Исследование взаимосвязи полиморфизма генов цитохромов р450 с эффективностью неоадьювантной химиотерапии при раке молочной железы

Актуальность. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) показана при местнораспространенном раке молочной железы (РМЖ) и позволяет уменьшить объем первичной опухоли и выполнить радикальное оперативное вмешательство или провести органосохранное лечение. Современный подход дозирования препаратов при НАХТ должен учитывать индивидуальную способность пациента метаболизировать назначаемый химиопрепарат, что позволило бы достичь максимального про- тивоопухолевого эффекта и свести к минимуму побочные эффекты индукционной терапии. В биотрансформации препаратов, входящих в стандартные протоколы НАХТ (CAF, FAC, CMF), участвуют ферменты суперсемейства цитохромов Р450 (CYP) – CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19. Полиморфизм в генах этих ферментов является причиной изменения их активности, и это может быть связано с избыточной или недостаточной метаболизацией лекарственных препаратов, что может оказывать влияние на эффективность НАХТ.

Цель. Исследование ассоциации генетического полиморфизма генов цитохромов Р450 ( CYP3A4*В, CYP3A4*2, CYP3A5*3, CYP2B6*5, CYP2C8*2, CYP2C8*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2 ) с эффективностью НАХТ при раке молочной железы.

Материал и методы. В работе обследовано 300 больных РМЖ Т_1-4N_0-3M₀, находящихся на лечении в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, с морфологически верифицированным диагнозом, которые в неоадъювантном режиме получали 2–4 курса химиотерапии по схемам CMF или CMXeloda, FAC, CAF или CAXeloda. Работа проводилась с разрешения этического комитета. Эффективность НАХТ оценивали по критериям ВОЗ, и больные с полной или частичной регрессией заболевания составили группу с положительным эффектом (n=97) от лечения, со стабилизацией или прогрессией заболевания – с отрицательным эффектом (n=83).

Генетический полиморфизм цитохромов Р450 был исследован у 300 больных РМЖ методом ПДРФ-анализа. Материалом для исследования послужила геномная ДНК, выделенная из лимфоцитов периферической крови. Об ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с эффективностью НАХТ судили по величине отношения шансов (ОШ). Статистический анализ проводили с использованием программы EpiInfo 6.

Результаты. Исследование полиморфных вариантов изученных генов у женщин, больных раком молочной железы, показало следующие частоты мутантных аллелей: CYP3A5*3 – 0,89; CYP3A4*1B – 0,02, CYP2C8*2 – 0,01, CYP2C8*3 – 0,09, CYP2C9*2 – 0,10, CYP2C9*3 – 0,10, CYP2C19*2 – 0,26, CYP2B6*5 – 0,11. Следует отметить, что мутантный аллель CYP3A4*2 от- сутствовал в исследованной выборке пациенток. Сравнение полученных частот аллелей и генотипов с описанными в литературе для здоровых европеоидов не выявило достоверно значимых отличий. Анализ распределения полиморфных вариантов генов в группах больных раком молочной железы с положительным и отрицательным эффектом от НАХТ также не выявил значимых различий в чатотах аллелей и генотипов, однако для больных с отрицательным эффектом от химиотерапии частота мутантного аллеля CYP2C8*3 была выше, а CYP3A5*3 ниже, чем у больных с положительным эффектом (0,11 и 0,06 для CYP2C8*3; 0,79 и 0,89 для CYP3A5*3). Не было выявлено достоверно значимых ассоциаций полиморфных вариантов генов цитохромов Р450 с отрицательным эффектом от НАХТ у больных раком молочной железы: отношение шансов для CYP3A4*1B составило 1,10 (p=0,58); CYP2C8*2 –1,20 (p=0,57), CYP2C8*3 – 1,96 (p=0,14), CYP2C9*2 – 0,80 (p=0,71), CYP2C9*3 – 0,62 (p=0,33), CYP2C19*2 –1,40 (p=0,34), CYP2B6*5 – 1,01 (p=0,86). Показатель ОШ для CYP3A5*3 составлял 0,36 (p=0,17) и был рассчитан для гомозигот мутантного типа по сравнению с гетерозиготами ввиду отсутствия гомозигот дикого типа. Для CYP3A4*2 риск получить отрицательный эффект от химиотерапии не оценивался, поскольку данная выборка была представлена только индивидами с генотипом дикого типа.

Выводы. Предварительные результаты исследования показали, что полиморфизм изученных генов цитохромов Р450 не ассоциирован с эффективностью НАХТ у больных раком молочной железы.

Работа выполнена в рамках интеграционного проекта СО РАМН «Молекулярногенетические механизмы формирования и прогрессии РМЖ».