Исследование эффективности и безопасности нейролептических препаратов первого и второго поколений при стационарном лечении больных шизофренией

Введение . В настоящее время на основе применения биопсихосоциального подхода установлен современный комплекс молекулярногенетических, структурно-функциональных, нейрофизиологических и нейропсихологических

Алтынбеков Куаныш Сагатович, к.м.н., главный врач.

факторов развития и динамики шизофрении (Шмуклер А. Б., 2011; Семке А. В. и др., 2013; Fedorenko O. et al., 2008; Olesena J. et al., 2012). Высочайшее экономическое и социальнопсихологическое бремя шизофрении в виде раннего начала в наиболее социально активном возрасте, хронического течения, высокого процента инвалидизации стимулирует специалистов к разработке новых лекарственных препаратов, созданию и внедрению более эффективных методов лечения и реабилитации (Иванова С. А. и др., 2013).

До настоящего времени не разработаны дифференцированные реабилитационные программы, учитывающие индивидуальные особенности больных, обусловленные сочетанием биологических, психологических и социальных показателей. Междисциплинарные исследования, направленные на выявление наиболее специфичных для данной душевной патологии морфофункциональной системы анатомических структур головного мозга, приведут к созданию новых критериев выделения не только психопатологических, но и нейропсихопатологических синдромов и формированию новых диагностических подходов с большей ориентацией на прогноз терапевтического ответа. Дальнейшее развитие рецепторно-нейротрансмиттерных, психонейроиммунологических и метаболических технологий позволит проводить дифференциацию форм и вариантов течения шизофрении с установлением высокодостоверных критериев отграничения шизофрении от аффективных расстройств настроения.

Активно проводимые рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые исследования с участием пациентов с шизофренией и шизотипическими расстройствами продемонстрировали ряд преимуществ атипичных антипсихотиков по сравнению c типичными антипсихотиками: низкую частоту возникновения экстрапирамидных расстройств; низкую частоту возникновения поздней дискинезии; клинически незначимое повышение уровня пролактина; более выраженное влияние на негативные симптомы шизофрении; преобладание в спектре нейрохимического действия блокады серотониновых 5НТ2-рецепторов над блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов.

Среди недавно появившихся на фармацевтическом рынке Казахстана препаратов обращают на себя внимание новые представители атипичных нейролептиков: палиперидон и ари-пипразол. Результаты современных исследований дали им высокую оценку в аспекте эффективности и безопасности применения на контингенте больных шизофренией (Любов Е. Б., 2011; Kane J. M. et al., 2009; Citrome L., 2010; Fleischhacker W. W. et al., 2011; Khanna P. et al., 2014).

С целью установления эффективности и безопасности указанных препаратов в условиях реальной клинической практики было проведено открытое сравнительное нерандомизированное проспективное исследование препаратов галоперидол, палиперидон и арипипразол.

Материалы и методы исследования. Объектом исследования явились 80 больных шизофренией, поступивших в мужское и женское психиатрические отделения РНПЦППН. Среди них практически одинаковое число мужчин и женщин: 41 мужчина (51 %), 39 женщин (49 %). Возрастной диапазон пациентов был в пределах от 20 до 60 лет. Основным методом являлся клинико-психопатологический (подкрепленный оценкой по шкале PANSS) с применением структурно-динамического анализа.

Критериями включения являлись: 1) установленный диагноз шизофрении (согласно критериям МКБ-10; 2) общий балл по шкале PANSS не менее 70.

Критериями исключения являлись: 1) прием нейролептической терапии менее чем за неделю до поступления в стационар; 2) индивидуальная непереносимость палиперидона, ари-пипразола и галоперидола; 3) беременность и период лактации у женщин; 4) наличие хронических соматических и неврологических расстройств в стадии суб- и декомпенсации

Средний возраст пациентов с шизофренией составил 38,0±5,0 года, группы по возрасту достоверно не различались (р>0,05).

В зависимости от варианта течения заболевания нами сформированы 3 подгруппы пациентов.

1-я подгруппа (n=17, 21 %) – пациенты с непрерывно-прогредиентным течением шизофрении, отражавшимся в клинико-коммуникативных аномалиях вербального и невербального характера, с низкими показателями социального функционирования. В данной подгруппе в 9 случаях наблюдалось постепенно развитие шизофренического процесса от паранойяльного этапа к параноидному с манифестацией развернутых проявлений синдрома Кандинского-Клерамбо и нарастанием негативной симптоматики. При этом в 3 случаях отмечались отчетливые кататонические включения, не достигавшие уровня завершенного симптомокомплекса. Госпитализация пациентов была обусловлена проявлением психотической симптоматики в виде синдрома психического автоматизма, парафренических и кататонических проявлений, хронологически связанной с несоблюдением режима терапии антипсихотических препаратов. Для этой группы пациентов был характерен низкий удельный вес клинически очерченных аффективных (маниакальных и депрессивных) нарушений. У 8 пациентов наблюдались дезорганизация мышления, приподнятое настроение, дурашливое поведе- ние, гримасничание, эхолалии, определявшие картину заболевания на всем ее протяжении, за фасадом которых выявлялись отчетливые негативные нарушения.

2-я подгруппа (n=47 пациентов, 59 %) – пациенты с приступообразно-прогредиентным течением шизофрении, с характерной для них взаимосвязью между вербальными и невербальными клинико-коммуникативными нарушениями и социальной дезадаптацией. В этой группе на начальных этапах заболевания отмечались цик-лотимоподобные колебания настроения. В последующих приступах к аффективным нарушениям присоединялись галлюцинаторнопараноидные проявления, эпизодические включения синдрома Кандинского-Клерамбо. На момент включения в обследование в клинической картине выявлялись депрессивно-параноидный синдром со статичными позами и аффективнобредовыми нарушениями.

В 3-й подгруппе (n=16, 20 %) на момент обследования у пациентов наблюдался первый эпизод заболевания, протекавший по типу аффективно-бредового приступа.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0. Для оценки параметрических данных при отсутствии нормального распределения признаков использовались критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона (данные представлялись в виде «среднее±отклонение среднего», χ2 – для оценки частотных признаков; статистически значимым считался уровень р<0,05).

Обсуждении результатов . По результатам исследования клинической эффективности пациенты были распределены в 2 группы (рис. 1).

Рис. 1 . Сравнительное исследование клинической эффективности нейролептиков

В 1-ю группу с положительным эффектом (респондеры) вошли 52 больных, в частности пациенты с приступообразно-прогредиентным течением (34 пациента), 16 пациентов с острым аффективном-бредовым эпизодом, а также 2 пациента с непрерывно текущей формой заболевания. Из них получали арипипразол 17 пациентов (33 %); терапию галоперидолом – 12 пациентов (23 %); палиперидон – 23 пациента (44 %).

У пациентов, получавших арипипразол в дозе 15,0 мг/сут, к середине 2-й недели терапии наблюдалось отчетливое и прогрессирующее улучшение состояния, регистрируемое как клинически, так и по шкале PANSS (средний балл на момент начала исследования составил 108,2±6,3). После 5—6-дневного «латентного» периода отмечалось уменьшение аффективной напряженности, психомоторного возбуждения, страха, враждебности, поведение становилось более упорядоченным. Редукция галлюцинаторно-бредовых расстройств, явлений психического автоматизма проявлялась к началу 3-й недели (средний балл по шкале PANSS составил 84,8±5,4; p=0,001).

Постепенно нивелировались продуктивные психотические проявления (нарушалась целостность синдромальной картины с гармоничной редукцией галлюцинаций, бреда, идей величия, психомоторного возбуждения и аффективной заряженности), улучшался сон. К началу 4-й недели более половины пациентов были включены в число респондеров. В последующем, на 5-й и последующих неделях, продолжалась гармоничная редукция психопатологической симптоматики. К середине 7-й недели в 15 случаях (88 %) можно было говорить о формировании медикаментозной ремиссии. У остальных 2 пациентов формирование ремиссии происходило к концу 2-го месяца терапии. В целом у пациентов, принимавших арипипразол, наблюдалась равномерное и неуклонное снижение остроты психотической симптоматики.

Клиническая картина пациентов, принимавших галоперидол (20,0 мг/сут), менялась несколько иначе (средний балл по шкале PANSS на момент начала исследования составлял 84,8±5,4). У 9 пациентов (75 %) в первые дни после начала инъекционного приема препарата развился первичный седативный эффект. Больные были заторможены, высказывали бредовые идеи, однако аффективная напряженность практически не выявлялась, поведение в целом характеризовалось упорядоченностью. К середине 2-й недели больных переводили на пероральный прием препарата (средний балл по шкале PANSS повысился до 104,3±5,4). К середине 3-й недели отмечался распад бредовых систем, сопровождавшийся некоторым увеличением активности, продуктивной деятельности. К 5-й неделе более 50 % пациентов было включено в число респонде-ров. В последующем динамика положительных изменений психического состояния замедлилась, только к концу исследования в 10 случаях можно было говорить о формировании полноценной ремиссии.

У пациентов, получавших палиперидон в дозе 6,0 мг/сут, уже к концу 1-й недели терапии наблюдалось отчетливое и прогрессирующее улучшение состояния, регистрируемое как клинически, так и по шкале PANSS (средний балл на момент начала исследования 102,9±8,1; p=0,06). Начиная с первых дней лечения отмечалось уменьшение аффективной напряженности, психомоторного возбуждения, подозрительности, страха, враждебности, больные становились более доброжелательными и доступными. Редукция галлюцинаторно-бредовых расстройств, явлений психического автоматизма происходила несколько медленнее. На 2-й неделе терапии у пациентов постепенно редуцировались продуктивные психотические проявления (нарушалась целостность синдро-мальной картины с гармоничной редукцией галлюцинаций, бреда, идей величия, психомоторного возбуждения и аффективной заряжен-ности), что сопровождалось упорядочиванием поведения, улучшался сон (средний балл по шкале PANSS составил 84,3±3; p=0,001). К началу 3-й недели более половины пациентов были включены в число респондеров. В последующем, на 5-й и последующих неделях, продолжалась гармоничная редукция психопатологической симптоматики. Так, к середине 5-й и началу 6-й недели в 17 случаях (73 %) можно было говорить о формировании медикаментозной ремиссии. У остальных 6 пациентов формирование ремиссии происходило несколько позже – на 7-й неделе или в начале 8-й недели терапии. В целом на начальных этапах лечения в данной группе происходило равномерное и последовательное снижение остроты психотической симптоматики.

На рисунке 2 представлена динамика общего балла по шкале PANSS у пациентов с положительными результатами терапии, получавших различные препараты.

Рис. 2. Динамика общего балла по шкале PANSS в 1-й группе пациентов

Во 2-ю группу вошли 28 пациентов, клиническая картина течения заболевания у которых не имела значительных изменений на фоне терапии. Из них получали арипипразол 8 пациентов (28 %), галоперидол – 13 пациентов (46 %), па-липеридон – 7 пациентов (28 %). Следует отметить, что все пациенты этой группы страдали психическим расстройством более 5 лет.

У пациентов, получавших арипипразол, на протяжении 2 недель не наблюдалось видимого улучшения психического состояния. Повышение суточной дозы до 30 мг/сут так же не внесло качественных изменений в состояние. Средний балл по шкале PANSS у пациентов, принимавших арипипразол, составлял 107,3±5,0, на протяжении 3-недельного периода снижался до 84,8±3,0 балла (p=0,001). Следует отметить, что 6 (75 %) из 8 пациентов, получавших арипипра-зол, страдали гебефренической формой шизофрении. У остальных 2 пациентов в структуре клинической картины заболевания выявлялись стойкие параноидные состояния с кататоническими включениями на фоне слабо выраженных аффективных переживаний.

В подгруппе пациентов, принимавших галоперидол, на фоне терапии отмечалась выраженная сонливость, однако инцизивное (антипсихотического) действие нейролептика не обнаруживалось. Переход с инъекционных форм введения галоперидола на пероральный прием также не обусловливал качественных изменений в состоянии пациентов, после чего галоперидол сменялся на другой нейролептик. У данной группы пациентов выявлялись гебефреническая форма шизофрении (2 случая) и параноидная форма (11 случаев).

В подгруппе пациентов, получавших палипе-ридон, на протяжении 2 недель терапии не происходило заметных изменений состояния. Повышение суточной дозы палиперидона до 12,0 мг/сут не сопровождалось положительной динамикой психического статуса. Средний балл по шкале PANSS у пациентов этой группы составлял 102,9±5,1, на протяжении 3-недельного периода снизился до 94,8±3,2 балла (p=0,01). Небольшое снижение суммарного балла происходило за счет некоторых показателей по субшкале «общая психопатология». В клинической картине заболевания сохранялись психотические переживания, особенно стойкими оставались галлюцинаторно-бредовые и кататонические проявления. Неэффективность 3недельного курса терапии палиперидоном обусловила необходимость перевода пациентов на другие антипсихотические препараты.

Сведения о безопасности. Результаты мониторинга побочных эффектов при терапии па-липеридоном и арипипразолом не выявили клинически значимых нарушений, за исключением явлений тахикардии (4 – 7 %) и диспепти-ческих расстройств по типу изжоги (2 – 3 %). Однако эти явления отмечались только на начальном этапе терапии. Субъективная оценка больными своего состояния, а также результаты клинико-лабораторного и клиникоинструментального обследований пациентов не выявляли данных, указывающих на наличие нежелательных эффектов терапии. Побочные эффекты галоперидола были представлены более заметно. В 11 случаях (44 %) в первые дни терапии манифестировал острый экстрапи-рамидный синдром, требовавший незамедлительного купирования, в последующие дни у 14 пациентов эпизодически отмечались акатизия, сердечно-сосудистые нарушения, снимавшиеся симптоматической терапией, однако приносящие ощутимый дискомфорт пациентам.

Заключение. Таким образом, полученные результаты применения арипипразола и пали-перидона при лечении острых психотических эпизодов в рамках шизофрении позволяют говорить о хорошей эффективности этих лекарственных средств (в 68 % и 77 % случаев соответственно). Вместе с тем распределение пациентов по уровню эффективности терапии указывает, что наибольший антипсихотический эффект нейролептики оказывает на состояния, в структуре которых, наряду с галлюцинаторными и бредовыми проявлениями, отмечаются очерченные аффективные расстройства, а также на первые острые психотические эпизоды шизофрении. Необходимо отметить положительное влияние использования данных препаратов на эффективность в случае давности заболевания менее 5 лет. В этих случаях наблюдалась достаточно быстрая гармоничная редукция психотических расстройств, фиксируемая как клинически, так и по динамике показателей шкалы PANSS. Меньшая эффективность монотерапии (в частности арипипразолом) отмечалась в группах больных с гебефренической формой шизофрении и параноидной шизофренией, структура психотических приступов которой характеризовалась преимущественно галлюцинаторно-параноидными проявлениями и отсутствием очерченных аффективных (маниакальных и депрессивных) расстройств. Следует учитывать особенность начального действия арипиразола до установления равновесной концентрации препарата в крови, что требует краткосрочного подключения седативных нейролептиков для купирования двигательного возбуждения пациентов.

Анализ терапии арипиразолом и палипери-доном в сравнении с галоперидолом показывает их достоверные (р<0,05) преимущества как по профилю эффективности, так и по параметрам переносимости и безопасности. Сопоставление арипипразола и палиперидона установило, в целом, сопоставимость препаратов по параметрам эффективности и безопасности.

Полученные в ходе исследования статистически значимые результаты об эффективности и безопасности палиперидона и арипиразола по сравнению с галоперидолом позволяют определить эти психотропные препараты как средство первого выбора для лечения больных шизофренией.

Следует отметить, что результаты данного исследования имеют ограничения, в частности касаются лишь стационарного контингента пациентов. Тем не менее полученные данные указывают на необходимость дифференцированного подхода к назначению терапии с учетом психопатологической картины состояния пациентов, а также обусловливают продолжение исследований, направленных на дальнейшее уточнение показаний для эффективного применения новых препаратов.