Использование крахмала и сахаросодержащих веществ в комплексе вспомогательных ингредиентов отечественных и зарубежных фармпроизводителей (сравнительный анализ)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 615.1/.07:664.22/.27                              

Материал исследования

Полные фармацевтические описания разрешенных на территории Российской Федерации лекарственных средств (формы: таблетки кишечнорастворимые, таблетки диспергируемые, таблетки с модифицированным высвобождением) рецептурного и безрецептурного отпуска, инструкции по применению лекарственных препаратов медицинского назначения. При наличии использовались для сравнения аналогичные таблетированным формы в капсулах (кишечнорастворимых и с модифицированным высвобождением) с целью сопоставления используемых вспомогательных ингредиентов.

Предмет исследования. Химический состав композиции вспомогательных веществ, обеспечивающих адресность доставки основного действующего субстрата, пролонгацию его действия или биодоступность органам и тканям, выявление предпочтений в использовании крахмала и сахаросодержащих веществ в данных композициях в зависимости от современной разновидности таблетированной формы (диспергируемая, кишечнорастворимая, с модифицированным высвобождением).

Методы исследования

В процессе сопоставления использовалась случайная выборка (группа препаратов различных фармгрупп в современной таблетированной форме – диспергируемой, модифицированного высвобождения, кишечнорастворимой, представленная в аптечном ассортименте (поликлинический сегмент) на момент исследования), методы элементарной статистики, сравнительно-аналитический метод. Произведен лабораторный химический анализ вспомогательной композиции и при наличии — крахмала и сахаросодержащих веществ в препаратах «Кардиаск 50 мг», «Кардиаск 100 мг», «Тромбо Асс 100 мг»,

«Ацекардол 50 мг», «Ацекардол 100 мг», «Ацекардол 300 мг», «Пимафуцин», «Бритомар 5», «Омепразол» («Синтез»), «Омез 10 мг» (Dr. ReddyS) согласно Государственной фармакопее (определение вспомогательных веществ) [2].

Приведем определения данных таблетированных форм согласно Государственной фармакопее XIII (раздел ОФС.1.4.1.0015.15 Таблетки) [3]:

Таблетки кишечнорастворимые — таблетки, устойчивые к воздействию желудочного сока и высвобождающие действующее вещество (вещества) в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой (в этом случае таблетки называют «покрытыми кишечнорастворимой оболочкой») или прессованием гранул или частиц, предварительно покрытых устойчивой к желудочному соку оболочкой.

Таблетки с модифицированным высвобождением — таблетки, покрытые оболочкой и без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества и/или полученные по особой технологии, которые позволяют регулировать скорость и/или время и/или место высвобождения действующего вещества. Модифицированное (нестандартное) высвобождение может быть замедленным непрерывным, прерывистым (пульсирующим), отсроченным и ускоренным. Таблетки с пролонгированным высвобождением – таблетки, покрытые оболочкой или без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет обеспечивать замедленное непрерывное высвобождение действующих веществ. Пролонгация высвобождения может быть достигнута при использовании: специального покрытия таблеток; технологии создания многослойных таблеток; технологии создания таблеток с нерастворимым каркасом; иных способов иммобилизации действующих веществ на инертном носителе.

Таблетки диспергируемые — таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в соответствующем растворителе перед применением с образованием суспензии.

Приведем результаты сопоставительного анализа вспомогательных веществ в кишечнорастворимых, с модифицированным высвобождением и диспергируемых лекарственных средствах в таблетированной форме. Все вспомогательные вещества, используемые в ЛС, приводятся на Рисунках 1–2 и в Таблице, без разграничения на вспомогательные вещества оболочки и тела таблетки (капсулы).

Фирмы AstraZeneca и Berlin-Chemie/Menarini не раскрывают точного содержания вспомогательных средств, ограничиваясь «+» или «–»:

–Сорбифер Дурулес/FeSO 4 + аскорбиновая кислота (контролируемое высвобождение) содержит стеарат Mg, повидон К-25, порошок полиэтилена, карбомер 934 Р, гипромелозу, макроргол, TiO 2 , Fe 2 O 3 (желтый/красный/черный), твердый парафин.

–Профлоксин/тамсулозин 0,4 мг (в капсулах пролонгированного высвобождения): целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этакрилата, триэтилцитрат, тальк, TiO 2 , Fe 2 O 3 (желтый/красный/черный), тальк.

В Бритомаре (пролонгированное высвобождение) так же присутствует гуаровая камедь, а в Фокусине (модифицированное) — краситель «азорубин», краситель «синий» пантотеновый, желатин.

Везамин наравне с Омником и Нифекардом обладает модифицированным высвобождением, но Арифон является препаратом контролирующего высвобождения.

• ■    Крахмал

В Ароматизатор

Ванилин

• ■    Сахарин

• ■    Аспартам

• ■    Кр емния диоксид

Магния стеарат

• ■    Натрий докузаг

• ■    Кальция сахарината трисесквигидрат

• ■    Железа (Ш) оксид желтый

• ■    Краситель «желтый солнечный закат»

• ■    Тальк

Кросповидон

• ■    Повидон

• □    Касторовое масло

Целлюлоза микрокристаллич. +Si

• ■    Целлюлоза дисперсная

Гнпролоза

Рисунок 1. Вспомогательные вещества в таблетках диспергируемых «Вильпрафен Солютаб» (а, б), «Флемоклав Солютаб» (в), «Амоксиклав Квиктаб» (г), «Супракс Солютаб» (д) (антибиотики).

Таблица.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТКАХ (РАЗЛИЧНЫЕ ФАРМГРУППЫ)

к s ^ £ ? ^ 40	Препарат (в мг) и производитель
	Тромбо АСС (Gerad Lannach)		Кардиаск, (Канон-фарма)		Ацекардол (Синтез)			Аспирин кардио (Баейр)		к к	4	s	\	1 ^ к	5 i 40 i§
	g	g		g		g	g	g	g
Крахмал кукурузный			7,8	15,6	+	+	+	10	30			+	8,3	+
Крахмал кукурузный растворимый													0,5
Крахмал картофельный	10,0	10,0								79,2
CO 2 CH 2 -кр. Na			-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
Карион 83	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	24,94
С₁₇Н₃₅COOH			1	2	+	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Маннитол											59
Повидон К30\К90			3	6			+			5,0	6,7	+
Кросповидон											4,5
Ко-повидон			0,4	0,8	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Сахароза										122			23,38
Глицерол	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	0,2		35,63
Полоксамер											1,25
Лактоза	65	65	13,7	27,4	+	+	+			66		+	34,5	+
Сахар. сферы												+
Сахар. пудра												+
Полисорбат								0,186	0,514
Гипромеллоза + фталат			0,8	1,6							2	+
Меглумин											0,75
SiO 2	3,0	3,0										+		+
Целлюлоза микрокрист	28,5	28,5	24,5	49			+	10	30			+
Гидроксипро-пилцеллюлоза												+
Mg(C 18 H 35 O 2 ) 2							+			2,5	1	+	3,92	+
MgO												+
Тальк	3,80	3,80	1,1	2,2			+	8,1	22,3	21,7		+	16,16	+
Метилпарагидроксибензоат	—	—					+			0,07				—

к s ^ £ ? ^ 40	Препарат (в мг) и производитель
	Тромбо АСС (Gerad Lannach)		Кардиаск, (Канон-фарма)		Ацекардол (Синтез)			Аспирин кардио (Баейр)		к к	4	s	\	1 ^ к	5 i 40 i i§
	g	g		g		g	g	g	g
Кросповидон											+
CaCO 3							+			30
NaHCO 3	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
NaC 12 H 25 SO 4								0,057	0,157					+
Симетикона эмульсия	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
Каолин							+			14,2
Акации камедь							+			7,3			1,94
Целлацефат					+	+				18
Триацетин	1,02	1,02								2,7
Триэтилцитрат			0,9	1,8				0,8	2,24		1,8	+		+	4,61
TiO 2			0,4	0,8	+	+	+			3	+	+	0,40	+	1,1
Глицерина моностеарат												+
Полисорбит												+
Желатин										3,3	+				117,86
Метакрил. к-та + (этакрилат)	10,2	10,2	6,2	12,4		+		7,857	21,71		18	+	3,20	+	28,83
Масло клещевины													0,98
Масло касторовое					+	+	+
Макрогол			0,2	0,4								+	0,05		1,44
Глицерил моностеарат	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	0,86
E127 Fe 2 O 3 ж/кр	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+	0,07		0,28
E110	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+
о Пчелиный бел о m Карнаубский										0,13			0,002
													0,003
Шеллак											+		0,006		+
HCl	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	0,94

в. Брнтомар/ торасемид 5 мг (Takeda), мг

• ■ Кр а хм ал кукурузный

■Маннитол

Л акт о зы моно пират

■Мальтоза

• ■ Магния стеарат

• ■ Кр емния диоксид

Повидон К-2 5

■Глицерол

• ■ Карбомер 934 Р

■Гипромеллоза

■Гипромеллозы фталат

■Ludipress

(л акт о за— побило н-кр ос повидон)

Целлюлоза микрокристаллическая

■Метакриловойк-ты и этакрилата сополимер

■Полисорбат 80

• ■    На трия л аурилсульфат

• ■    Диб утиле е бакат

Кальция стеарат

• ■    Триэтилцитрат

• ■    Триацетин

Макрогол

• ■    Тальк

• ■    Тит ана диоксид

• ■ Оксид железа желт- красн. черн

Индиго кармин

Желатин

Опа др ай (гипомелло за. оксид кр а сный железа.

макро го л)

Рисунок 2. Вспомогательные вещества в таблетированной форме с модифицированным высвобождением «Сорбифер Дурулес», «Арифон Ретард», «Везомни», «Профлосин», «Омник», «Фокусин», «Бритомар 5», «Нифекард ХЛ» (различные фармгруппы).

Основные выводы

Произведенный анализ аптечного ассортимента кишечнорастворимых, диспергируемых и с модифицированным высвобождением таблетированных форм показал:

• 1.    крахмал всегда содержится наряду с другими вспомогательными веществами в кишечнорастворимых таблетированных формах; эпизодически (в проанализированной выборке – только единожды — в мочегонном препарате Бритомар) — в таблетированных формах с модифицированным высвобождением; в диспергируемых таблетированных формах преимущественно используются разные виды целлюлозы, а крахмал отсутствует; в капсулированных кишечнорастворимых формах крахмал отсутствует (несмотря на то, что отечественный производитель — например «Синтез», активно использует при производстве капсулированных форм не только крахмал, но и крахмальную патоку (препарат «Омепразол» в капсулах, 20 мг);

• 2.    используемый в качестве вспомогательного вещества крахмал – нативный кукурузный или картофельный (часто способ обработки не указан) или модифицированный прежелатинизированный (набухающий) кукурузный;

• 3.    сахаросодержащие вещества используются в большинстве указанных таблетированных форм;

• 4.    растительный материал для используемого крахмала варьируется для одной и той же формы ЛС (кишечнорастворимая, модифицированного действия), и даже для ЛС с идентичным действующим веществом у разных производителей, что говорит о том, что идеальный состав для композиции вспомогательных веществ (при кишечнорастворимой или модифицированной форме высвобождения действующего вещества) не разработан и требует уточнения, проведения дополнительных исследований; эта сфера фармпроизводства недостаточно регламентирована ГОСТами и тех. условиями [4];

• 5.    в кишечнорастворимых таблетированных формах преимущественно используется кукурузный крахмал (реже — картофельный), в прежелатинизированной форме;

• 6.    содержание крахмала во вспомогательной композиции в ЛС с модифицированным высвобождением — до 30%, в ЛС кишечнорастворимой таблетированной формы — до 20%, при этом в одной и той лекарственной форме с одном и тем же действующим веществом (например, ацетилсалициловая кислота) доля крахмала варьирует от 13% до 20% (таблетки кишечнорастворимые);

• 7.    из сахаросодержащих веществ в кишечнорастворимой таблетированной форме используются: лактоза, сахароза, сахарные сферы, сахарная пудра,

• 8.    из сахаросодержащих веществ в таблетированной форме с модифицированным высвобождением наряду с сахарозаменителями используется лактоза,

• 9.    в таблетированной диспергируемой форме предпочтение отдается сахарозаменителям;

• 10.    наиболее часто встречающимися компонентами композиции вспомогательных веществ в кишечнорастворимых таблетированных формах являются: дисперсия 30% (метакриловая кислота и сополимер метакрилат/этакрилат), тальк, триэтилцитрат, титана диоксид, макрогол, микрокристаллическая целлюлоза, повидон и его разновидности, магния стеарат;

• 11.    наиболее часто встречающимися компонентами композиции вспомогательных веществ в диспергируемых таблетированных формах являются:   целлюлоза

• 12.    наиболее часто встречающимися компонентами композиции вспомогательных

микрокристаллическая, кремния диоксид, аспартам, ароматизаторы, магния стеарат;

веществ в таблетированных формах с модифицированным высвобождением являются магния стеарат, кремния диоксид, тальк, титана диоксид, железа оксид в качестве красителя, макрогол, повидон, натрия лаурилсульфат, триэтилцитрат.

Рекомендации: произведенный анализ состава композиции вспомогательных веществ в современных таблетированных формах лекарственных средств (кишечнорастворимой, диспергируемой, с модифицированных высвобождением) показал, что имеются возможности для более продуктивного использования натурального сырья и модифицированного крахмала, а также сахаросодержащих веществ в данных формах. Использование модифицированных форм крахмала (например, прежелатинизированного) может сделать вспомогательный состав препарата более экологичным и безвредным. Необходимо при этом отметить, что зарубежные производители активно используют модифицированный крахмал в данных таблетированных формах (в более высоком процентном соотношении ко всей композиции вспомогательных веществ), причем не только кукурузный, но и картофельный (Astellas, Нидерланды; Takeda, Ferrer, Испания; Gerot Lannach, Фарма ГмбХ, Австрия и др.). Необходимо отметить, что в условиях импортозамещения отечественные фармпроизводители («Синтез», «Алси», «Промед» и др.) также активно используют крахмалопродукты: крахмал и крахмальную патоку в производстве лекарственных средств, как в таблетированной, так и в капсулированной форме. Необходимо рассматривать вопрос об использовании крахмалопродуктов при производстве лекарственных средств в капсулированной форме [5], что в настоящий момент делается редко.