Использование интраоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении операбельного рака лёгкого. Обзор

Ежегодно в мире из 7,4 млрд жителей планеты заболевают злокачественными новообразованиями (ЗНО) свыше 18,1 млн, более чем в 2,1 млн случаев диагностирован рак лёгкого, занимающий ведущую позицию (11,6%) в структуре онкологической заболеваемости населения мира [1]. За 2021 г. в России было выявлено 540304 новых случае ЗНО, из них в 48436 случаях был диагностирован рак лёгкого, т.е. практически у каждого 11-го больного [2]. В 80% случаев при выявлении ЗНО лёгкого диагностируется немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ). На сегодняшний день наиболее радикальным методом лечения до сих пор остаётся хирургический, в особенности у пациентов с I-II стадиями. Однако, в 68,4% случаев на момент постановки диагноза подтверждаются местнораспространённые формы у больных НМРЛ [3], при которых отдалённые исходы лечения остаются неутешительными, поэтому необходима разработка, усовершенствование и внедрение новых методов, позволяющих повысить выживаемость и качество жизни данной группы больных. В связи с этим, ведущим методом лечения является комбинированный, который

Мох А.А.* – ординатор; Родионов Е.О. – с.н.с., к.м.н., ассистент каф. СибГМУ Минздрава России; Миллер С.В. – в.н.с., д.м.н.; Кондакова И.В. – зав. лаб., д.м.н., проф.; Сиденко Е.А. – м.н.с., к.м.н.; Старцева Ж.А. – зав. отд., д.м.н., проф.; Панкова О.В. – с.н.с., д.б.н.; Лоос Д.М. – врач-патологоанатом, аспирант каф. СибГМУ Минздрава России; Цыганов М.М. – с.н.с., к.б.н.; Жуйкова Л.Д. – зав. лаб., д.м.н.; Литвяков Н.В. –зав. лаб., д.б.н., проф. РАН. НИИ онкологии – филиал ФГБНУ Томский НИМЦ.

представляет из себя оптимальное сочетание хирургического лечения, лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапии [4]. Это объясняется тем, что только хирургическое вмешательство не позволяет добиться полной профилактики локорегиональных рецидивов, в особенности у пациентов с местнораспространённой формой НМРЛ.

Особого внимания заслуживает интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) для предотвращения регионарного лимфогенного метастазирования, которая позволяет подвести однократную высокую дозу ионизирующего излучения к мишени, представляющей собой ложе удалённой опухоли (или остаточную опухоль), а также зоны регионарного метастазирования сразу во время операции. Величина подводимой очаговой дозы лимитируется толерантностью окружающих здоровых тканей [5].

ИОЛТ представляет собой комплексный подход к лечению рака лёгкого, то есть взаимодействие хирургии и лучевой терапии. Данная методика позволяет снизить вероятность наличия оставшейся опухоли путём элиминации микроочагов рака, а также оптимизирует временные параметры комбинации хирургии и лучевой терапии. ИОЛТ имеет существенные преимущества по сравнению с традиционной дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), так как промежуток времени между операцией и ДЛТ может способствовать ускоренной репопуляции клеток оставшейся опухоли. Проведение лучевой терапии во время операции после удаления образования позволяет предотвратить данный феномен.

Методы ИОЛТ

На сегодняшний день интраоперационное облучение может проводиться несколькими способами: методы брахитерапии, в которых используются небольшие радиоактивные источники, которые вводятся внутрь опухоли или размещаются в непосредственной близости от неё, и методы внешнего облучения, в которых используются электронные пучки, направленные на пациента [6].

Брахитерапия является относительно новым методом, который можно применять для лечения злокачественных опухолей внутригрудной локализации. При выполнении данной техники используют небольшие источники радионуклидов или миниатюрные рентгеновские трубки, которые имплантируют в ткани-мишени или размещают непосредственно на них. Их низкоэнергетическое излучение имеет ограниченное проникновение в ткани и быстро ослабевает с расстоянием из-за их небольшого размера, что удобно для облучения тканей, которые прилегают к чувствительным структурам. По сравнению с электронными пучками применение брахитерапии приводит к менее однородному распределению доз, в то же время ограничена глубина обработки. С другой стороны, анатомические области, которые нелегко подвергнуть внешнему облучению, могут быть доступны для методов брахитерапии [7].

В наиболее распространённой методике ИОЛТ осуществляется преимущественно пучком быстрых электронов различной энергии на ускорителях или бетатронах, генерирующих электронное излучение. При этом доза электронных пучков доставляется поверхностно в ткани, а лучевая нагрузка быстро падает с глубиной. Такое распределение дозы идеально подходит для ИОЛТ, когда однократную дозу во время операции выбирают таким образом, чтобы не повредить ткани, расположенные ниже мишени или вокруг неё. Электронные пучки с энергией от менее 6 МэВ до более чем 20 МэВ доставляют терапевтические дозы на глубину от 1 до более 6 см [6]. Авторы М.Д. Тер-Ованесов и М.Ю. Кукош упомянули данный механизм в обзорной статье, посвящённой

ИОЛТ, в которой указали, что: «Это определяется особенностью взаимодействия электронов со средой, в которую они попадают: максимум поглощённой дозы возможно сформировать на заданной глубине; глубина проникновения электронов пропорциональна их энергии и может регулироваться; распределение поглощённой дозы электронов имеет резкий спад дозы после достижения максимума и сводит к минимуму облучение здоровых тканей, располагающихся за патологическим очагом» [8].

Электронные лучи подаются с помощью аппликаторов для ИОЛТ, которые обычно состоят из двух секций: одна крепится к аппарату для лечения, а другая размещается непосредственно в операционном ложе. Они коллимируют луч близко к цели и значительно уменьшают рассеянное излучение, обеспечивая чёткое определение краёв луча. Данные аппликаторы бывают различных размеров и форм и могут иметь края, скошенные под разными углами в соответствии с геометрией операционного ложа.

Некоторые из учреждений, выполняющих интраоперационное облучение, используют тот же линейный ускоритель, что и для традиционной лучевой терапии. Наиболее отягощающим препятствием данной методики является транспортировка пациента, подвергшегося хирургическому вмешательству, под наркозом из операционной в отделение лучевой терапии. Следовательно, наиболее безопасный способ – проведение ИОЛТ у операционного стола. Были разработаны портативные электронно-лучевые линейные ускорители ИОЛТ [9]. Вне зависимости от типа используемого аппарата, весь медицинский персонал должен покинуть помещение на время проведения сеанса облучения, что требует дистанционного наблюдения за пациентом и анестезиологическим оборудованием.

В 2022 г. в серии книг «Medical Radiology – Radiation Oncology» была опубликована обзорная статья, посвящённая методологии и клиническим результатам ретроспективного анализа, включая прогностические факторы, связанные с локальным контролем и выживаемостью в крупных стационарных опытах, полученных у пациентов с НМРЛ, получавших ИОЛТ. Были представлены результаты исследований толерантности тканей при ИОЛТ, выяснено, что 20 Гр является верхним пределом однократной дозы, который может безопасно переноситься органами средостения и грудной клетки только с ИОЛТ. Данная методика была интегрирована в междисциплинарное лечение НМРЛ в нескольких небольших проспективных пилотных исследованиях, что подтвердило осуществимость процедуры ИОЛТ во время хирургического лечения НМРЛ [10].

Эффективность ИОЛТ пучками электронов

Первые сообщения об использовании ИОЛТ электронным пучком для лечения рака лёгкого основывались на единичных наблюдениях и были неутешительными ввиду большого количества послеоперационных осложнений и, как следствие, снижения пятилетней выживаемости. Goldson (1982 г.), используя ИОЛТ при раке лёгкого, не отметил увеличения продолжительности жизни пролеченных больных, в силу наличия послеоперационных осложнений [11]. Только в начале 90-х годов появились отдельные публикации о результатах клинических и экспериментальных исследований.

В 1990 г. исследователь F.A. Calvo предоставил результаты использования ИОЛТ при комбинированным лечении 67 больных раком лёгкого. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от выбранной тактики лечения. Первая группа (n=21), в которой были выполнены радикальная операция в сочетании с ИОЛТ в дозе 10-15 Гр и курс послеоперационной лучевой терапии в СОД 46-50 Гр. Вторая группа (n=20), в которой проводился курс неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), затем радикальная операция в сочетании с ИОЛТ и послеоперационная лучевая терапия. В третью группу (n=26) вошли пациенты, у которых НАХТ проводилась совместно с предоперационным курсом лучевой терапии, затем выполнялась радикальная операция с ИОЛТ. За каждым из пациентов проводилось наблюдение на протяжении 12 мес. Результаты выживаемости составили 10, 27 и 66% в первой, во второй и в третьей группах больных соответственно. Показатели местного излечения 60, 50 и 81%. Среди осложнений имели место: бронхоплевральный свищ – 8,7%, пневмония – 30%, эзофагит различной степени выраженности – 37%, абсцесс – 3%, гемоторакс – 10%, сепсис – 9%. Отмечены также аррозии крупных сосудов с массивным кровотечением, приведшим к летальному исходу [12-14].

Полученные результаты обобщают и подтверждают эффективность использования ИОЛТ в составе комбинированного лечения больных раком лёгкого. Однократное проведение интраоперационного облучения в дозе 10-15 Гр достаточно хорошо переносится окружающими здоровыми тканями, значимо увеличивается показатель местного излечения.

Региональный онкологический центр в Монпелье (Франция) сообщил о результатах у 17 пациентов: 3 – I стадия, 7 – II стадия и 7 – IIIA стадия [16]. Схема лечения включала применение ИОЛТ (10-20 Гр) и 45 Гр ДЛТ в течение 20-25 фракции с 3-недельным периодом отдыха после полного хирургического удаления или без него. Метастазы в плевре или узлах средостения были обнаружены у 12 и 5 пациентов соответственно. Среднее время наблюдения для всей группы пациентов составило 59 мес., с последующим наблюдением от 40 до 120 мес. Результаты контроля заболевания и выживаемости были следующими. Местный контроль был получен в 13 случаях из 17 пациентов (76%) и центральный рецидив в поле ИОЛТ был продемонстрирован у четырёх пациентов. Три пациента живы без каких-либо заболеваний в течение 5,5, 8 и 11 лет. Четырнадцать пациентов умерли: 7 – от отдалённых метастазов, 4 – от локального рецидива, у 1 пациента развился второй рак, и у 2 пациентов был местный рецидив в области ИОЛТ. Среднее время выживания для всей группы было 36 мес., а актуарный коэффициент выживаемости составляет 18%, прогнозируемый на 11-летний период [16].

В России комбинированное лечение с ИОЛТ применяется в МНИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ им. А.Ф. Цыба в Обнинске на линейных ускорителях, куда больного для облучения доставляют под наркозом. Это может создавать определённые риски для пациента. Наиболее современным и модифицированным подходом к технологическому обеспечению выполнения ИОЛТ следует считать установку линейного ускорителя в операционной. Такое оснащение имеют несколько европейских онкологических центров, а также в НИИ онкологии Томского НИМЦ и Челябинском областном онкологическом центре. Это позволяет проводить облучение больного на операционном столе, контролируя состояние пациента дистанционно c помощью монитора [17, 18].

Механизмы действия ИОЛТ

Основная цель лечения ИОЛТ, как и всех видов лучевой терапии, состоит в том, чтобы лишить раковые клетки их репродуктивного потенциала, вызывая гибель клеток для удаления любых оставшихся потенциальных раковых клеток. Несмотря на большой интерес научного сообщества к клиническому применению ИОЛТ при различных типах рака, в ограниченном количестве работ описывается экспрессия генов, индуцированная ИОЛТ с использованием высоких доз, таких как те, которые применяют при исключительно ИОЛТ и при бустер-терапии.

В настоящее время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что индукция гибели клеток представляет собой очень сложный механизм, объясняющий различные терапевтические эффекты ИОЛТ. Действительно, в последние годы становится всё более очевидным, что ингибирование пролиферативной способности неопластических клеток после облучения, в частности при солидных опухолях, может происходить за счёт различных типов клеточной гибели, таких как: апоптоз, некроз, митотическая катастрофа, аутофагия и старение [19].

Как правило, клетки не погибают сразу после облучения, но гибель наступает после репликации, часто после 3-4 клеточных делений. Многие факторы, включая тип облучения и интенсивность дозы, тип клеток, фазу клеточного цикла, напряжение кислорода, способность к репарации ДНК, генетические вариации, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), расположенные на генах, участвующих в радиочувствительности и/или токсичности лучевой терапии, могут определять типы гибели клеток после облучения, кратко описанных ниже [20, 21].

Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) является чётко определённым транскрипционным фактором, чувствительным к облучению. Модуляция его активности повышает чувствительность клеток в некоторых опухолевых клеточных линиях, а также, вероятно, для TP53-зависимого апоптоза требуется подавление NF-κB. NF-κB способен влиять на регуляцию клеточного цикла после облучения и, как предполагается, способен индуцировать радиорезистентность за счёт регуляции клеточного цикла, изменений в апоптозе и изменений в способности восстанавливать повреждения ДНК. Более того, облучение опухолевых клеток вызывает одновременную компенсаторную активацию множественных путей митогенактивируемой протеинкиназы (МАРК). Эти сигналы контролируют выживание и репопуляцию после облучения, и эта способность была показана в различных исследованиях. Было продемонстрировано, что передача сигналов MAPK участвует в продвижении клеток через G2-M после облучения, в то время как путь ERK, обеспечивающий выживание, активируется после облучения в зависимости от экспрессии множественных рецепторов фактора роста, аутокринных факторов и мутации Ras [22].

Используя модельную клеточную линию in vitro , было показано, что реакция системы репарации ДНК, индуцированная дозой 6-20 Гр, отличается от дозы после 2 Гр. Система репарации при таких высоких дозах, оказывается, не успевает репарировать повреждения ДНК. Кроме того, высказывалось предположение о том, что влияние микроокружения опухоли может способствовать тому, что фракции очень больших доз будут более эффективными, чем предсказывает только клоногенная инактивация клеток [23, 24].

Бета-излучение помимо непосредственного действия на ложе опухоли и остаточные опухолевые клетки может способствовать развитию абскопального эффекта, который усиливает действие иммунотерапии [25]. У больных РМЖ после проведения ИОЛТ была проведена проточная цитометрия субпопуляций лимфоцитов, естественных киллеров (NK), регуляторных Т-клеток (Treg) и миелоидных клеток – производных клеток-супрессоров (MDSC). Субпопуляция NK CD56+high CD16+ значительно увеличилась через 3 недели после ИОЛТ (0,30-0,42%, P<0,001), в то время как в иммуносупрессивном профиле, CD4+CD25+Foxp3+Helios+Treg-клетках, гранулоцитарных MDSCs (G-MDSC) и моноцитарных MDSC (Mo-MDSC) изменений не обнаружено. Популяция В-лимфоцитов после ИОЛТ снижалась, достигая наименьших значений через 10 недель. Для различных субпопуляций Т-лимфоцитов наблюдалось прогрессирующее увеличение цитотоксических Т-лимфоцитов на протяжении всего периода исследования. Соотношение CD4+/CD8+ показало увеличение цитотоксических лимфоцитов через 10 недель по сравнению с исходными значениями. Однократная доза ИОЛТ может быть эффективным подходом к повышению противоопухолевого иммунитета за счёт увеличения количества NK-клеток и отсутствия стимуляции иммуносупрессивных клеток, участвующих в ускользании от иммунного ответа [26]. Эти результаты показывают перспективность будущих исследований комбинации ИОЛТ с иммунотерапией, в том числе и для достижения абскопального эффекта, который хорошо известен при комбинации ДЛТ с иммунотерапией [27].

Таким образом, ИОЛТ, помимо стерилизации ложа опухоли от остаточных опухолевых клеток, путём перегрузки системы репарации и индукции различных форм гибели клеток, также способна повышать противоопухолевый иммунитет, что может стать предметом будущих исследований.

ИОЛТ в НИИ онкологии Томского НИМЦ

В НИИ онкологии Томского НИМЦ для проведения интраоперационного облучения используется расположенный в операционном блоке малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ. Формирование полей облучения проводится при помощи съёмных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4 x 7 см. Суммарная площадь облучаемых тканей составляет 28 см².

ИОЛТ проводится у пациентов с резектабельным раком лёгкого на основании данных спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (СКТ ОГК) и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ), видеобронхоскопии, а также при исключении отдалённых метастазов при помощи данных ультразвуковой диагностики, магнитно-резонансной томографии и остеосцинтиграфии. Это даёт возможность выставить клинический диагноз на основе распространённости и топографии опухолевого процесса и регионарных путей лимфооттока. Чаще всего данная методика в рамках комбинированного лечения больных с НМРЛ используется у пациентов с II-III стадиями. Противопоказанием для проведения сеанса лучевой терапии во время операции является выраженная сопутствующая патология, в таком случае окончательное решение по поводу возможности проведения облучения принимается совместно с терапевтами. Перед тем, как выполнить сеанс лучевой терапии во время операции, составляется план облучения: область воздействия, размеры поля и величина однократной дозы ИОЛТ.

При выполнении пульмонэктомии в зону облучения входят трахеобронхиальный угол, зона нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка. После операции объёмом лобэктомия интраоперационное облучение также проводится на прикорневую часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикардиальную зону при локализации опухоли в нижней доле. Критические органы (сердце, лёгкое, пищевод) поддаются ретракции их за пределы поля облучения и дополнительно экранируются алюминиевыми пластинами толщиной 7 мм, которые снижают лучевую нагрузку на 96%, это необходимо для того, чтобы не повредить нормальные ткани. В некоторых случаях требуется вовлечение данных тканей в зону облучения, если пациенту по показаниям необходимо выполнить комбинированную операцию (при резекции перикарда, магистральных сосудов, пищевода). К осложнениям после проведения ИОЛТ относятся лучевые пневмониты и пневмофиброзы, это связано с тем, что ионизирующее излучение воздействует на прилегающую часть оставшейся доли лёгкого, которая частично может попадать в поле облучения. Данный вариант лечения может применяться в виде: радикальная операция + ИОЛТ, либо в сочетании с курсом послеоперационной дистанционной гамма-терапии и системной полихимиотерапии [28-33].

Томские учёные во главе с Б.Н. Зыряновым (2002 г.) продемонстрировали одни из первых результатов комбинированного лечения с применением ИОЛТ больных НМРЛ III стадии у 85 больных. Пациенты были разделены на основную группу (n=41), в которой проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ, и на контрольную группу (n=44) с пациентами, которым выполнена только радикальная операция. При оперативном этапе лечения выполнялись резекции лёгкого в объёме лобэктомии/билобэктомии (50), а также пневмонэктомии (35). В данной работе Б.Н. Зырянов и соавт. подробно изложили условия для выполнения сеанса ИОЛТ: «Интраоперационное облучение проводится после удаления основного патологического очага. Выбор поля облучения осуществляется с учётом объёма операции, наличия увеличенных лимфоузлов в бассейнах регионарного метастазирования, а также анатомических особенностей пациента. После удаления лёгкого в поле облучения включаются трахеобронхиальный угол, зона нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка. При лобэктомии интраоперационное облучение дополнительно проводится на прикорневую часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикар-диальную зону при локализации опухоли в нижней доле. Защита критических органов осуществляется удалением их за пределы поля облучения и дополнительным экранированием алюминиевыми пластинами толщиной 7 мм, которые снижают лучевую нагрузку на 96%. В большинстве случаев разовая доза ИОЛТ составляет 15-20 Гр, используется одно поле облучения. Во время сеанса облучения осуществляется дистанционный телевизионный и телеметрический контроль за состоянием пациента. Осложнений наркоза при проведении ИОЛТ не наблюдалось» [29-31].

Выбор однократной дозы облучения (до 20 Гр) в то время основывался на рекомендации V международного симпозиума в Лионе (1994 г.), который был посвящён проблеме ИОЛТ. При этом не были сделаны теоретические оценки допустимых значений предельных доз.

Наиболее распространённым осложнением после проведения хирургического лечения явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли лёгкого. При использовании ИОЛТ пневмония развилась у 4 пациентов (9,8%), в контрольной группе – у 1 больного (2,2%). Основную роль в развитии пневмонии, вероятно, играет вовлечение прикорневой̆ зоны оставшейся доли лёгкого в поле облучения. Лучевое воздействие приводит к развитию реактивного воспаления в раннем послеоперационном периоде, подтверждённого морфологическим исследованием.

Послеоперационная летальность при комбинированном лечении рака лёгкого составила 7,1%, в группе контроля – 6,8%. Уровень послеоперационной летальности преимущественно зависел от объёма выполненных операций. При использовании ИОЛТ 5-летняя выживаемость без признаков прогрессирования опухолевого процесса у больных раком лёгкого составила 34,2%, в контрольной группе – 24,4%. В остальном прогрессирование наблюдалось в виде отдалённого метастазирования (печень, кости, головной мозг).

Подытожив, Б.Н. Зырянов продемонстрировал результаты: «Так, при комбинированном лечении рецидивы обнаружены в 5 случаях (13,1%), в контрольной группе – в 11 (26,8%). В то же время сроки возникновения рецидивов существенно не отличались и составили 13,6 ± 1,2 мес. В группе больных с облучением метастазы выявлены у 24 человек (63,1%), в контрольной группе – у 30 больных, что составило 73,1%. Сочетание отдалённых метастазов и рецидива отмечено у 3 пациентов основной группы (7,8%) и у 7 больных контрольной группы (17,2%) (p<0,05)» [31]. Клинические результаты показали хорошую переносимость, высокий уровень локального контроля, тенденцию к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Было доказано, что проведение ИОЛТ в СОД 15 Гр при раке лёгкого позволяет уменьшить количество местных рецидивов.

В 2009 г. С.В. Миллер предоставил отдалённые результаты эффективности комбинированного лечения местнораспространённого НМРЛ, основанного на применении современных режимов НАХТ и высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. В исследование были включены 205 больных с НМРЛ III стадии, которые были разделены на четыре группы. Первая группа (49 больных): «гемцитабин/цисплатин» + операция+ИОЛТ 15 Гр. Вторая группа (52 пациента): «паклитаксел/карбоплатин» + операция + ИОЛТ 15 Гр. Третья группа (53 пациента): «доцетаксел/цисплатин» + операция + ИОЛТ 15 Гр. Четвёртая группа – контроль (51 пациент): операция + ИОЛТ 15 Гр. Послеоперационные осложнения в первой группе наблюдались у 8 больных (16,3±5,2%), во второй – у 10 пациентов (19,2±5,4%), в третьей – 11 больных с осложнениями (20,8±5,4%), в контрольной – у 10 пациентов (19,6±5,6%). Чаще всего диагностировалась пневмония оставшейся доли лёгкого, бронхиальный свищ, гемоторакс. Время наблюдения за больными составило 36-60 мес. Отдалённые результаты лечения удалось отследить у 198 из 205 пациентов. В первой группе пятилетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 40,4±9,1%, во второй – 31,4±8,7%, в третьей – 34,6±8,3%, в контрольной группе – 18,7±8,9% (p<0,05). Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) в первой группе – 48,5±9,2%, во второй – 39,3±8,9%, в третьей – 42,4±8,5%, в контрольной группе – 29,4±9,1% (p<0,05). Подытожив полученные результаты на большом клиническом материале в сравнительном аспекте, С.В. Миллер утверждает: «Использование комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией, ИОЛТ и радикальной операцией позволяет достоверно улучшить отдалённые результаты лечения, в том числе и при поражении регионарного лимфоаппарата N1, N2 в сравнении с группой контроля у больных НМРЛ III стадии» [32].

В дальнейшем изучение по применению ИОЛТ у пациентов при комбинированном лечении НМРЛ III стадии продолжил А.Ю. Добродеев (2010 г.). В работе так же предложен метод предварительной оценки допустимого предела однократной дозы ИОЛТ при помощи модифицированной математической модели «время-доза-фракционирование» и линейной квадратичной модели, которые показали, что предельно допустимой однократной дозой ИОЛТ у больных НМРЛ является доза 15 Гр, а оптимальной однократной дозой, при которой осложнения и лучевые реакции минимальны, – 10 Гр [33]. В исследование были включены 110 больных с НМРЛ III стадии, которые были разделены на 3 группы. Первая группа: 2 курса НАХТ по схеме «паклитаксел/кар-боплатин» с интервалом в 3 недели + операция + ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемцитабином (32 больных); вторая группа: 2 курса НАХТ по схеме «паклитаксел/карбоплатин» с интервалом в 3 недели + операция + ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (29 больных); контрольная группа: радикальная операция без облучения (49 больных). Время наблюдения за больными составило 24-26 мес. Оценена частота лучевых осложнений, к которым относятся лучевой пневмонит (при проведении ИОЛТ 15 Гр развился в 9,4 ± 4,8% случаях; при однократной дозе 10 Гр – в 3,4 ± 3,3% случаях), локальный лучевой миокардиосклероз (при ИОЛТ в 15 Гр в 9,3 ± 5,1%, 10 Гр – 3,4 ± 3,3%) и лучевой пневмофиброз (при однократной дозе в 15 Гр в 6,2 ± 4,2%, 10 Гр – не наблюдалось) (р<0,05). При оценке отдалённых результатов получены следующие данные. В первой группе (ХТ+ИОЛТ 15 Гр+Р) безрецидивная выживаемость составила 87,1 ± 6,0%, во второй группе (ХТ+ИОЛТ 10 Гр+Р) – 84,6 ± 7,1%, в контрольной группе (операция) – 57,1 ± 7,3% (p<0,05). Общая двухлетняя выживаемость в первой группе – 93,5 ± 4,4%, во второй группе – 88,4 ± 6,2%, в контрольной группе – 53,6 ± 7,4% (p<0,05).

Таким образом, основываясь на полученных результатах, А.Ю. Добродеев утверждает: «Полученные данные говорят о возможности применять при комбинированном лечении НМРЛ III стадии ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и 15 Гр при удовлетворительной переносимости проводимого лечения и допустимым уровнем лучевых реакций и осложнений, частота которых была снижена при снижении однократной дозы ИОЛТ с 15 Гр до 10 Гр» [33].

В 2020 г. О.В. Панкова и соавт. предоставила данные по отдалённым результатам комбинированного лечения при НМРЛ: «У 171 больного НМРЛ (Т1-4N0-3М0) в бронхах мелкого калибра, взятых на расстоянии 3-5 см от опухоли, определяли различные варианты морфологических изменений бронхиального эпителия (изолированная базальноклеточная гиперплазия (БКГ+ПМ-Д-), базальноклеточная гиперплазия в сочетании с плоскоклеточной метаплазией (БКГ+ПМ+Д-), плоскоклеточная метаплазия с дисплазией (БКГ-ПМ+Д+). В предварительных исследованиях показано, что маркерами высокого риска гематогенного метастазирования НМРЛ является обнаружение БКГ+ПМ-Д- или БКГ-ПМ+Д в мелких бронхах, низкого – БКГ+ПМ+Д- и БКГ-ПМ-Д-. В предоперационном периоде 52,6% больных (90/171) получили 2-3 курса НАХТ и 41,1% (37/90) больных получили однократную ИОЛТ в дозе 10-15 Гр. В послеоперационном периоде 47,4% (81/171) больных получали адъювантную химиотерапию препаратами платины» [34].

По результатам проведённого морфологического исследования через 5 лет наблюдения гематогенные метастазы (ГМ) возникли у 25,6% (44/171) больных НМРЛ. В первой группе (НАХТ + операция + ИОЛТ) частота развития ГМ составила 13,5%, во второй группе (НАХТ + операция) - 26,4%, в третьей (операция + АХТ) - 29,6%. В течение двух лет наблюдения отдалённые гематогенные метастазы значимо реже наблюдались в группах пациентов, получивших комбинированную терапию (НАХТ+ИОЛТ+) или только химиотерапию (НАХТ+ИОЛТ-). У пациентов, не получивших дооперационного лечения, гематогенные метастазы регистрировались уже в течение первых двух лет. Адъювантная химиотерапия не влияет на частоту гематогенных метастазов. Медиана общей выживаемости в группах составила: НАХТ+ИОЛТ+ - 72 мес., НАХТ+ИОЛТ- -65 мес. и НАХТ-ИОЛТ- - 60 мес. Подытожив полученные данные, можно сделать вывод, что БРВ и ОВ были лучше в группе пациентов, которым было проведено лечение по схеме НАХТ+ИОЛТ+. Использование ИОЛТ, как одного из этапов комбинированного лечения, позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость (p<0,05) [34].

Проведённые исследования показали, что комбинированное лечение с ИОЛТ уменьшает количество местных рецидивов и улучшает выживаемость больных НМРЛ (табл. 1).

Таблица 1

Данные клинических исследований в НИИ онкологии Томского НИМЦ

Авторы	Стадия	Схемы лечения	Послеоперационные осложнения	Безрецидивная выживаемость (БРВ)	Общая выживаемость (ОВ)
Б.Н. Зырянов [29-31]	III	1)    Операция + ИОЛТ 15-20 Гр 2)    Операция	Пневмония: 1) 9,8%; 2) 2,2% Летальность: 1) 7,1%; 2) 6,8%	5-летняя БРВ: Рецидивы: 1) 13,1%; 2) 26,8% Метастазы: 1) 63,1%; 2) 73,1% Рецидив + метастазы: 1) 7,8%; 2) 17,2%	5-летняя ОВ: 1) 34,2%; 2) 24,4%
С.В. Миллер [32]	III	1)    НАХТ + операция + ИОЛТ 15 Гр 2)    Операция + ИОЛТ 15 Гр	1)    от 16,3% до 20,8%; 2)    19,6%	5-летняя БРВ: 1)    от 31,4% до 40,4%; 2)    18,7%	5-летняя ОВ: 1)    от 39,3% до 48,5%; 2)    29,4%
А.Ю. Добродеев [33]	IIIA-B	1)    Операция + ИОЛТ 15 Гр 2)    Операция + ИОЛТ 10 Гр 3)    Операция	Лучевой пневмонит: 1) 9,4%; 2) 3,4% Лучевой пневмофиброз: 1) 6,2%; 2) 0% Локальный лучевой миокардиосклероз: 1) 9,3%; 2) 3,4%	2-летняя БРВ: 1) 87,1%; 2) 84,6%; 3) 57,1%	2-летняя ОВ: 1) 93,5%; 2) 88,4%; 3) 53,6%
О.В. Панкова [34]	IA-IIIB	1)    НАХТ + операция + ИОЛТ 2)    НАХТ + операция 3)    Операция + АХТ	Не оценивалось	Частота развития ГМ за 5 лет: 1) 13,5%; 2) 26,4%; 3) 29,6%	Медиана ОВ: 1) 72 мес.; 2) 65 мес.; 3) 60 мес.

Потребуются дальнейшие подтверждающие исследования, чтобы определить роль ИОЛТ в торакальном контроле и выживаемости пациентов с НМРЛ.

Заключение

Таким образом, обобщённый мировой опыт подтверждает эффективность использования ИОЛТ в комбинированном лечении операбельного НМРЛ, так как обеспечивает надёжный локальный контроль и позволяет значимо улучшить отдалённую выживаемость больных по сравнению с хирургическим лечением в монорежиме. ИОЛТ позволяет избирательно доставлять высокие разовые дозы в опухоль или опухолевое ложе с максимальным сохранением прилегающих нормальных тканей, ключевым моментом при планировании облучения во время операции является правильный выбор однократной дозы. Снижение количества местных рецидивов и увеличение длительности отдалённой выживаемости, вероятнее всего, связано с выраженным повреждающим действием ИОЛТ на возможные микрофокусы опухоли, располагающиеся в культе бронха, окружающих его тканях и путях лимфооттока, а также возможным иммуностимулирующим эффектом ИОЛТ.

К сожалению, на сегодняшний день сохраняется дефицит клинических и механистических исследований, обусловленный техническими и организационными сложностями проведения ИОЛТ. Перспективными исследованиями, на наш взгляд, являются использование ИОЛТ в комбинации с иммунотерапией и таргетной терапией, применение у больных с I стадией НМРЛ, а также поиск предикторов эффективности данной методики лечения. Однако уже на сегодняшнем этапе ИОЛТ зарекомендовала себя как один из эффективных компонентов мультимодального подхода к лечению онкологических больных.