Использование систем RECIST 1.1 и IRRC для оценки ответа на терапию ипилимумабом или дендритноклеточными вакцинами у пациентов с диссеминированной меланомой кожи

Ингибиторы CTLA4 и PD-1 показали значительную, ранее недостижимую эффективность в лечении метастатической меланомы кожи, что сделало иммунотерапию новым стандартом лечения данного заболевания [1]. Другие виды иммунотерапии интенсивно изучаются в настоящее время. Однако вместе с инновационным механизмом действия препаратов были обнаружены необычные типы ответов на лечение. К ним относятся развитие длительного стойкого ответа и достижение эффекта терапии после периода значительного увеличения размера опухоли или появления новых очагов. Такие типы ответов по системе RECIST, наиболее широко использующейся методики оценки эффективности терапии, свидетельствуют о прогрессировании процесса и необходимости смены лечебной тактики [2]. Изначально эта система разрабатывалась для универсальной оценки динамики лечения на ранних стадиях II фазы различных исследований цитостатиков. В дальнейшем эта система зарекомендовала себя во всех этапах клинических испытаний: от ранней фазы I до стадии подтверждения фазы III [3]. Тем не менее при проведении иммунотерапии ипилимумабом (первым препаратом из класса модуляторов иммунного синапса) у ряда пациентов отмечался регресс опухолевых очагов без какой-либо новой терапии, поэтому такие особенные ответы получили название «псевдопрогрессирование» [4, 5]. Это потребовало пересмотра подходов к оценке опухолевых очагов и привело к созданию системы irRC. В исследовании J.D. Wolchok et al. показано, что у части больных с прогрессированием заболевания (PD) на

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

Характеристика ДКВ (n=27) ИПИ (n=55) Всего (n=82) р Пол Муж 12 (44 %) 26 (47 %) 38 (46 %) 0,058 Жен 15 (56 %) 29 (53 %) 44 (54 %) Средний возраст, лет 51 53 52 - Стадия IIC - 1 (2 %) 1 (1 %) IIIC 2 (7 %) 3 (5 %) 5 (6 %) IVM1 (неуточненная) 2 (7 %) 2 (4 %) 4 (5 %) IVM1a 4 (15 %) 7 (13 %) 11 (13 %) 0,867 IVM1b 6 (22 %) 13 (24 %) 19 (23 %) IVM1c 13 (48 %) 29 (53 %) 42 (51 %) Медиана времени наблюдения 21,7 мес 20,5 мес 20,9 мес 0,159 фоне лечения ипилимумабом выживаемость не соответствовала опухолевому ответу и была гораздо длительнее [6]. Именно для выделения этой категории пациентов была разработана система irRC – первая из специализированных систем оценки ответа на иммунотерапию. При сравнении ответа на терапию системам ВОЗ и irRC у 10 % пациентов ПЗ по системе ВОЗ соответствовало клиническому эффекту (CB) по системе irRC. Через пять лет F.S. Hodi et al. проследили динамику опухолевых ответов по системам RECIST 1.1 и irRC у пациентов, получавших пембролизумаб. Суммарно у 12,9 % больных было выявлено аналогичное расхождение в оценке терапии (PD по RECIST 1.1 против объективного ответа по irRC) [7]. Биопсия показала, что увеличение размеров данных очагов на фоне проводимой терапии обусловлено Т-клеточной инфильтрацией или развившимся некрозом, но никак не опухолевой нагрузкой [8]. Поэтому авторы предложили не учитывать новый очаг как безусловный признак прогрессирования и обосновали необходимость новой оценки ответа на лечение.

В настоящее время существует значительное количество разных методов иммунотерапии [9]. Предполагается, что они обладают сходными особенностями действия, так как целью использования этих методов является активация противоопухолевого иммунного ответа. Оценка эффективности такого лечения с использованием специализированных критериев ответа при применении других классов иммунотерапевтических средств (например, противоопухолевых вакцин) не проводилась.

Поэтому нами проведено исследование, целью которого явилось сравнение использования систем RECIST 1.1 и irRC при лечении ипилимумабом (IPI) и дендритноклеточными вакцинами (DCV) больных метастатической или местнораспространенной неоперабельной формой меланомы кожи в качестве суррогатных маркеров общей выживаемости.

Материал и методы

В исследование включено 82 больных, получавших терапию IPI (n=55) и DCV (n=27) в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России» с 2007 по 2016 г. Основными критериями включения в исследование являлись морфологически верифицированный диагноз диссеминированной или местнораспространенной нерезектабельной формы меланомы; проведение терапии IPI или DCV; возможность оценки ответа на лечение по системам RECIST 1.1 и irRC. Сравниваемые группы больных были сбалансированными по возрасту, стадии заболевания и средней длительности наблюдения (р>0,05) (табл. 1).

Все пациенты получали раннюю системную противоопухолевую терапию. Объективный ответ (ОR) оценивался согласно критериям систем RESIT 1.1 и irRC на 8 – 12-й нед после начала терапии и далее каждые 8 – 12 нед в течение лечения и после его окончания [10]. В соответствии с требованиями систем оценки подтверждение эффектов проводилось не ранее чем через 4 нед при выявлении полного или частичного регресса по системе RECIST 1.1 и при выявлении полного регресса, частичного регресса или прогрессирования по системе irRC. В качестве оценки ответа на лечение использовался наилучший достигнутый за время терапии и наблюдения результат. В случае выявления прогрессирования процесса оценка по системе RECIST 1.1 далее не проводилась.

Оценка общей выживаемости (OS) проводилась от начала терапии до смерти больного от любой причины. Для анализа данных использовались методы описательной статистики, критерий χ² Пирсона, методы непараметрической статистики (критерий знаков), метод Каплана – Майера с использованием статистического пакета SPSS v. 19.

Результаты

Объективный ответ на проведенное лечение оценен у 82 пациентов. При сравнении частоты

OR на лечение в группах IPI и DCV различия при оценке по системам RECIST 1.1 и irRC (табл. 2) оказались статистически не значимыми (р=0,820 и p=0,843 соответственно).

Расхождения опухолевых ответов выявлены у 10 больных: у 5 (10 %, 95 % ДИ 3 – 18 %) в группе IPI и у 5 (19 %, 95 % ДИ 6 – 35 %) в группе DCV (табл. 3). У 6 пациентов зарегистрировано PD по RECIST 1.1 и CB по irRC. Из них у 2 больных в группе IPI и у одного в группе DCV наблюдалось появление нового очага. У двух (IPI) и одного (DCV) больного расхождения обусловлены различным подсчетом размеров. В оставшихся 4 случаях разница в оценках в пользу RECIST 1.1 была полностью обусловлена различиями в вычислении размеров очагов.

Анализ медиан OS пациентов в зависимости от типов ответа на терапию IPI показал, что при увеличении качества ответа хотя бы по одной из систем увеличивается медиана OS. Так, медиана OS при общем PD составила 8,8 мес, при PD по RECIST 1.1 и стабилизации заболевания (SD) по irRC OS – 29,1+ мес, 16,7 мес. При обратной ситуации у 2 больных OS составила 11,6+ мес и 12 мес. Медиана OS при SD по 2 системам – 25,5 мес, при OR – 35,2 мес. (рис. 1А).

При DCV такой закономерности не обнаружено (рис. 1Б). У пациентов с PD по обеим системам (медиана OS – 11,3 мес) показатели OS не отличались от SD (9,8 мес). При смешанном ответе (PD по одной системе и SD по другой) показатели OS у больных составили 29,7 мес, 8,7 мес, 9,5+ мес. При объективном ответе наблюдались лучшие показатели OS: 70,3+ мес, 9,5 мес, 102,9+ мес.

Сравнение выживаемости больных с разными ответами на лечение выявило статистически значимые различия при оценке эффекта IPI как по системе RECIST 1.1, так и по системе irRC (p=0,0001 и p=0,0001 соответственно). Выживаемость больных, получавших DCV, не имела статистически значимых различий вне зависимости от системы (р=0,357 и p=0,411 для RECIST 1.1 и irRC соответственно). OS больных с SD по обеим системам практически не отличается от OS больных с PD и SD по RECIST 1.1 и irRC соответственно при использовании IPI (рис. 1Б). При терапии DCV кривые выживаемости больных с SD, PD и смешанным ответом по двум системам схожи. При анализе кривых выживаемости была выявлена тенденция к лучшим результатам лечения у больных со стабилизацией процесса, по крайней мере по одной из систем.

Нами проведено сравнение выживаемости больных с учетом CD (отсутствие прогрессирования по двум системам против других вариантов ответа) и OR (наличие полного или частичного регресса по двум системам против других вариантов ответа). Результаты сравнения представлены на рис. 2 и 3. При терапии IPI и OR (р=0,011), и CB (р=0,0001) влияют на общую выживаемость. При DCV такого результата не наблюдается (р=0,221 для OR и р=0,897 для CB). Только объективный ответ на лечение выделяет группу больных с лучшей выживаемостью. Так, однолетняя общая выживаемость больных с OR составляет 50 %, при его отсутствии – 29 %. Вместе с тем из-за малого числа больных с объективным ответом данные различия не достигли статистической значимости.

Рис. 1. Общая выживаемость больных в зависимости от оценки эффекта по RECIST 1.1 и irRC:

А – при терапии IPI; Б – при терапии DCV.

Примечание: PD – прогрессирование заболевания, SD – стабилизация заболевания, PR – частичный ответ, CR – полный ответ, DCV – дендритноклеточные вакцины

Рис. 2. Общая выживаемость больных, получавших IPI:

А – в зависимости от объективного ответа; Б – в зависимости от клинического эффекта

Рис. 3. Общая выживаемость больных, получавших DCV:

А – в зависимости от объективного ответа; Б – в зависимости от клинического эффекта

Обсуждение

Медиана OS пациентов на IPI составила 17,4 мес, что лучше результатов, опубликованных нами в 2014 г., где медиана OS составила 13,5 мес, а также результатов регистрационного исследования, где она составила 10,1 мес [11, 12]. Мы считаем, что причина завышенных результатов в нашей работе кроется в исключении больных, у которых даже первая оценка эффекта по системам RECIST и irRc не была проведена по разным причинам и PD было установлено по клиническим признакам. Малое количество больных в нашем исследовании дает основания считать полученные результаты сопоставимыми и репрезентативными.

В группе IPI частота расхождений ответов по системам RECIST 1.1 и irRC составила 10 %, в группе DCV – 19 %. Возможны две причины расхождений ответов на лечение по указанным системам. Во-первых, в системе RECIST 1.1 используется один размер опухолевого очага, тогда как в системе irRC – 2 размера, что делает ее ближе к системе mWHO. Вместе с тем частота расхождений между одно- и двухразмерными системами, по данным M. Nishinо et al., составляет 7 %, что сопоставимо с результатами наших исследований. Ранее было показано, что данные системы характеризуются высокой корреляцией результатов: при первой оценке – 0,959, при второй последовательной оценке – 0,963, при третьей – 0,953, при четвертой – 0,965 [13]. Поэтому наши результаты не могут быть объяснены исключительно количеством использованных осей измерений.

Более важной причиной отличий могут быть критерии определения PD. В системе irRC новый очаг не определяет качественно факт прогрессирования, как это происходит в системе RECIST. Кроме того, сам факт прогрессирования требует подтверждения при последующей оценке. В работе J.D. Wolchok et al. частота расхождений по критериям ВОЗ и irRC (каждая из которых использует два размера очага) в группе IPI составила 9,7 %, в нашей работе – 10 % [6]. В группе DCV расхождения встречались чаще, чем при IPI, однако эти расхождения статистически не значимы ввиду малого количества наблюдений. Можно предположить, что расхождение оценок объективного ответа по разным системам наблюдается одинаково часто при использовании иммунотерапии с разными механизмами действия. Важно отметить, что в нашей работе 7 из 10 случаев расхождения объяснялись именно различиями в количестве измерений очагов.

Оценка частоты OR используется в клинических исследованиях как суррогатный маркер OS. В группе IPI медиана OS в подгруппе с PD по обеим системам составила 8,8 мес, в подгруппе с PD по RECIST 1.1 и SD по irRC – 29,1+ мес и 16,7 мес. В нашей работе различия в выживаемости больных в данных подгруппах были статистически не значимы из-за небольшого объема выборки (p=0,324). Однако в более крупных исследованиях была получена подобная закономерность, подтвержденная статистически [6]. Таким образом, среди группы пациентов, получавших IPI и имеющих PD по RECIST 1.1, системой irRC может быть выделена подгруппа пациентов с благоприятной выживаемостью (опухолевый ответ системы irRC будет оценен как SD).

Нами проведен поиск публикаций по вакцинотерапии меланомы аутологичными DCV с использованием зрелых дендритных клеток, нагруженных лизатом опухолевых клеток, в базе PubMed 30.09.18 по ключевым словам melanoma, autologous, dendritic cells, antigen-presenting cells, vaccines, response evaluation criteria in solid tumors, recist.

Найдено 2 статьи, которые частично затрагивают тему нашего исследования. В работе L. Ridolfi et al. проводилось лечение 27 пациентов двумя видами зрелых DCV. CB по системе irRC был зарегистрирован у 55,5 % пациентов, OR – у 37 %, медиана OS – 16 мес [14]. Оценки эффекта по другим системам не проводилось. Ретроспективное исследование 14-летнего опыта применения DCV в Италии включило 70 больных. Были получены следующие результаты: CB – 39 %, OR – 6 %, медиана OS – 11,4 мес по системе RECIST 1.1 [15]. В нашем исследовании аналогичные показатели составили CB – 47 и 48 %, OR – 18 и 15 %, медиана OS – 11,3 мес, для систем RECIST 1.1 и irRC соответственно. Данные результаты подтверждают репрезентативность использованной нами популяции больных для анализа. В вышеупомянутых исследованиях медианы OS сопоставимы с медианами OS пациентов, получавших IPI, однако частота объективных ответов в группе DCV значительно ниже, чем в группе IPI.

Причиной этого явления может быть влияние вакцинотерапии на эффективность последующего лечения. Lotem et al. показали, что пациенты, получившие раннюю вакцинотерапию и последующую терапию ипилимумабом, имеют более длительную выживаемость относительно пациентов, получавших монотерапию IPI: 5-летняя выживаемость –

Таблица 2

Эффективность терапии по различным системам оценки

Эффект	RECIST 1.1		irRC
	IPI (n=55)	DCV (n=27)	IPI (n=55)	DCV (n=27)
CR	5 (9 %)	1 (4 %)	5 (9 %)	1 (4 %)
PR	5 (9 %)	2 (7 %)	6 (11 %)	3 (11 %)
SD	16 (29 %)	8 (30 %)	16 (29 %)	9 (33 %)
Прогрессирование заболевания	29 (53 %)	16 (59 %)	28 (51 %)	14 (52 %)
p	0,820			0,843
				Таблица 3
Частота расхождений ответов по системам RECIST 1.1 и irRC
Лечение	RECIST лучше	Без различий		irRC лучше
IPI (n=55)	2 (4 %)	50 (90 %)		3 (6 %)
DCV (n=27)	1 (4 %)	22 (81 %)		4 (15 %)

46 и 19 % соответственно (относительный риск смерти – 0,46, р=0,07) [16]. В исследовании, опубликованном нами ранее, в котором сравнивались эффективность смешанной терапии DCV+IPI и монотерапии IPI, 3-летняя выживаемость составила 59 и 15 % (относительный риск смерти – 0,52, р=0,049) [17].

Таким образом, можно утверждать, что оценка клинического эффекта по любой из систем является удовлетворительным маркером общей выживаемости только при использовании IPI, но не DCV. Подобное утверждение свидетельствует о необходимости поиска новых критериев оценки для определения пользы от проведения вакцинотерапии у конкретного больного и отчасти объясняет многочисленные ранее полученные негативные результаты оценки