Исследование возможности создания лекарственного покрытия билиарных стентов на основе сополимера «полимолочная кислота - поликапролактон», модифицированного углеродными нанотрубками и доксорубицином

DOI:

Под механической желтухой обычно подразумевают симптомокомплекс, возникающий при нарушении оттока желчи по желчным протокам печени. Данное заболевание является показанием к выполнению стентирования. К сожалению, со временем врачи отметили ряд недостатков в проведении эндобилиарно-го стентирования, главным из которых стало проявление рестеноза. Также в течение первых нескольких часов после завершения процедуры стентирования может возникнуть риск появления серьезного осложнения, такого как тромбоз и рестеноз.

Для снижения рисков возникновения таких осложнений, а также для улучшения будущих результатов операции стали применять стенты со специальным лекарственным покрытием для обеспечения локальной транспортировки, качественного нанесения лекарственного вещества на поверхность билиарного стента и пролонгированного выхода препарата необходимо создание полимерного комплекса-носителя [2].

В рамках исследования было предложено сверхтонкое лекарственное покрытие, состоящее сразу из двух полимеров (поликапролактон (PCL) и полимолочная кислота

(PMC)), углеродных нанотрубок (CNT), влияющих на его стойкость и сохранение на поверхности стента за счет уникальных сорбционных свойств, и лекарственного препарата доксорубицин (DOX), который обладает выраженной противоопухолевой активностью [3; 4; 5].

Для доказательства возможности создания и эффективности нового сверхтонкого лекарственного покрытия были проведены квантово-химические расчеты взаимодействия его основных компонентов, выполненные методом DFT [1].

Поликапролактон + углеродная нанотрубка

Расчеты проводились пошаговым приближением фрагмента полимера-носителя, а именно поликапролактона, к молекулярному кластеру углеродной нанотрубки типа (6, 6) и расчета энергии адсорбции.

Приближение данной системы производилось с шагом 0,2 Å в диапазоне от 1,8 Å до 5,0 Å, расчет энергии выполнялся методом теории функционала плотности в приближении B3LYP с базисным набором 6-31G.

НАНОТЕХНОЛОГИИ И НАНОМАТЕРИАЛЫ

Оптимизация геометрии комплекса, состоящего из поликапролактона и углеродной нанотрубки, изображена на рисунке 1.

Результаты взаимодействия данного полимера-носителя с углеродной нанотрубкой представлены на графике (рис. 2).

Проанализировав энергетическую кривую, заметим на расстоянии 2,8 Å минимальное значение энергии адсорбции, что характеризует реализацию процесса адсорбции в данной системе. Данный график показал, что комплекс стабилизируется и адсорбируется при энергии, равной E _адс = -0,8 эВ.

Полимолочная кислота + углеродная нанотрубка

Далее был смоделирован комплекс взаимодействия полимолочной кислоты и угле- родной нанотрубки (см. рис. 3). Пошаговое приближение осуществлялось аналогично приближению поликапролактона. Активный центр в качестве атома кислорода приближался к центральному атому поверхности кластера углеродной нанотрубки.

Результаты расчета энергии адсорбции системы «полимолочная кислота + УНТ» представлены на графике (см. рис. 4).

Анализ полученной кривой показал, что адсорбция реализуется при минимальном значении энергии E _адс = -0,66 эВ, которая соответствует расстоянию 2,6 Å.

Комплекс «сополимер + углеродная нанотрубка»

Универсальность поликапролактона заключается в том, что можно модифицировать

Рис. 1. Модель оптимизированного комплекса «поликапролактон ( а ) + углеродная нанотрубка ( б )»

Рис. 2. График зависимости энергии адсорбции (эВ) от расстояния (Å) комплекса «PCL + CNT»

его физические, химические и механические свойства сополимеризацией. В ранних исследованиях было установлено, что полимеризация изменяет химические свойства, что косвенно оказывает влияние на все другие свойства, такие как степень кристалличности, растворимость и картина деградации, в результате чего модифицированный полимер может быть предназначен для доставки лекарственных средств. Поликапролактон совместим с природными полимерами, такими как крахмал, гидроксиапатит, хитозан и синтетическими полимерами, а именно с полиэтиленгликолем, поливиниловым спиртом и полимолочной кислотой. Поэтому в нашей работе мы использовали сополимер, состоящий одновременно из полимолочной кислоты и поликапролактона.

В работе предложены два варианта строения сополимеров в качестве полимера-носителя:

• 1.    Сополимер типа A-B-A-B-A-B

• 2.    Сополимер типа AAA-BBB

Оптимизированная геометрия сополимеров типа A-B-A-B-A-B и типа AAA-BBB, состоящих из мономеров поликапролактона и полимолочной кислоты, представлена на рисунке 5.

Процесс взаимодействия сополимера (PCL и PMC) с углеродной нанотрубкой рассматривался путем приближения атома кислорода примерно к середине фрагмента кластера УНТ. Приближение осуществлялось с шагом 0,2 Å в диапазоне расстояний от 1,8 Å до 5,0 Å.

На рисунке 6 представлен комплекс сополимера (PCL+PMC) с углеродной нанотрубкой.

Результаты взаимодействия характеризуются энергетической кривой, указанной на рисунке 7.

Для сравнения сополимер типа AAA-BBB аналогичным образом приближался к повер-

Рис. 3. Модель оптимизированного комплекса «PMC ( а ) + CNT ( б )»

Рис. 4. Энергетическая кривая зависимости энергии адсорбции (эВ) от расстояния (Å) комплекса «PMC + CNT»

НАНОТЕХНОЛОГИИ И НАНОМАТЕРИАЛЫ

Рис. 5. Оптимизированные модели предложенных в качестве полимера-носителя сополимеров:

а – типа A-B-A-B-A-B; б – типа AAA-BBB

Рис. 6. Сополимер типа A-B-A-B-A-B ( а ) в приближении к углеродной нанотрубке ( б )

Рис. 7. График зависимости энергии адсорбции (эВ) от расстояния (Å) комплекса «сополимер типа A-B-A-B-A-B + CNT»

хности углеродной нанотрубки. Нормировка была произведена таким же образом, как с сополимером типа A-B-A-B-A-B.

График зависимости (рис. 7) показал, что процесс адсорбции реализуется при минимуме энергии E _адс = – 0,84 эВ на расстоянии 3,0 Å, а на рисунке 8 минимум энергии соответствует расстоянию 2,6 Å и E _адс = – 0,59 эВ.

Таким образом, сравнивая полученные значения энергии адсорбции, выявили, что сополимер типа A-B-A-B-A-B является энергетически более выгодным, чем сополимер типа AAA-BBB (рис. 9). Об этом свидетельствует меньшее значение энергии адсорбции.

Сополимер типа A-B-A-B-A-B + УНТ + доксорубицин

Завершающий этап выполнения расчетов заключался в изучении взаимодействия сложного молекулярного комплекса «PCL с PMC + CNT + DOX». Процесс приближения доксорубицина к оптимизированному комплексу «CNT + сополимер» производился с шагом

0,2 Å; расстояние, в котором варьировались значения, было взято в диапазоне от 1,8 Å до 5,0 Å. Модель сложного комплекса представлена на рисунке 10.

На основе анализа результатов расчетов присоединения доксорубицина к комплексу «сополимер + УНТ» был построен график зависимости потенциальной энергии взаимодействия компонентов покрытия (рис. 11).

Наличие минимума кривой на расстоянии 2,4 Å, соответствующего энергии Eадс = -5,17 эВ и расстоянию физического взаимодействия между доксорубицином и центром комплекса, состоящего из сополимера и УНТ, доказывает возможность достаточно легкой десорбции лекарственного препарата из полиме- ра-носителя и его постепенного поступления в организм.

Необходимость улучшения технологии эндобилиарного стентирования требует от исследователей эффективных путей решения проблем возникающих рестеноза и тромбоза. Поскольку проведение натурных медицинских экспериментов требует детальной подготовки и больших временных, экономических затрат, а также связано с риском причинения вреда здоровью человека, наиболее целесообразным становится предварительное компьютерное моделирование исследуемых материалов.

Предложенное в данной статье нанопокрытие сформировано из наиболее эф-

Рис. 8. График зависимости энергии адсорбции (эВ) от расстояния (Å) комплекса «сополимер типа AAA-BBB + CNT)

Рис. 9. Сополимер типа AAA-BBB ( а ) в приближении к углеродной нанотрубке ( б )

НАНОТЕХНОЛОГИИ И НАНОМАТЕРИАЛЫ

фективных для решения существующих проблем материалов: это полимеры поликапролактон и полимолочная кислота, улучшающие механические и химические свойства стента; углеродные нанотрубки, чьи уникальные особенности давно сделали их одним из востребованных материалов нанотехнологии; а также доксорубицин – лекарственный препарат, позволяющий существенно снижать риск возникновения опухолей.

В ходе модельного эксперимента был детально представлен механизм формирования лекарственного нанопокрытия, определен наиболее вероятный тип сополимера, а также представлено взаимодействие полученного комплекса с лекарственным препаратом.

Проведенные исследования теоретически доказывают возможность создания лекарственного нанопокрытия «PCL с PMC + CNT + DOX» с сополимером типа A-B-A-B-A-B, что открывает широкие возможности для внедрения данного материала в медицинской практике.