Исследование влияния неонкологических заболеваний на оценки радиационных рисков заболеваемости злокачественными новообразованиями ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС

В настоящее время при оценке радиационных рисков человека принято учитывать влияние на эти оценки мешающих и смещающих факторов нерадиационной природы. В большинстве исследований исходные радиационно-эпидемиологические данные позволяют учитывать пол, возраст человека и время, прошедшее после облучения [1]. Именно на таких исследованиях и идентифицированных в них моделях радиационных рисков основана современная система норм и правил радиационной защиты Международной комиссии по радиологической защите (МКРЗ) [2], а также действующие российские нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009) [3].

Однако количественные оценки радиационных рисков неинфекционных болезней, даже для одного и того же пола и возраста, могут существенно варьировать в разных когортах и популяциях [1, 4], что может быть обусловлено влиянием устоявшегося образа жизни и медицинскими факторами риска, такими как мультиморбидность (наличие у пациентов нескольких хронических заболеваний [5]). В общем виде приоритетность проблемы учёта мультиморбидных состояний

Горский А.И.* – вед. науч. сотр., к.т.н.; Чекин С.Ю. – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Корело А.М. – ст. науч. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Зеленская Н.С. – науч. сотр.; Иванов В.К. – науч. рук. НРЭР, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН, д.т.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

при оценке факторов риска различных болезней обсуждалась Академией медицинских наук Великобритании [6]. Проведённое в 2016 г. в США исследование 15,5 млн пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) показало, что в возрасте 66-69 лет 27% пациентов имели тяжёлые хронические заболевания ранее первого установленного диагноза ЗНО, а к 85 годам и старше доля таких пациентов возросла до 47% [7]. Наиболее часто мультиморбидные состояния включали сердечно-сосудистые заболевания и/или заболевания эндокринной системы.

Учитывая, что в облучённой когорте вышеупомянутые болезни, сопутствовавшие ЗНО, могут быть также статистически связаны с дозой ионизирующей радиации [8, 9], радиационные риски ЗНО могут зависеть от фактора мультиморбидности в исследуемой облучённой когорте. Исследование таких зависимостей возможно только на основе больших объёмов радиационноэпидемиологических данных, накапливаемых длительное время по широкому перечню болезней.

Единая федеральная база данных (ЕФБД) Национального радиационно-эпидемиологического регистра (НРЭР) [10] содержит официальную информацию о дозах лиц, облучённых вследствие радиационной аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС) 26.04.1986 г., о выявленных у них болезнях и установленных причинах смерти с 1986 г. по настоящее время, а также сведения о диагнозах заболеваний, выявленных до чернобыльской аварии. НРЭР является первой и единственной в мире радиационно-эпидемиологической государственной информационной системой, ежегодно собирающей и накапливающей данные о диагнозах заболеваний и причин смерти облучённых лиц по всему перечню кодов Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ). В настоящее время все диагнозы, содержащиеся в ЕФБД НРЭР, закодированы в соответствии с МКБ 10-го пересмотра (МКБ-10) [11, 12], что позволяет проводить исследование радиационных рисков различных болезней с учётом фактора мультиморбидности.

Цель данной работы – исследование статистических связей показателей заболеваемости ЗНО российских участников ликвидации (ликвидаторов) последствий аварии на ЧАЭС с дозой их облучения и с наличием у ликвидаторов неонкологических заболеваний, т.е. исследование радиационных рисков заболеваемости ЗНО с учётом влияния фактора мультиморбидности.

Материалы и методы

Характеристики исследуемой когорты ликвидаторов

В настоящем исследовании использованы обезличенные данные наблюдений за когортой ликвидаторов, накопленные в ЕФБД НРЭР с 1986 по 2022 гг. Для исследования радиационных рисков была сформирована когорта по следующим критериям:

• 1)    мужчины с документально подтверждённой дозой гамма-облучения всего тела;

• 2)    период въезда в зону чернобыльской аварии: 1986-1987 гг.;

• 3)    возраст на год въезда в зону чернобыльской аварии: 18-69 лет включительно;

• 4)    дата регистрации в НРЭР: 1986-1991 гг.;

• 5)    ликвидаторы, имеющие информацию о датах диагнозов заболеваний (включая диагнозы причин смерти) или датах выбытии из-под наблюдения в период 1986-2022 гг.;

• 6)    ликвидаторы, не имевшие диагнозов ЗНО до даты въезда в зону чернобыльской аварии;

• 7)    ликвидаторы, состоящие на учёте в субъектах Российской Федерации (исключая ведомственные регистры).

Численность исследованной когорты ликвидаторов мужского пола составила 69520 человек. Средняя индивидуальная доза внешнего гамма-облучения ликвидаторов, накопленная за время работ, – 0,13 Гр, максимальная доза – 1,4 Гр. Общее число впервые выявленных случаев болезней и других состояний здоровья, классифицированных по однозначным рубрикам МКБ-10 (от A до Z) [11, 12], за период наблюдения 1986-2022 гг. составило 505168. За этот период было выявлено 9755 случаев ЗНО (рубрики C00-C97 МКБ-10 [11]), 14 из которых были установлены по данным анамнеза.

На рис. 1 приведена структура диагнозов и других состояний здоровья ликвидаторов, классифицированных по однозначным рубрикам МКБ-10 [11, 12]. Доминантными классами болезней в исследуемой когорте являются: I00-I99 – болезни системы кровообращения, K00-K93 – болезни органов пищеварения, M00-M99 – болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани, J00-J99 – болезни органов дыхания, Е00-E90 – болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ. Заболевания с рубриками I, J, K, E составляют почти 70% всех диагнозов и в рамках данного исследования будем исследовать их статистические связи с заболеваемостью ЗНО.

Рубрики МКБ-10

Рис. 1. Структура диагнозов (рубрики МКБ-10) в когорте ликвидаторов.

□P, доза <0,15 Гр ■P, доза >=0,15 Гр

Рис. 2. Структура диагнозов (рубрики МКБ-10) в когорте ликвидаторов по двум дозовым группам.

Помимо сопутствующих заболеваний, мешающими факторами для данного исследования могут быть отличия структур сопутствующих заболеваний в сравниваемых дозовых группах. На рис. 2 приведены структуры рубрик заболеваний в дозовых группах. Эти структуры различаются с высокой степенью достоверности (для статистики хи-квадрат величина p<0,001).

Методы анализа

Статистические аспекты влияния мешающих (смешивающих) факторов на оценку радиационных рисков заболеваемости представлены в монографии [13]. Помимо исследуемых случаев заболеваний и контрольных случаев отсутствия заболеваний, обозначенных ниже как «Случаи» и «Контроли», введём две дихотомические переменные, одна из которых будет обозначать наличие или отсутствие облучения Е («E+» – наличие облучения, «E-» – отсутствие облучения), а другая – наличие или отсутствие мешающего фактора С («C+» – наличие мешающего фактора, «C-» – отсутствие мешающего фактора). Без учёта влияния мешающего фактора C на связь заболеваемости с облучением E данные наблюдений представляются в виде таблицы 2x2 (табл. 1).

Таблица 1

Общий вид таблицы 2х2

Заболевание/Облучение	E+	E-	Частичная сумма
Случаи	a	b	n 1
Контроли	c	d	n 0
Частичная сумма	m 1	m 0	N

Здесь a, b, c, d – частоты исследуемых состояний {заболевание (Случаи или Контроли) при облучении (E+ или E-)}; n 0 , n 1 , m 0 , m 1 , N – соответствующие суммы по строкам и столбцам таблицы, а статистическая связь заболевания с облучением выражается отношением шансов:

^

axd

Р   Ьхс’

где индекс p означает расчёт отношения шансов при учёте только фактора облучения E.

Наблюдаемая связь между исследуемым заболеванием и облучением может искажаться как за счёт связи С с Е, так и за счёт связи C c исследуемым заболеванием. Проведём стратификацию по фактору С, тогда таблицы 2x2 будут выглядеть следующим образом (табл. 2):

Таблица 2

Таблицы 2х2, стратифицированные по мешающему фактору C (наличие фактора – E+, отсутствие облучения – E-)

Наличие фактора C, отношение шансов (OR)=ψ 1
	E+	E-
Случаи	a 1	b 1	n 11
Контроли	с 1	d 1	n 01
	m 11	m 01	N 1

Отсутствие фактора С, отношение шансов (OR)=ψ 2
	E+	E-
Случаи	a 2	b 2	n 12
Контроли	c 2	d 2	n 02
	m 12	m 02	N 2

Предположим, что ψ = ψ 1 = ψ 2 , т.е. связь облучения Е и исследуемого заболевания одинакова в двух стратах по мешающему фактору C, тогда фактор C является мешающим, если 1р_р / у . Фактор C является мешающим если, и только если, выполняются следующие 2 условия:

• 1.    Если С и Е статистически связаны в контрольной группе;

• 2.    Фактор С связан с исследуемым заболеванием после стратификации по Е.

Степень мешающего (смешивающего) влияния фактора C на оценку радиационного риска в виде отношения шансов (OR) количественно выражается так называемым мешающим (смешивающим) отношением рисков CRR (confounding risk ratio) [13]:

CRR =

Q«_cxp i + (1-P i )

OR c ^xp 2 + ( ^1-p 2 ) ’

где ОR с – степень связи исследуемого заболевания с мешающим фактором C ; p 1 – доля контро-лей, имевших мешающий фактор C и дозы облучения (E+); p 2 – доля необлучённых (E-) контро-лей, имевших мешающий фактор C .

Из формулы (2) следует, что влияние смешивающего фактора будет отсутствовать, т.е. CRR =1, если ОR c =1, или p 1 = p 2 .

Для анализа влияния мешающих факторов (сопутствующих заболеваний) воспользуемся методами статистической обработки таблиц 2x2. Таблица 2x2, представляющая наблюдаемые частоты, имеет четыре ячейки, соответствующие четырём возможным комбинациям событий А и С (табл. 3). Черта над переменной означает отсутствие события, или событие, дополнительное по отношению ко всему множеству рассматриваемых событий. Например, если категориальная переменная доза (А), как в данном исследовании, может принимать два значения, 1 и 2. Если событие A будет обозначать наличие у ликвидатора дозы на уровне 2, то дополнительное к нему событие A - дозы на уровне 1. Если событие C будет обозначать определённый набор диагнозов у ликвидатора, то дополнительное к нему событие C - отсутствие данного набора диагнозов.

Таблица 3

Таблица сопряжённости для наблюдаемых частот

	A               A
C с	n ■ P(A П C)           n • P(A П C) n ■ P(A П C)           n ■ P(A П C)

Компоненты таблицы определим при помощи пакета «Статистика» [14], а, именно, модуля «Sequence, Association, and Link Analysis». В этом модуле отношение числа транзакций (единичных операций по обработке или передаче данных, продаже или покупке чего-либо и т.п.), содержащих определённый набор данных, к общему количеству транзакций называется «поддержка» (sup). «Поддержка» набора данных, состоящих всего из двух элементов данных (А и С), является отношением числа транзакций, содержащих элементы А и С, к общему числу транзакций, т.е. совместной вероятностью событий P(A,C) вхождения элементов А и С в набор данных.

Задание больших значений для нижней границы «поддержки» приведёт к выявлению очевидных связей переменных, имеющих большие частоты, задание малых значений позволит выявить скрытые, неочевидные связи, однако задание очень малых значений существенно увеличит число связей, уменьшит их статистическую значимость и затруднит их визуальный анализ.

«Достоверность» (conf) показывает вероятность осуществления правила, что из наличия в транзакции набора А следует наличие в ней набора С. «Достоверность» представляет собой вероятность C при условии A, P(C|A)=P(A,C)/P(A).

«Полезность» правила (lift) определяется как lift=P(A,C)/(P(A)xP(C)). Из этого определения следует, что если lift=1, то события А и С независимы, и статистическая связь А и С отсутствует. Чем больше величина lift, тем больше мера статистической связи А и С, и тем более полезно правило связи. Критерием полезности правила считается условие lift>1. Тогда, используя определения «поддержки», «достоверности» и «полезности», получим соотношения:

Р(А n С) = sup , pw - conf , Р( С) -^ , Р(А n С) - Р(А) - Р(А n С) - ^ - sup , conf Р(А n С) = Р(С) - Р(АпС)-‘^- sup , Р(,АпС) - Г-РСАпО-РСАпО-РС^АпС) - 1-^ up - conf + sup . Тогда отношение шансов (ОR) будет равно:	(3) (4) (5) (6) (7) (8)
Р(АпС)                              (1-lift) OR - Р(А n С) X р(апс)хР(АпС) = 1 1 sup X ((conf-sup)*(llft-conf)y	(9)

Для расчётов приближённого 95% доверительного интервала оценки OR используем приближение [13]:

ORO ti^/x} .

(10)

Выражение для статистики X через величины sup, conf и меру связи lift имеет вид:

X2-nx (lift - 1) 2 X      su—°n --- . '            (conf-sup)x(lift-conf)

(11)

Результаты

Произведём оценку радиационного риска ЗНО (рубрика C МКБ-10) в виде отношения шансов OR по всей исследуемой выборке. В этом случае дозовая группа 2 (ликвидаторы с дозами облучения >150 мГр) в модуле «Sequence, Association, and Link Analysis» рассматривается как причина, а случаи заболеваний ЗНО среди ликвидаторов – как следствие. Параметры для расчёта таблицы 2x2 равны: sup=0,063, conf=0,149, lift=1,032 (табл. 4). Отношение шансов ОR p =1,066, 95% нижний доверительный предел (ДП) равен 1,020.

Таблица 4 Таблица для оценки радиационного риска ЗНО по всей выборке

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика C МКБ-10)	Дозовая группа 2 (дозы >150 мГр)	Дозовая группа 1 (дозы <150 мГр)	Вероятность диагнозов ЗНО
Случаи	0,063	0,081	0,144
Контроли	0,361	0,495	0,856
Вероятность облучения	0,424	0,576	1,000

Для оценки радиационного риска ЗНО при наличии у ликвидаторов заболеваний с рубриками МКБ-10 I, J, K, E причиной будет дозовая группа 2, а следствием – набор диагнозов из рубрик МКБ-10 I, J, K, E, С. Для этого набора sup=0,0289, conf=0,068, lift=1,036. Соответствующие данные представлены в табл. 5. Отношение шансов ОR =1,069 (95% нижний ДП равен 1,003) для ликвидаторов с диагнозами из рубрик МКБ-10 I, J, K, E статистически значимо не отличается от

ОR p для ЗНО (табл. 4) по всей выборке, т.е. наличие диагнозов из рубрик I, J, K, E не меняет грубую оценку радиационного риска ЗНО по всей выборке.

Таблица 5

Таблица для оценки радиационного риска ЗНО для ликвидаторов с диагнозами из рубрик I, J, K, E МКБ-10

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика C МКБ-10)	Дозовая группа 2 (дозы ≥150 мГр)	Дозовая группа 1 (дозы <150 мГр)	Вероятность диагнозов ЗНО
Случаи	0,029	0,0368	0,0656
Контроли	0,395	0,538	0,934
Вероятность облучения	0,424	0,576	1,000

Рассмотрим, как связаны заболевания с диагнозами из рубрик I, J, K, E с заболеваниями ЗНО (рубрика C). Для этой оценки выделим ликвидаторов с дозами облучения до 150 мГр, которые в рамках данного исследования радиационных рисков условно приняты в качестве контрольной необлучённой группы. Для этой условно необлучённой группы набор рубрик I, J, K, E будем считать причиной, а следствием – случаи ЗНО. Для этой группы sup=0,064, conf=0,161, lift=1,138, а значения частот приведены в табл. 6. Отношение шансов для ЗНО в группах с набором диагнозов I, J, K, E и без такого набора диагнозов (в контрольной дозовой группе 1 по облучению) ОR с =1,29, при 95% нижнем ДП 1,24. Отсюда следует, что с диагнозами из рубрик I, J, K, E статистически связано увеличение риска ЗНО (рубрика С).

Таблица 6

Таблица для оценки связи между диагнозами ЗНО (рубрика C) и диагнозами из рубрик I, J, K, E, в необлучённой группе ликвидаторов (дозовая группа 1, с дозами <150 мГр)

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика C МКБ-10)	Наличие других диагнозов, кроме ЗНО		Вероятность диагнозов ЗНО
	с диагнозом из рубрик I, J, K, E	отсутствие диагноза из рубрик I, J, K, E
Случаи	0,064	0,078	0,141
Контроли	0,334	0,525	0,859
Вероятность состояния	0,398	0,602	1,000

Приведённые выше значения ОR p =1,067, ОR =1,069 и ОR с =1,29 показывают, что выборка ликвидаторов с набором диагнозов из рубрик I, J, K, E не смещает грубую оценку радиационного риска ЗНО по всей выборке, но при этом набор диагнозов I, J, K, E статистически связан с диагнозами ЗНО (рубрика C).

Степень мешающего влияния набора диагнозов I, J, K, E на оценку радиационного риска ЗНО количественно выражается так называемым «мешающим отношением рисков» CRR

(confounding risk ratio) [13]:

CRR =

0R_cxp₁ + (1-p₁) _ 1,29х0,395 + (1-0,395) OR_cxp₂ + (1-p₂) = 1,29х0,334+(1-0,334)

1,016,

где ОR с =1,30 (табл. 6) – степень связи диагнозов ЗНО с набором мешающих факторов в виде диагнозов I, J, K, E; p 1 =0,395 (табл. 5) – доля контролей (по ЗНО), имевших «мешающие» диагнозы I, J, K, E и дозы облучения ≥150 мГр (дозовая группа 2 – облучённые ликвидаторы); p 2 =0,334 (табл. 6) – доля контролей (по ЗНО), имевших «мешающие» диагнозы I, J, K, E и дозы облучения <150 мГр (дозовая группа 1 – необлучённые ликвидаторы).

В данном случае влияние заболеваний из рубрик I, J, K, E на оценку радиационного риска ЗНО невелико и составляет 1,6%.

Рассмотрим, как будет меняться величина CRR для оценки радиационного риска ЗНО в зависимости от наличия у ликвидаторов наборов заболеваний из различных рубрик МКБ-10. Сделаем оценку для наличия «мешающих» заболеваний из рубрики K МКБ-10. Соответствующие частоты приведены в табл. 7 и 8.

Таблица 7

Таблица для оценки радиационного риска ЗНО для ликвидаторов с диагнозами из рубрики K МКБ-10

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Дозовая группа 2 (дозы ≥150 мГр)	Дозовая группа 1 (дозы <150 мГр)	Вероятность диагнозов ЗНО
Случаи	0,051	0,065	0,116
Контроли	0,374	0,510	0,884
Вероятность облучения	0,425	0,575	1,000

Таблица 8

Таблица для оценки связи между диагнозами ЗНО (рубрика C) и диагнозами из рубрики K, в необлучённой группе ликвидаторов (дозовая группа 1, с дозами <150 мГр)

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Наличие других диагнозов, кроме ЗНО		Вероятность диагнозов ЗНО
	с диагнозом из рубрики K	отсутствие диагноза из рубрики K
Случаи	0,113	0,0285	0,142
Контроли	0,640	0,218	0,858
Вероятность состояния	0,753	0,247	1,000

В табл. 7 sup=0,051, conf=0,120, lift=1,033; отношение шансов OR =1,070 (95% нижний ДП равен 1,016). В табл. 8 (для необлучённых ликвидаторов из дозовой группы 1), когда рубрика К является причиной, а онкозаболевания – следствием, sup=0,113, conf=0,150, lift=1,060 и отношение шансов ОR c =1,351 (95% нижний ДП равен 1,28).

Для оценок радиационного риска ЗНО при наличии у ликвидаторов диагнозов из рубрики K МКБ-10 величина мешающего отношения рисков CRR =0,924, т.е. при наличии сопутствующих заболеваний из рубрики K оценка радиационного риска ЗНО в виде OR увеличивается по сравнению с оценкой по всей выборке.

Значения наблюдаемых частот при исследовании влияния диагнозов из рубрик J и K на радиационный риск ЗНО приведены в табл. 9 и 10.

Таблица 9 Таблица для оценки радиационного риска ЗНО для ликвидаторов с диагнозами из рубрик J и K МКБ-10

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Дозовая группа 2 (дозы ≥150 мГр)	Дозовая группа 1 (дозы <150 мГр)	Вероятность диагнозов ЗНО
Случаи	0,044	0,0574	0,101
Контроли	0,375	0,524	0,899
Вероятность облучения	0,419	0.581	1,000

В табл. 9 sup=0,044, conf=0,105, lift=1,090 и OR =1,071 (95% нижний ДП 1,012). В табл. 10 (для дозовой группы 1), когда рубрики J и К являются причиной, а онкозаболевания – следствием, sup=0,098, conf=0,154, lift=1,060 и OR c =1,118 (95% нижний ДП равен 1,074).

Для оценок радиационного риска ЗНО при наличии у ликвидаторов диагнозов из рубрик K и J величина мешающего отношения рисков CRR=0,982, т.е. при наличии сопутствующих забо- леваний из рубрик K и J оценка радиационного риска ЗНО в виде OR увеличивается по сравнению с оценкой по всей выборке, но менее существенно, чем при наличии сопутствующих заболеваний только из рубрики K.

Таблица 10

Таблица для оценки связи между диагнозами ЗНО (рубрика C) и диагнозами из рубрик J и K, в необлучённой группе ликвидаторов (дозовая группа 1, с дозами <150 мГр)

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Наличие других диагнозов, кроме ЗНО		Вероятность диагнозов ЗНО
	с диагнозом из рубрик J, K	отсутствие диагноза из рубрик J, K
Случаи	0,098	0,051	0,149
Контроли	0,538	0,313	0,851
Вероятность состояния	0,636	0,364	1,000

Значения наблюдаемых частот при исследовании влияния диагнозов из рубрик I, J и K на радиационный риск ЗНО приведены в табл. 11 и 12.

Таблица 11

Таблица для оценки радиационного риска ЗНО для ликвидаторов с диагнозами из рубрик I, J и K МКБ-10

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Дозовая группа 2 (дозы ≥150 мГр)	Дозовая группа 1 (дозы <150 мГр)	Вероятность диагнозов ЗНО
Случаи	0,042	0,049	0,091
Контроли	0,378	0,531	0,909
Вероятность облучения	0,420	0,580	1,000

Таблица 12

Таблица для оценки связи между диагнозами ЗНО (рубрика C) и диагнозами из рубрик

I, J и K, в необлучённой группе ликвидаторов (дозовая группа 1, с дозами <150 мГр)

Состояние здоровья по ЗНО (рубрика МКБ-10: C)	Наличие других диагнозов, кроме ЗНО		Вероятность диагнозов ЗНО
	с диагнозом из рубрик I, J, K	отсутствие диагноза из рубрик I, J, K
Случаи	0,093	0,049	0,142
Контроли	0,503	0,355	0,858
Вероятность состояния	0,596	0,404	1,000

В табл. 11 sup=0,042, conf=0,100, lift=1,036, OR =1,204 (95% нижний ДП равен 1,145). В табл. 12 (для дозовой группы 1), когда рубрики I, J и К являются причиной, а онкозаболевания – следствием, sup=0,093, conf=0,156, lift=1,101, OR c =1,348 (95% нижний ДП равен 1,287).

Для оценок радиационного риска ЗНО при наличии у ликвидаторов диагнозов из рубрик I, J и K величина мешающего отношения рисков CRR =0,964, т.е. при наличии сопутствующих заболеваний из рубрик I, J и K оценка радиационного риска ЗНО в виде OR увеличивается по сравнению с оценкой по всей выборке, но менее существенно, чем при наличии сопутствующих заболеваний только из рубрики K.

Таким образом, наибольшее влияние на оценку радиационного риска ЗНО имеет наличие у ликвидаторов болезней органов пищеварения (рубрика K МКБ-10), для которых мешающее отношение рисков наиболее сильно отличается от единицы: CRR =0,924. Наличие у ликвидаторов болезней из широкого диапазона рубрик (I, J, K, E) практически не влияет на оценку радиационного риска ЗНО.

В общем случае величина мешающего отношения рисков CRR зависит от трёх переменных: OR c , p 1 , p 2 (2). Для иллюстрации эта зависимость для значения OR c =1,35 приведена в табл. 13.

Величина мешающего отношения рисков CRR в зависимости от переменных p 1 , p 2 при OR c =1,35

Таблица 13

p 2 , p 1	0,1	0,2	0,3	0,4	0,5	0,6	0,7	0,8	0,9
0,1	1	1,034	1,068	1,101	1,135	1,169	1,203	1,237	1,271
0,2	0,9673	1	1,033	1,065	1,098	1,131	1,164	1,196	1,229
0,3	0,9367	0,9683	1	1,032	1,063	1,095	1,127	1,158	1,19
0,4	0,9079	0,9386	0,9693	1	1,031	1,061	1,092	1,123	1,154
0,5	0,8809	0,9106	0,9404	0,9702	1	1,03	1,06	1,089	1,119
0,6	0,8554	0,8843	0,9132	0,9421	0,9711	1	1,029	1,058	1,087
0,7	0,8313	0,8594	0,8876	0,9157	0,9438	0,9719	1	1,028	1,056
0,8	0,8086	0,8359	0,8633	0,8906	0,918	0,9453	0,9727	1	1,027
0,9	0,7871	0,8137	0,8403	0,8669	0,8935	0,9202	0,9468	0,9734	1

Как следует из табл. 13, влияние сопутствующих заболеваний может как уменьшать, так и увеличивать оценку радиационного риска в зависимости от соотношения p 2 и p 1 в контрольной группе. При p 2 < p 1 ( CRR >1) оценка радиационного риска с мешающими факторами OR меньше оценки по всей выборке OR p , и наоборот – в противном случае. Напомним, что p 1 – доля контро-лей среди тех, кто подвержен воздействию облучения и мешающего фактора, p 2 – доля контро-лей среди тех, кто не облучён, но подвержен воздействию мешающего фактора.

Величина мешающего отношения рисков CRR также зависит от OR c , например, при OR c =2 варьируется от 0,578 до 1,721, т.е. эффект влияния мешающих факторов может быть существенным.

Обсуждение результатов

Разработан подход для оценки влияния мешающих факторов, в том числе сопутствующих онкологии заболеваний, на оценку радиационных рисков онкозаболеваемости. В подходе использованы современные эффективные алгоритмы обработки больших массивов данных для выявления статистических связей заболеваний с мешающими факторами (в рассмотренном случае для миллиона диагнозов). Подход иллюстрируется оценкой влияния всех сопутствующих заболеваний и их отдельных рубрик на оценку дозовой зависимости онкологической заболеваемости.

Показано, что увеличение числа рубрик заболеваний, связанных с рассматриваемым онкозаболеванием, приводит к уменьшению влияния мешающих факторов на оценку радиационного риска в когорте ликвидаторов. Это означает, что по мере наблюдения за когортой (старения когорты) влияние этого фактора будет уменьшаться.

Аналогичный результат получен в публикации [15], где исследовалась дозовая зависимость заболеваний крови (D50-D89) в такой же когорте ликвидаторов, с учётом сопутствующих заболеваний в рубриках D, J, K, M, N. Показано, что оценка избыточного относительного риска на единицу дозы статистически значимо не отличается от оценки без коррекции на сопутствующие заболевания.

В случае оценки радиационного риска для конкретного заболевания необходима более детальная оценка связи сопутствующих диагнозов с рассматриваемым онкозаболеванием. В случае больших значений относительного риска связи сопутствующего заболевания с онкологичес- ким (порядка двух и более) оценка фактической дозовой зависимости может быть существенно искажена вследствие влияния мешающего фактора (сопутствующих заболеваний).

Результаты данного исследования следует рассматривать как предварительные, так как обобщённые наборы рубрик сопутствующих заболеваний, дозовые и возрастные группы слишком широки, тем не менее полученные результаты полезны для построения дизайна более точных эпидемиологических исследований.

Заключение

Наибольшее влияние на оценку радиационного риска ЗНО имеет наличие у ликвидаторов болезней органов пищеварения (рубрика K МКБ-10), для которых мешающее отношение рисков наиболее сильно отличается от единицы: CRR =0,924. Однако, полученная при этом условии оценка отношения шансов OR =1,070 (95% нижний ДП равен 1,016) статистически значимо не отличается от оценки без коррекции на сопутствующие заболевания OR р =1,066 (95% нижний ДП равен 1,020).

Наличие у ликвидаторов болезней из широкого диапазона рубрик (I, J, K, E) практически не влияет на оценку радиационного риска ЗНО. Таким образом, величина мешающего эффекта сопутствующих заболеваний при оценке радиационного риска ЗНО будет уменьшаться по мере увеличения времени наблюдения за когортой ликвидаторов, в связи с увеличением показателя мультиморбидности в этой когорте.

В общем случае эффект влияния сопутствующих заболеваний на оценку радиационного риска какого-либо выбранного заболевания может как увеличивать, так и уменьшать оценку исследуемого радиационного риска. Величина эффекта влияния существенно зависит от величины статистической связи сопутствующих заболеваний с исследуемым. В частности, для отношения шансов связи сопутствующего заболевания с исследуемым по поводу оценки радиационного риска заболеванием OR c =2, фактор влияния может варьироваться в пределах от 0,6 до 1,7, т.е. эффект влияния мешающих факторов может быть существенным.

Приведённый подход представляется полезным при разработке дизайна более подробных радиационно-эпидемиологических исследований классическими методами.