогрессирования было оценено в 0,772, а в группе получавших только фулвестрант – 0,764. Также было сделано предположение, что после прогрессирования заболевания качество жизни составляет 0,496 в обеих группах [8].

Кроме того, необходимо было учесть снижение качества жизни в результате наступления нежелательных явлений (НЯ) на фоне лечения. Для этого также были использованы весовые коэффициенты из работы Lloyd et al. [8] и данные исследования PALOMA-3. Предполагалось, что снижение качества жизни, ассоциированное с нефебрильной нейтропенией, было аналогичным таковому при фебрильной нейтропении. По тем НЯ, которые не анализировались в работе Lloyd et al. [8], коэффициент снижения качества жизни принимался равным усредненному для тех шести, что рассматривались в работе (фебрильная нейтропения, слабость, стоматит, тошнота и диарея, выпадение волос и ладонно-подошвенный синдром (пальмарно-плантарная эритродизестезия)). Расчеты делались отдельно для стабильного заболевания и случая улучшения в ответ на терапию. Далее суммарный показатель рассчитывался как средневзвешенная величина, как и в случае качества жизни, ассоциированного со временем до прогрессирования. Суммарный показатель понижения качества жизни составил –0,121 для группы, получавшей палбоциклиб в дополнение к фулвестранту, и –0,013 для группы, получавшей только фулвестрант. Поскольку НЯ не были перманентными, то снижение качества жизни от них было ограничено одним циклом в начале терапии (учитывались только НЯ III и IV степени).

Модель для комбинированной терапии эксеме-станом и эверолимусом была аналогичной, данные по оценке времени до прогрессирования и частоте развития НЯ III и IV степени были взяты из исследования BOLERO-2 [7]. Качество жизни на комбинированной терапии было оценено в 0,766, понижение качества жизни вследствие НЯ – 0,186.

Предполагалось, что в период до прогрессирования пациентки получают 125 мг палбоциклиба в день на протяжении трех недель, а затем следует неделя без препарата. Именно такой режим дозирования использовался в исследовании PALOMA-3. Стоимость терапии на курс была принята в 215 604 рубля (прайс-лист производителя). Хотя в исследовании PALOMA-3 для лечения НЯ применялось снижение дозы, понижающие коэффициенты не использовались, поскольку стоимость форм выпуска с меньшим содержанием активного вещества составляет ту же сумму. Предполагалось, что пациентки получают 500 мг фулвестранта внутримышечно в 1-й и 15-й день первого 28-дневного цикла, а затем получали инъекцию 500 мг внутримышечно только в 1-й день цикла (аналогично режиму дозирования в исследовании PALOMA-3). В группе сравнения предполагалось, что пациентки получали в день 25 мг эксеместана и 10 мг эверолимуса (аналогично режиму дозирования в исследовании BOLERO-2). Цены эверолимуса и фулвестранта были взяты из реестра Перечня ЖНВЛП. Цена для эксеместана была получена как минимальная цена ассортимента аптек г. Санкт-Петербурга по данным поисковой системы [9]. Предполагалось, что после наступления прогрессирования прием анализируемой терапии прекращается, как это было предусмотрено в РКИ, использовавшихся в качестве основы для моделирования.

Предполагалось, что после прогрессирования на фоне изучаемой терапии, поскольку возможности эндокринной терапии фактически исчерпаны, пациентки будут получать химиотерапию. Стоимость такой терапии была взята из Генерального тарифного соглашения по г. Санкт-Петербургу на 2016 г. (коды «ОНК Злокачественные новообразования молочной железы I–IV стадии (химиотерапия)» и «Рак молочной железы IV ст. (с метастазами в кости и др.)»). Стоимость по первому коду составила 49 984,20 руб., по второму – 73 300 руб. В модель была включена стоимость по первому коду, в рамках анализа чувствительности при сравнении монотерапии фулвестрантом и комбинированной терапии фулвестрантом и плацебо использовались оба кода в соотношении 80 % по второму коду и 20 % по первому коду (примерное количество указанных лиц с метастазами в кости в исследовании BOLERO-2).

Горизонт моделирования составил 10 лет, поскольку моделирование на больший период не учитывало бы появление новых препаратов и их комбинаций. В рамках анализа чувствительности были проведены расчеты с горизонтом моделирования до конца жизни. Все анализируемые стоимостные показатели были дисконтированы под 3 % годовых, однако данные по QALY представлены как с учетом дисконтирования, так и без него, а годы жизни без прогрессирования не дисконтировались.

Результаты

За последние годы было опубликовано несколько рандомизированных контролируемых испытаний применения палбоциклиба в лечении мРМЖ. Исследование PALOMA-1, результаты которого были опубликованы в 2015 г. [10], было открытым рандомизированным исследованием II фазы, сравнивавшим использование палбоциклиба в сочетании с ингибитором ароматазы летрозолом в качестве терапии первой линии у пациенток с мРМЖ. Это исследование показало, что медиана времени до прогрессирования увеличилась почти в два раза в группе, которая получала в дополнение к летро-золу палбоциклиб (с 10,2 до 20,2 мес). В 2016 г. были опубликованы результаты исследования PALOMA-2 [11], которое изучало аналогичную схему, однако являлось двойным слепым, т.е. пациентки получали либо летрозол и палбоциклиб, либо летрозол и плацебо. Результаты были аналогичны PALOMA-1, медиана времени до прогрессирования в группе, получавшей палбоциклиб, составила 24,8 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 22,1 мес – верхняя граница не может быть оценена), а в группе, получавшей плацебо, – 14,8 мес (95 % ДИ=12,9–17,1 мес). В обоих случаях добавление палбоциклиба к летрозолу в терапии первой линии приводило к увеличению медианы времени до прогрессирования на 10 мес.

Современные рекомендации [12] предполагают, что при прогрессировании мРМЖ на фоне терапии одним нестероидным ингибитором ароматазы назначение другого ингибитора из этой группы не таблица

Показатели эффективности и затрат на терапию больных мрМж за 10 лет.

Ставка дисконтирования – 3 %

Показатель

Фулвестрант

Фулвестрант + палбоциклиб

Эксеместан + Эверолимус

QALY 1,802 2,326 2,264 QALY дисконтированные 1,663 2,126 2,067 Время без прогрессирования, лет 0,550 1,093 0,905 Стоимость, руб. 1 935 321 5 240 828 3 498 244 приведет к желаемому эффекту и поэтому необходимо назначать либо стероидный ингибитор ароматазы эксеместан, либо селективный подавитель эстрогеновых рецепторов фулвестрант. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PALOMA-3, финальные результаты которого опубликованы в 2016 г. [6], показало, что добавление палбоциклиба к фулвестранту вместо плацебо приводило к увеличению медианы времени до прогрессирования с 4,6 мес (95 % ДИ=3,5–5,6 мес) до 9,5 мес (95 % ДИ=9,2–11,0 мес). Высокая эффективность новой комбинации сочеталась с низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Исследование PALOMA-3 доказало, что применение палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом значимо улучшает качество жизни пациенток с мРМЖ. Кроме того, в 2013 г. опубликованы финальные данные двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования BOLERO-2 [7], которые показали, что добавление эверолимуса вместо плацебо к экземестану приводит к увеличению медианного времени до прогрессирования с 3,2 до 7,8 мес (авторы не привели доверительные интервалы). Увеличение было высокозначимым. Сравнивая результаты PALOMA-3 и BOLERO-2, следует отметить, что медианное время наблюдения в PALOMA-3 составило 8,9 мес, а в BOLERO – 18 мес. При этом пациентки в PALOMA-3 и BOLERO-2 были сопоставимы по возрасту (56 лет и 62 года, но с большим разбросом), из них 73 и 74 % были белые, 59 и 60 % были оценены как имеющие статус по ECOG, равный нулю (полностью активные, могут выполнять все, что делали до заболевания, без ограничений).

Это привело к тому, что современные клинические рекомендации [12] предполагают назначение во второй линии комбинированной терапии либо фулвестранта с палбоциклибом, либо эксеместана с эверолимусом. Следует отметить, что в Российской Федерации два препарата из рекомендуемых для комбинации во второй линии – фулвестрант и эверолимус – включены в Перечень ЖНВЛП, однако оба препарата, с которыми их надо комбинировать, – нет.

Поэтому для анализа «затраты–последствия» были изучены следующие стратегии – назначение терапии фулвестрантом в сравнении с использо- ванием комбинированной терапии фулвестрант + палбоциклиб и сравнение комбинированной терапии с палбоциклибом и комбинированной терапии экземестаном с эверолимусом.

Результаты анализа последствий использования препаратов в течение 10 лет и предполагаемых расходов на терапию приведены в таблице. Наиболее благоприятные результаты наблюдались в случае использования комбинации фулвестрант и палбо-циклиб. Однако даже в этом случае отражалось довольно тяжелое течение заболевания. За 10 лет среднее количество прожитых лет составило 4,1 года, при этом количество QALY составило 2,33. Это число было на 0,52 QALY больше, чем в случае использования фулвестранта в режиме монотерапии. Различия с комбинацией эксеместан и эверолимус были меньшими, составляя 0,06 QALY. В сравнении с монотерапией выигрыш составлял 191 день качественной жизни. Выигрыш в периоде без прогрессирования составил 69 дней в случае сравнения двух видов комбинированной терапии и 198 дней по сравнению с монотерапией.

Следует отметить, что увеличение срока моделирования не сильно меняло оценки показателей эффективности. Если в модели использовался горизонт исследования, равный продолжительности жизни, то средняя общая выживаемость пациенток с мРМЖ от начала второй линии терапии комбинированным режимом оценивалась в 4,8 года, а монотерапии – в 3,6 года. При этом количество QALY составило бы 2,66 в случае комбинированной терапии с палбоциклибом, 2,59 в случае комбинированной терапии с эверолиму-сом и 1,93 в случае монотерапии фулвестрантом. Увеличение QALY при сравнении монотерапии фулвестрантом и комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом составило 0,72. Стоит отметить, что в исследовании А.С. Колбина и соавт. [13] для вошедших в ограничительные перечни противоопухолевых препаратов (анализ досье 2014–15 гг.) медиана увеличения QALY составила 0,66.

При анализе базовой (10-летней) модели суммарные средние расходы на одну пациентку составили бы 1,9 млн рублей при монотерапии фулвестрантом, 3,5 млн рублей в случае комбинированной терапии эксеместаном и эверолимусом и

• 5,2 млн рублей в случае комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом.

В рамках анализа чувствительности оценка стоимости химиотерапии с учетом более высокой стоимости терапии мРМЖ с метастазами в кости показала некоторое увеличение общих расходов – до 5,88 млн рублей в случае комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом и 2,5 млн рублей в случае монотерапии фулвестрантом, а также 4,2 млн рублей в случае терапии эксеместа-ном и эверолимусом.

Если использовать модель с горизонтом моделирования до конца жизни пациенток, то стоимость одного дополнительного года качественной жизни (QALY) при сравнении монотерапии фулвестран-том и комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом составила бы 4,8 млн рублей. В исследовании А.С. Колбина и соавт. [13] для вошедших в ограничительные перечни противоопухолевых препаратов медиана инкрементного коэффициента полезности затрат составила 2,5 млн рублей за QALY, достигая в одном случае более чем 10 млн рублей за QALY. Аналогичные расчеты для сравнения двух видов комбинированной терапии не проводились ввиду непрямого характера сравнений.

Для объективного рассмотрения вопроса о важности финансирования терапии за счет средств бюджетов разных уровней (путем включения в Перечень ЖНВЛП) необходимо понимать, какому количеству пациенток может потребоваться оцениваемая терапия. В качестве суррогатного показателя количества пациенток, нуждающихся в данной терапии, было взято количество случаев мРМЖ (поскольку предполагалось, что они все, в конце концов, потребуют терапию второй линии). Данные о распространенности рака молочной железы IV стадии были получены следующим образом. Данные об общей численности лиц с вновь выявленным РМЖ были взяты из публикации «Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость и смертность)» [14], а данные по удельному весу мРМЖ – из сборника «Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году» [15]. Абсолютное число случаев мРМЖ вычислено путем умножения этих