Исследование санитарно-токсикологических свойств сульфенамида ДЦ

Сульфенамиды на основе 2-меркаптобензтиазо-ла и первичных или вторичных аминов широко используются в резинотехнической и шинной промышленности как ускорители вулканизации каучуков. В этом качестве они имеют ряд преимуществ по сравнению с ускорителями других классов. Из достаточно широкого ряда сульфенамидов на практике используются сульфенамид Ц (на основе циклогексиламина), суль-фенамид Т (на основе третбутиламина) и в наибольшей степени сульфенамид М (на основе морфолина).

Многочисленные исследования показали, что в условиях производства продукции шинной промышленности и при эксплуатации шин и резинотехнических изделий из сульфенамида М в окружающую среду выде- ляется канцерогенный N-нитрозоморфолин [4, 6]. Поэтому производителям рекомендуется использовать суль-фенамиды, полученные на основе безопасных аминов, например, дициклогексиламина, нитрозоамины которых не обладают канцерогенной активностью [7].

В связи с этим весьма перспективным является сульфенамид ДЦ — N,N-дициклогексил-2-бенз-тиазолилсульфенамид (САДЦ). На ОАО «Волжский оргсинтез» совместно с ВПИ (филиал) ВолгГТУ была разработана эффективная технология получения данного сульфенамида и произведен выпуск опытной партии продукта [1, 5]. Однако полные данные о потенциальной опасности для работающих при получении и применении САДЦ отсутствовали.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Экспериментальные исследования санитарнотоксикологических свойств САДЦ.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Токсикологические исследования проводились на базе токсикологической лаборатории центра Гос-санэпидемнадзора г. Волжского и лаборатории лекарственной безопасности НИИ фармакологии ВолгГМУ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что токсичность сульфенамидов определяется природой атома азота в замещающем амине. Если он входит в состав цикла, токсичность соединений более выражена (сульфенамид М) [3]. Особенности химической структуры САДЦ (атом азота не входит в состав цикла) предполагают достаточно низкий уровень острой токсичности данного соединения, что было подтверждено результатами экспериментальных исследований.

Основные параметры токсикометрии представлены в табл. 1.

Полученные результаты позволяют дать оценку токсическому действию САДЦ и отнести его к малоопасным химическим веществам по ГОСТ 12.1.007-76.

Канцерогенная опасность САДЦ была оценена методом компьютерного прогнозирования с помощью программного комплекса ИТ «Микрокосм» [2]. Экспериментально были изучены мутагенные свойства сульфенамида.

Известно, что подавляющее большинство канцерогенов представляет собой генотоксические канцерогены прямого или непрямого действия.

Такие соединения обязательно проявляют мутагенный эффект. Поэтому положительные отклики в тестах на мутагенность in vitro рассматриваются обычно как значительные доказательства потенциальной канцерогенной опасности данного вещества. Тест Эймса позволяет оценить способность веществ к индукции генных мутаций в клетках бактерий Salmonella tiphimurium , а его модификация Salmonella/микросо-мы — выявить вещества-промутагены. Благодаря небольшим затратам времени он считается стандартным краткосрочным тестом на канцерогенность химических соединений. Штаммы Salmonella tiphimurium ТА 100, ТА 98 и ТА 97 для выполнения настоящего исследования были предоставлены кафедрой генетики и селекции биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова. Стандартный мутаген ДДДТДП (2,7-диамино-4,9-диокси-5,10-диоксо-4,5,9,10-тетрагид-ро-4,9-диазоизо-прен) предоставлен ГосНИИ генетики, Москва. Также были использованы высокочистые вещества с мутагенными свойствами: азид натрия, цик-лофосфан, кверцетин, 9-аминоакридин фирм Serva (Германия), Reanal (Венгрия), Sigma, Difco (США). Технические образцы САДЦ были перекристаллизованы из ДМСО.

Результаты исследования мутагенных свойств САДЦ в тесте Эймса без метаболической активации представлены в табл. 2, а с метаболической активацией — в табл. 3.

ТАБЛИЦА 1

Основные параметры токсикометрии САДЦ

Наименование	ЛД 50 в/ж, мг/кг	Местное действие на кожу	Местное действие на слизистые оболочки	Специфические эффекты	ОБУВ рз
N,N-дициклогексил-2-бензтиазолил сульфенамид	Крысы > 8500	Умеренное	Слабое	Аллергенное действие не выявлено. Мутагенное действие не выявлено	6 мг/м3 аэрозоль, 3-й класс опасности

ТАБЛИЦА 2

Мутагенные свойства САДЦ в тесте Эймса без метаболической активации

Соединение	Доза, мкг на чашку	Среднее геометрическое число ревертантов и кратность превышения для штамма
		ТА 100		ТА 98		ТА 97
		среднее	кратн.	среднее	кратн.	среднее	кратн.
Контроль	0	140	–	22	–	127	–
Сульфенамид ДЦ	0,1	131	–	20	–	123	–
	1	134	–	19	–	128	1,01
	10	125	–	26	1,18	122	–
	100	134	–	24	1,09	124	–
	1000	50	–	0	–	54	–
Азид натрия	5	911	6,51	–	–	–	–
Циклофосфан	500	129	–	–	–	–	–
ДДДТДП	100	–	–	917	41,68	–	–
Кверцетин	50	–	–	177	8,05	306	2,41
9-Аминоакридин	10	–	–	–	–	962	7,57

ТАБЛИЦА 3

Мутагенные свойства САДЦ в тесте Эймса с метаболической активацией

Соединения	Доза, мкг на чашку	Среднее геометрическое число ревертантов и кратность превышения для штамма
		ТА100	ТА98	ТА97
Контроль	0	122	29	217
Сульфенамид	0,1	115	29	217
ДЦ	1	101	26	216
	10	119	27	218
	100	116	27	212
	1000	102	18	145
Циклофосфан	500	611	–	–
Кверцетин	50	–	548	672

Тест Эймса показал, что в сравнении с контролем образцы с САДЦ в широком диапазоне концентраций (от 1 до 1000 мкг на чашку) практически не вызывают роста числа ревертантов. Это свидетельствует об отсутствии мутагенного действия у испытуемого вещества.

Установлено полное совпадение оценок двух неэквивалентных типов вредностей, полученных независимо друг от друга принципиально разными методами: методом компьютерного прогнозирования и экспериментальным методом — тестом Эймса. Данный факт с высокой степенью достоверности позволяет сделать заключение о том, что САДЦ не является канцерогеном для человека (табл. 4).

ТАБЛИЦА 4

Оценка канцерогенной опасности САДЦ для человека

Компьютерная оценка канцерогенной опасности*	Экспериментальная оценка мутагенных свойств**	Итоговая оценка канцерогенной опасности
Канцерогенная опасность 0,773	Мутагенная опасность	Канцерогенная опасность
отсутствует	отсутствует	отсутствует

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, данные исследований позволяют характеризовать сульфенамид ДЦ — N,N-ди-циклогексил-2-бензтиазолилсульфенамид как малоопасное химическое вещество, не обладающее канцерогенной активностью, аллергенным и мутагенным действием. Данные экспериментов были использованы при создании токсиколого-гигиенического паспорта на сульфенамид ДЦ — N,N-ди-циклогексил-2-бензтиазолилсульфенамид, ТУ 2491287-00204168 «Сульфенамид ДЦ» и для разработки гигиенических рекомендаций, направленных на создание безопасных условий труда при организации производства сульфенамида ДЦ — N,N-дициклогексил-2-бензтиазолилсульфенамида.