Использование противометастатического действия низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении больных раком тела матки

Неуклонный рост заболеваемости и смертности в течение последних 20 лет делает рак тела матки (РТМ) актуальной медико-социальной проблемой XXI века не только в развитых, но и в отдельных развивающихся странах мира. Так, в структуре онкологической заболеваемости женского населения Республики Беларусь РТМ в 2005 г., по данным Белорусского кан-цер-регистра, занял 3-е ранговое место после рака кожи и молочной железы и 1 -е - среди злокачественных новообразований женских половых органов [4,7, 8]. По показателям смертности карциноме эндометрия принадлежит 8-е место среди всех онкологических заболеваний, среди гинекологических-3-е [5].

С целью уменьшения показателя смертности в мире постоянно совершенствуют существующие методы лечения РТМ: оперативный, лучевой, включающий дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), пред- и послеоперационную контактную лучевую терапию (КЛТ), а также химио- и гормонотерапию. В результате 5-летняя выживаемость при I стадии достигла 72,8-88,8 %, при II - 50,9-78,0 %, при III - 31,770,4%, при IV-6,0-33,3 % [7, 8]. Поиск новых адъювантных методов терапии больных РТМ привел к изучению возможности применения для лечения карциномы эндометрия внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК), где используется низкоинтенсивное лазерное изучение (НИЛИ) длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт, противоопухолевое и противометастатическое действия которого до настоящего времени не изучено [1-3,6].

Цель работы -оценить в эксперименте влияние лазерной гемотерапии НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт, на процессы прогрессии и метастазирование опухоли и на эффективность однократного сеанса высокодозной КЛТ, разработать новый метод комбинированного лечения больных РТМ дополненный ВЛОК и оценить полученные результаты.

В эксперимент было включено 40 беспородных крыс массой 140-150 г разведения вивария ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова для изучения профессии саркомы-45 и 56 мышей линии C-57BL массой 15-20 г разведения питомника «Рапполово» для оценки метастазирования карциномы легких РЛ 67. Все животные во время исследования находились в состоянии нейролептанальгезии.

Для оценки влияния ВЛОК, сеанса высокодозной КЛТ и их совместного действия на рост экспериментальных опухолей все крысы были разделены на 4 группы по 10 животных в каждой. Первая группа служила контролем, во 2-й - крысы получили пять процедур ВЛОК, в 3-й - сеанс высокодозной КЛТ, в 4-й - ВЛОК и облучение. Брахитерапию проводили на аппарате «microSelectron-HDR» одноразовой дозой 13,5 Гр для чего использовали специально созданные аппликаторы. Мышей во время облучения радионуклидом |921г помещали в пластмассовый цилиндр. Доза на опухоль была уменьшена и составляла 10 Гр. Процедуры ВЛОК животным проводили на аппарате «ЛЮЗАР-МП» (Беларусь) по 1 ежедневно в течение 5 дней, по 10 мин каждая.

Противоопухолевый эффект у крыс оценивали по следующим параметрам: динамике роста опухоли, средней продолжительности жизни павших животных и проценту излеченных особей. У 56 мышей линии C-57BL, разделенных на 5 групп, изучали процессы метастазирования. Контролем служили 12 особей, 12 животным проводили 5 процедур ВЛОК, 12 облучали на аппарате «microSelectron-HDR», 10 — после трех процедур ВЛОК проводили сеанс КЛТ, а затем - еще две процедуры лазерной гемотерапии. Остальным 10 мышам после 3 ВЛОК и сеанса КЛТ удаляли заднюю конечность с опухолью, а затем проводили еще 2 процедуры лазерной гемотерапии. На 30-е сут после перевивки опухоли животных умерщвляли, легкие иссекали, фиксировали в жидкости Карнуа

Таблица 1

Динамика роста С'а-45 у крыс

Вид воздействи я в группах	Объем опухоли (см5) в различные дни после перевивки
	6	8	11	14	18	21	25	28	32	35	39
1-я,	0,29+	0,68+	1.03+	1,36±	2,191	2,69+	3.74+	4,68+	6.18+	7.52+	9,85±
контроль	0,02	0,07	0,08	0,13	0,14	0.23	0,39	0,47	0,70	0,74	1,18
2-я,	0,24±	0,33+	0,78+	О.75±	0,88+	0,89+	1.11 +	1,22+	1.30+	1,40±	1,18+
КЛТ	0,02	0.04	0,11	0,15	0,19	0,29	0,34	0.41	0,48	0,50	0,40
р(1-2)	>0,05	<0,01	>0,05	<0,01	<0,001	<0,001	<0,001	<0.001	<0,001	<0,001	<0.001
3-я,	0,28±	0,52±	0.83+	0.96+	1.33±	1.56+	1,97±	2,46+	3,04±	3,42+	3,84+
ВЛОК	0,04	0,09	0,20	0.26	0,33	0,38	0,51	0,66	0,84	0,96	126
Р(1-3)	>0,05	>0,05	>0.05	>0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,001	<0,01	<0,01	<0,01
4-я, КЛТ     + ВЛОК	0,28±	0,55+	0,83+	0,88+	0,96+	1.08+	1,17±	1,43±	1,53+	1.68+	1,91+
	0,05	0,09	0,14	0,15	0,16	0,17	0,26	0,33	0,36	0,40	0,40
Р(М)	>0,05	>0,05	>0,05	<0,05	<0.001	<0.001	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

и подсчитывали число метастазов в легких у мышей каждой группы, после чего оценивали частоту метастазирования в легкие, общее и средние число метастазов и индекс торможения опухолевого процесса. В клиническое исследование включены 349 больных РТМ1 стадии, разделенных на 3 группы. Пациенткам 1-й группы (105 женщин) выполняли операцию в объеме экстирпации матки с придатками, 2-й (101 женщина) - проводили комбинированное лечение (сеанс брахитерапии в дозе 13,5 Гр на аппарате «microSelectron-HDR», пангистерэктомия и курс дистанционного облучения малого таза в дозе 40 Гр). Больным 3-й группы (143 женщины) проводили комбинированное лечение, идентичное вышеизложенному, и дополняли его 8-10 процедурами ВЛОК; пять процедур лазерной гемотерапии проводили ежедневно до начала специального лечения, остальные (3 либо 5) - на 5-6-е сут после операции. Различия по возрастному составу, распределению на 1 А, 1В и 1 С стадии, морфологической структуре опухоли и наличию у больных сопутствующих заболеваний в изучаемых группах были несущественными. Изучали послеоперационные и лучевые осложнения, число больных с рецидивами и метастазами, 3-летнюю общую и без-рецидивную выживаемость, последние показатели рассчитывали с помощью интервального метода построения таблиц дожития. Для математической обработки данных использовали тестСтьюдентаиХанце-ля-Мантеля.

Экспериментальное исследование позволило установить статистически значимое уменьшение роста опухоли (р<0,01) при воздействии 5 процедур ВЛОК по отношению к росту Са-45 у контрольных животных, что подтверждает наличие противоопухолевого эффекта у НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт (табл. 1). Сеанс КЛТ в дозе 13,5 Гр более выражено, по сравнению с лазерной гемотерапии замедляет рост опухоли, о чем свидетельствует увеличение ее объема с 0,24 + 0,02 до 1,18+0,40 см³ (контроль - 9,85 ± 1,18 см³). Размеры опухоли на 39-е сут после ее перевивки в группе об- I лученных крыс в 8,3 раза меньше, чем в контроле (р<0,001). Использование ВЛОК перед сеансом брахитерапии приводило к уменьшению противоопухолевого действия облучения, но эти данные статистически недостоверны (р>0,05). Продолжительность жизни крыс возрастала по сравнению с контролем после ВЛОК с 53,7 ± 4,5 до 69,0 ± 12,1 сут, после облучения - с 53,7 ± 4,5 до 83,9 ± 10,7 сут, после проведения лазерной гемотерапии с последующей КЛТ-с 53,7 ±4,5 до 77,1 ±8,4 сут (р<0,01). Сеанс КЛТ и 5 процедур ВЛОК каждый в отдельности привели к исчезновению опухоли у трех животных (30 %), лазерная гемотерапия с последующим облучением- у одного (10 %).

В табл. 2 представлены данные о процессах метастазирования карциномы РЛ-67 у мышей исследуемых групп. Оказалось, что число животных с мета-

Использование противометастатического действия низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении больных раком тела матки

------------------------------------------------------------ 53

Таблица 2

Интенсивность метастазирования карциномы легких РЛ-67 у мышей исследуемых групп

Вил воздействия в группах Число животных в группе Число животных с метастазами в легких Частота метастазирования, % Общее число метастазов в группе Среднее число метастазов в группе Индекс торможения метастазирования, % 1-я, контроль 12 12 100 425 35,42+2,65 0 2-я, ВЛОК 12 11 92 93 8.45±0.93 78 3-я,КЛТ 12 7 70 43 6,1±1,52 88 4-я.ВЛОК + КЛТ + ВЛОК 10 3 30 5 1,7±0,67 99 5-я, ВЛОК+ МТ+операция+ВЛ ОК 10 7 70 15 2,3+0,52 88 стазами в легких было различным и зависело от методов воздействия. После 5 процедур ВЛОК среднее число метастазов в легких по сравнению с контролем уменьшилось в 4,4 раза (р<0,01), а индекс торможения увеличился до 78 %, что подтвердило противоме-тастатическое действие лазерной гемотерапии. Наиболее интересным оказалось влияние двух физических факторов, действующих в определенной последовательности: ВЛОК + КЛТ + ВЛОК на процессы метастазирования, о чем свидетельствует появление метастазов в легких только у 3 животных из 10, уменьшение частоты метастазирования до 30 %, увеличение индекса торможения до 99 % и снижение общего числа метастазов в удаленных легких до 5. ,

Аналогичное, но менее выраженное действие на процессы метастазирования карциномы легких РЛ-67 оказывает проведение трех процедур ВЛОК, сеанса высокодозной КЛТ, удаление лапы с опухолью с последующими двумя процедурами лазерной гемотерапии. В этом случае общее число метастазов в легких составляет 15, частота метастазирования - 70 %, ин-деке торможения - 88 %. Полученные данные свидетельствуют, что хирургическое вмешательство увеличивает в 3 раза общее число метастазов в легких по сравнению с количеством опухолевых очагов у мышей без операции. Следует отметить, что общее число метастазов в легких у животных остальных групп в 28,3 (1-я группа), в 6,2 (2-я группа) и в 2,9 раза больше (3-я фуппа), чем в 5-й. Более того, разница между средним числом метастазов в 1, 2 и 3-й группах животных по сравнению с 5-й статистически значима (р<0,001;р<0,01;р<0,05).

На основе экспериментальных исследований был разработан новый метод комбинированной терапии резектабельного РТМ, включающий пять процедур ВЛОК, сеанс предоперационной КЛТ на аппарате «microSelectron» в дозе 13,5 Гр, операцию экстирпация матки с придатками и три или пять процедур лазерной гемотерапии с проведением по показаниям в послеоперационном периоде курса ДЛТ в дозе 40 Гр на область малого таза (20 Гр без расщепляющего блока).

Процедуры ВЛОК, сеанс КЛТ пациентки переносили удовлетворительно. У 1 (0,3 %) больной во время операции было ранение стенки мочевого пузыря. Послеоперационные осложнения возникли в 1-й группы у 38 (36,2 %) больных, во 2-й-у 37 (36,6 %), в 3-й — у 22 (15,4 %). Использование лазерной гемотерапии способствовало уменьшению в 2,4 раза послеоперационных осложнений. Лучевые реакции были диагностированы у 37 (36,6 %) пациенток 2-й группы и 8 (7,8 %) - в 3-й. Применении ВЛОК позволило уменьшить число лучевых реакций в 4,7 раза. В 1 -й группе наблюдения рецидивы возникли у 3 (2,9 %) женщин, метастазы - у 17(16,3%), во 2-й группе - у 2 (2,0 %) и 12 (11,9 %) соответственно Рецидивы у больных 3-й группы отсутствовали, число пациенток с метастазами составило 4 (2,8 %), что было в 5,8 раза меньше, чем в 1 -й фуппе и в 4,2 — чем во 2-й. Общая выживаемость больных 1-й группы составила 87,3 %, безре-цидивная - 85,2 %, во 2-й - 86,1 % и 87,8 %, в 3-й -100 % и 95,4 % соответственно.

Из 143 больных РТМ 8 процедур ВЛОК получали 55женщин, 10-88пациенток, изкоторых41 в после-

Т.М. ЛИТВИНОВА, ИЛ. КОСЕНКО, ЮЛ. ИСТОМИН, Л.А. ФУРМАНЧУК операционном периоде не проводили ДЛТ. На фоне 8 процедур лазерной гемотерапии послеоперационные осложнения были выявлены у 7 (14,5 %) женщин, лучевые реакции-у 5 (9,1 %), 3-летняя общая выживаемость составила 95,1 %, безрецидивная-93,0%. На фоне 10 процедур ВЛОК послеоперационные осложнения появилисьу 14 (15,9 %) женщин из 88. Лучевые реакции отмечены у 3 (6,4 %) больных РТМI стадии, которым проводили курс ДЛТ. Общая 3- летняя выживаемость в группе пациенток, получавших послеоперационное облучение, составила 100 %, без-рецидивная - 97,8 %. Аналогичные показатели у пациенток, которым ДЛТ не проводили, были равны 100 %. В этой группе больных в течение 3 лет отсутствовали рецидивы и метастазы.

Таким образом, лазерная гемотерапия НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт препятствует росту Са-45 крыс и тормозит процессы метастазирования карциномы легких РЛ-67 мышей линии С 54 BL. Пять процедур ВЛОК усиливают противометастатическое действие сеанса высо-кодозной брахитерапии (р<0,001), в эксперименте не оказывая влияния на прогрессию опухоли у крыс.

Лазерная гемотерапия НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт при комбинированном лечении больных РТМ I стадии снижает число послеоперационных осложнений на 21,2%, лучевых реакций-на28,8% по сравнению с комбинированным методом без использования

ВЛОК. Наиболее эффективным является лечение больных РТМ I стадии, включающее 10 процедур ВЛОК, сеанс КЛТ и операцию в объеме экстирпации матки с придатками, который уменьшает до 0 число больных с рецидивами и до 2,8 % с метастазами.