Исследование сочетаний полиморфных вариантов генов TP53 и TGFB1 у больных с инфильтрирующим протоковым раком молочной железы

В современных молекулярно-эпидемиологических исследованиях многофакторных заболеваний, к которым относится рак молочной железы (РМЖ), широко используется подход, основанный на исследовании ассоциаций полиморфных вариантов кандидатных генов. Представляется вероятным, что именно сочетания нескольких полиморфизмов в нескольких генах, продукты которых потенциально вовлечены в развитие и регуляцию тех или иных звеньев патогенеза рака молочной железы, вносят вклад в предрасположенность к РМЖ и оказывают влияние на характер течения и исход заболевания.

Цель исследования. Провести оценку взаимосвязи сочетаний полиморфных вариантов генов TP53(Arg72Pro) и TGFB1(C-509T) с риском развития, клинико-морфологическими параметрами и ответом на неоадъювантную химиотерапию у больных с инфильтрирующим протоковым раком молочной железы.

Методы. В исследование включены 220 больных с инфильтрирующим протоковым раком молочной железы T 1 4 N 0 3 M 0 , в возрасте 20-77 лет, которым в предоперационном режиме было выполнено 2–4 курса неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схемам CMF или

CMXeloda, FAC, CAF или CAXeloda. Эффективность НАХТ оценивалась по критериям ВОЗ с использованием УЗИ и маммографии. Образцы ДНК из лимфоцитов крови типировали по генам TP53 и TGFB1 путем ПЦР-ПДРФ анализа.

Результаты. Анализ частот встречаемости сочетаний аллельных вариантов генов TP53 и TGFB1 показал, что комбинация гомозиготных TР53Arg/Arg и TGFB1-509TT генотипов ассоциирована с низким риском развития инфильтрирующего протокового РМЖ (χ2=6,36; р=0,01). Выявлено, что частота генотипов TР53Arg/ Arg+TGFB1-509TT была значимо ниже у больных в менопаузе (4,6 %), чем среди женщин контрольной группы (12,5 %; χ2=4,68; p=0,03). Кроме того, варианты комбинации дикого генотипа TР53Arg/Arg и гомозиготного генотипа TGFB1 -509TT, обеспечивающего высокую активность белкового продукта гена TGFB1, значительно реже встречались среди больных с локализованным процессом по сравнению с группой контроля (χ2=4,43; р=0,03). При разделении больных с инфильтрирующим протоковым РМЖ в зависимости от молекулярно-генетического подтипа опухоли, генотипы TР53Arg/Arg+TGFB1-509TT в одинаковом проценте случаев преобладали у пациенток с люминальным A(РЭ+РП+HER2-) и B(РЭ+РП+HER2+) подтипом и не встречались в группе больных базального (РЭ-РП-HER2-) подтипа опухоли. Анализ распределения исследуемых полиморфных вариантов генов в группе больных с положительным (полная и частичная регрессия заболевания) и отрицательным эффектом (стабилизация и прогрессия заболевания) НАХТ показал отсутствие статистически значимых различий частот генотипов (p>0,05). Однако выявлена тенденция к ассоциации с высокой эффективностью проводимой НАХТ у носителей комбинаций гомозиготных генотипов TР53Arg/Arg гена TP53 и TGFB1 -509TT гена TGFB1 (р = 0,1).

Выводы . Полученные результаты свидетельствуют о том, что сочетание полиморфных вариантов TР53Arg/Arg и TGFB1-509TT может являться протективным фактором в возникновении РМЖ, а также высокоинформативным показателем, тесно связанным с лимфогенным метастазированием и состоянием менструальной функции у больных с инфильтрирующим протоковым раком молочной железы.