Исследование зависимости фармакокинетических и дозиметрических характеристик меченных 188Re фосфоновых кислот от их структуры в организме крыс на основе камерного моделирования

В настоящее время системная радионуклидная терапия является одним из эффективных методов паллиативного лечения костных метастазов [1]. В качестве перспективных радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) для этой цели хорошо зарекомендовали себя фосфоновые кислоты, меченные изотопом 188Re [2]. Преимущества этого радионуклида состоят в том, что он является генераторным и может быть использован для получения РФЛП непосредственно перед инъекцией пациенту [3]. Терапевтический эффект 188Re в костной ткани обусловлен β–-излучением, а наличие в спектре γ-квантов позволяет отслеживать распределение РФЛП в организме с помощью гамма-камеры.

В работе [4] получены экспериментальные данные фармакокинетики меченных 188Re кислот с разным числом фосфоновых групп в организме интактных крыс. Там же изучено влияние

химической структуры этих РФЛП на их фармакокинетические свойства в организме крыс после внутривенного введения. На основе экспериментальных результатов с помощью статистических методов было показано, что химическая структура фосфоновых кислот влияет на накопление меченых соединений в костной ткани.

Камерное моделирование кинетики РФЛП в организме экспериментальных животных позволяет количественно описать течение процесса in vivo , математически рассчитывать скорости перехода РФЛП между органами и тканями (камерами модели), а также зависимые от них фармакокинетические и дозиметрические характеристики. Кроме того, метод камерных моделей и построения экспоненциальных функций камерного накопления-выведения даёт естественную возможность строить индивидуальные модели кинетики РФЛП в критических органах и патологических очагах и тем самым обеспечить более адекватную оценку уровней их внутреннего радиационного облучения, чем применение стандартных методик из рекомендаций Международной комиссии по радиологической защите [5]. Таким образом, цель работы заключалась в разработке камерной математической модели кинетики меченных ¹⁸⁸Re фосфоновых кислот и расчёте на её основе фармакокинетических и дозиметрических характеристик данных РФЛП с разной химической структурой в организме интактных крыс.

Материалы и методы

Объектами исследования являлись меченные 188Re четыре препарата, содержащие от двух до пяти фосфоновых групп: 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота (188Re-ОЭДФ), окса-бис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновая кислота) (188Re-ОЭНТМФ), N,N,N’,N’-этилен-диаминтетракис(метиленфосфоновая кислота) (188Re-ЭДТМФ) и диэтилентриаминопентакис(ме-тилфосфоновая кислота) (188Re-ПФК). В структуре ОЭДФ содержится две фосфоновые группы, ОЭНТМФ и ЭДТМФ – четыре фосфоновые группы, ПФК – пять фосфоновых групп. Методика получения этих РФЛП описана в работе [4].

Исследования фармакокинетики РФЛП проводили на белых беспородных крысах-самцах весом 180±40 г. Всего было использовано 80 животных, которые были поделены на четыре группы (по 20 крыс в каждой). На животных первой, второй, третьей и четвёртой групп исследовали фармакокинетику 188Re-ОЭДФ, 188Re-ОЭНТМФ, 188Re-ЭДТМФ и 188Re-ПФК соответственно. Введение меченых препаратов осуществлялось внутривенно (в хвостовую вену) по 370 кБк (10 мкКи). Через определённые интервалы времени (5 мин, 1, 3, 24 и 48 ч) по четыре животных в каждый срок забивали под наркозом декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorius» (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счётчика «Wizard» версии 2480 фирмы «PerkinElmer/Wallac» (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения для каждого РФЛП рассчитывали удельную активность на 1 г ткани в процентах от введённого количества. Статистически обработанные результаты радиометрии приведены в работе [4].

Функции удержания активности РФЛП в камерах обозначены как F 0 , F 1 , F 2 , F 3 , F 4 , F 5 , F 6 , F 7 , F 8 (они же функции накопления-выведения). Транспортные константы (биологические константы скорости перехода РФЛП между камерами) имеют обозначения K ab , где первый индекс a указывает на камеру, из которой выводится РФЛП, и второй индекс b – на камеру, в которой он накапливается. Константы K 1 и K 2 определяют скорости почечного и печёночного клиренса соответственно. Также в модели учтён радиоактивный распад изотопа ¹⁸⁸Re, постоянная распада которого λ ≈0,041 ч^–1 и период полураспада T 1/2 ≈17,0 ч.

A0

Рис. 1. Иллюстрация камерной модели.

Математическая интерпретация данной камерной модели в рамках химической кинетики первого порядка [6] сводится к следующей системе линейных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами:

^Г™ = TU^F^t) - (Е * ₌₁ к _о , +A)F ₀ (t), ^ = K o _tF o (t) - (K_t + Кю + X)F i (^) - при i = 1,2,

« = K oi F o (t)-(K io +2)F i (t)

<- при i > 3.

Функции накопления-выведения F i удобно выразить в относительных единицах (на единицу введённой активности A о ) и, таким образом, они могут принимать значения от 0 до 1. С учётом внутривенного введения РФЛП начальные условия для системы уравнений (1) запишутся в виде:

F o (0) = 1, F i (0) = 0 при i =1,2, ..., 8.                                                    (2)

Система (1) с условиями (2) представляет собой задачу Коши, решение которой может быть найдено аналитически или при помощи численных методов, например, методом Розен-брока или методами Рунге-Кутты [7]. При аналитическом решении получаются очень громоздкие математические выражения, которые приводить здесь не будем.

Методика идентификации параметров модели. Задача идентификации кинетических параметров модели (транспортных констант) решается с помощью функционала невязки фK ab ,K i ,K 2 ) , который задаёт меру отклонения теоретической (модельной, расчётной) характеристики (в нашем случае это функции F i ) от её экспериментальных значений в заданные моменты времени t j . В качестве таких значений использовались результаты радиометрии органов и тканей крыс, приведённые в работе [4]. Тогда функционал невязки принимает вид:

Ф(К) = X i* ₍, v ; , :/; ■ ■ Uj - F^)}² ,                                       (3)

где К =[ K ab , K i , K 2 ] - вектор кинетических параметров модели; N - количество экспериментальных значений для i - камеры модели ( / =0, 1, ..., 8).

Для определения истинных значений транспортных констант требуется решить вариационную задачу по нахождению минимума функционала (3), т.е.

5Ф(К)| K_ab>o,   =o , 5²0>o ,                                             (4)

K1>o,K2>o при условии положительных значений всех транспортных констант, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом значения транспортных констант далее подставляются в решения системы уравнений (1) для построения фармакокинетических кривых «Концентрация-время» (без учёта физического распада РФЛП) или «Активность-время» (с учётом распада РФЛП).

Методика аппроксимации моноэкспоненциальными функциями. Вышеописанная процедура нахождения транспортных констант с использованием выражений (1)-(4) относится к классу так называемых обратных задач, решение которых в общем случае не может быть найдено с абсолютной точностью [8]. Кроме того, при большом количестве вариационных параметров в процессе поиска решений приходится опираться на численные алгоритмы и методы. В результате решение задачи идентификации транспортных констант может быть получено лишь с точностью величины погрешности численной реализации, формируемой на всех этапах поиска.

Из решения системы уравнений (1) следует, что фармакокинетические кривые F i для всех камер выражаются через линейную комбинацию экспоненциальных функций, т.е. являются по-лиэкспоненциальными со многими константами скорости накопления и выведения. Пример такой кривой приведён на рис. 2.

Рис. 2. Пример динамики накопления-выведения РФЛП в периферических камерах.

При условии быстрого накопления РФЛП в камере (когда значение константы скорости накопления много больше значения константы скорости выведения), например для камеры костных тканей ( K 03 >>  K 30 ), из решения системы (1) следует, что при построении фармакокинетических кривых экспериментально измеренные значения (кружочки на рис. 2) можно аппроксимировать моноэкспоненциальными функциями:

F(t) = C_max(l-exp(-K₀₃t))                                         (5)

• -    для области накопления РФЛП при t < t max (цифра 1 на рис. 2),

F(t) = С тах exp(-K ₃₀ (t - t max ))                                           (6)

• -    для области выведения при t > t max (цифра 2).

Из выражения (5) также следует, что константа накопления может быть определена через тангенс угла наклона касательной, проведённой к фармакокинетической кривой на начальном участке её подъёма:

К оз С тах = F ' (t = 0) = tg(a) .                                                   (7)

Методика расчёта фармакокинетических и дозиметрических характеристик. Зная константы скорости выведения в каждой камере, можно рассчитать биологические и эффективные периоды полувыведения РФЛП из камеры (органа/ткани) по формулам:

Т _ЬЮ * t max + 1П 2/К , T e _ff =         ,                                         (8)

”   ^ТЫо +^Т 1/2

где t max - время достижения максимальной концентрации С тах в камере (рис. 2); K - биологическая константа выведения РФЛП для данной камеры. Также значения периодов полувыведения можно определить по построенным фармакокинетическим кривым «Концентрация-время» (биологический период полувыведения) и «Активность-время» (эффективный период полувыведения) как время, за которое количество РФЛП уменьшается вдвое по сравнению с его максимальным значением в камере.

Другими важными фармакокинетическими характеристиками для оценки функциональной пригодности РФЛП являются клиренс крови и кажущийся объём распределения [6]. Клиренс Cl отражает элиминацию РФЛП из крови путём его экскреции (преимущественно почками и печенью) или биотрансформации и рассчитывается по формуле:

Cl = A₀/AUC , (9)

где AUC (area under curve) – площадь под кривой «Активность-время», физическим смыслом которой является число ядерных распадов РФЛП в камере. Зная клиренс крови, можно найти кажущийся объём распределения V d , который характеризует условный объём, занимаемый РФЛП с текущей (средней) концентрацией C в камере (10):

V_d = Cl/(K + A) , C = A₀/V_d . (10)

К дозиметрическим характеристикам РФЛП относятся накопленные и полные поглощённые дозы в органах и тканях организма (камерах модели). Рассчитать их можно для всех камер модели с использованием фармакокинетических кривых «Активность-время». Причём достаточно учесть вклад только от β-частиц, так как именно они оказывают существенный терапевтический эффект, а вкладом от γ-излучения РФЛП можно пренебречь. Накопленная к моменту времени t j поглощённая доза в i -органе (ткани) определяется через площадь AUC i в соответствующей i -камере [9]:

Dt(tj) = kA^AUCtj), AUCt(tj) = ^F^dt, (11) *“i где – средняя энергия β-частиц распада радионуклида в составе РФЛП (для 188Re =0,780 МэВ/распад [9]); mi – масса i-органа (ткани); k – коэффициент пропорциональности. Так как пробег β-частиц в органах и тканях не превышает нескольких мм [9], то органом-источником в этом случае является только сам орган-мишень, в котором и происходит облучение (i-орган). При tj → ∞ из формулы (11) получаются также полные поглощённые дозы во всех органах и тканях.

Результаты и обсуждение

Идентификация транспортных констант камерной модели проводилась с использованием численных методов (наименьших квадратов, Хука-Дживса, Рунге-Кутты) [7]. Для осуществления процедур минимизации (4) и аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6) нами была разработана и написана программа на языке программирования C++.

В качестве примера на рис. 3 приведены рассчитанные в результате моделирования фармакокинетические кривые для кости бедра интактных крыс с использованием РФЛП «188Re-ОЭДФ». Сплошной линией изображена кривая, полученная на основе решения системы уравнений (1) с использованием процедуры минимизации (4). Штриховой линией изображена кривая, полученная на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6). Также на рис. 3 кружочками показаны экспериментальные значения с учётом их погрешности [4].

Как видно из рис. 3, рассчитанные разными методами кривые демонстрируют схожую динамику накопления-выведения, и в пределах указанных погрешностей существенных различий между ними не наблюдается. Внутривенно введённый РФЛП очень быстро накапливается в кости бедра, достигая своей максимальной концентрации C max =2,22 %/г (рис. 3а) и 2,29 %/г (рис. 3б) за время t max =55 мин и 60 мин соответственно. Далее следует более медленная и продолжительная фаза выведения РФЛП, что подтверждается соотношением значений идентифицированных транспортных констант накопления K 03 =7,19 ч^–1 (рис. 3а), K 03 =7,27 ч^–1 (рис. 3б) и выведения K 30 =0,016 ч^–1 (рис. 3а), K 03 =0,017 ч^–1 (рис. 3б). Аналогичная ситуация наблюдается для других органов и тканей (камер модели).

а)                                                            б)

Рис. 3. Кривые накопления-выведения ¹⁸⁸Re-ОЭДФ для кости бедра, рассчитанные: а) на основе решения системы уравнений (1) и б) с использованием аппроксимации моноэкспоненциальными функциями.

В табл. 1 приведены фармакокинетические характеристики, рассчитанные на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями (5) и (6) экспериментальных значений кинетики РФЛП «¹⁸⁸Re-ОЭДФ», «¹⁸⁸Re-ОЭНТМФ», «¹⁸⁸Re-ЭДТМФ» и «¹⁸⁸Re-ПФК» в организме интактных крыс [4]. В скобках указаны приближённые значения констант накопления, определённые через тангенс угла наклона касательной по формуле (7). Периоды полувыведения рассчитывались по формулам (8) с момента введения РФЛП ( t =0).

Анализ результатов моделирования и расчётов характеристик, представленных в табл. 1, показал, что после внутривенного введения происходит максимально быстрая миграция всех исследуемых РФЛП из крови в периферические камеры (рассматриваемые в рамках данной модели органы и ткани). В то время как биологическое выведение РФЛП из всех камер (органов/тка-ней) происходит значительно медленнее – рассчитанные константы выведения в 100-1000 раз меньше констант накопления. Все РФЛП в значительных количествах накапливаются в костных тканях и почках. При этом константы выведения из костных тканей существенно меньше, чем из других органов, что указывает на эффект депонирования исследуемых РФЛП в костных тканях.

Следует отметить, что накопление всех РФЛП в печени существенно меньше, чем в почках, а транспортные константы имеют примерно одинаковые значения. Например, для ¹⁸⁸Re-ЭДТМФ максимальные концентрации в камерах почек и печени достигаются при t =5 мин от начала исследования и равны 5,79 и 0,66 %/г соответственно, константы накопления в обеих камерах имеют одинаковое значение 12,5 ч^–1, а константы выведения (определяющие клиренс крови) равны 0,050 и 0,043 ч^–1. Из чего можно сделать вывод, что РФЛП выводятся из крови преимущественно почками. Кроме того, как показали расчёты константы обратного всасывания РФЛП из камер почек и печени в кровь K 10 и K 20 (см. рис. 1) значительно меньше констант клиренса K 1 и K 2 соответственно, и ими можно пренебречь при расчётах фармакокинетических и дозиметрических характеристик.

Как видно из табл. 1, в костных тканях (бёдра, череп, рёбра, позвоночник) выявляется следующая закономерность среди исследуемых РФЛП. 188Re-ПФК имеет самые большие значения максимальных концентраций в костных тканях и высокую скорость выведения из них (большие значения констант выведения) по сравнению с другими РФЛП. Значения максимальных концен- траций в костных тканях у 188Re-ОЭДФ почти в 1,5-2 раза меньше, чем у 188Re-ПФК, при этом он имеет самую низкую скорость выведения из них (меньшие значения констант выведения). Максимальные концентрации активности 188Re-ЭДТМФ и 188Re-ОЭНТМФ в костных тканях ещё меньше, и скорости выведения этих РФЛП из них высокие. Относительно констант накопления исследуемых РФЛП в костных тканях каких-либо закономерностей не выявлено. Таким образом, наиболее оптимальным терапевтическим РФЛП с учётом депонирования в костных тканях (достаточно высокие значения максимальных концентраций и низкие скорости выведения) является 188Re-ОЭДФ.

Таблица 1 Рассчитанные фармакокинетические характеристики РФЛП

Ткань/орган	Структура РФЛП, меченная 188Re	C max , %/г (мл)	t max , ч	Транспортные константы, ч–1		Периоды полувыведения, ч
				накопления	выведения	биологические	эффективные
	ОЭДФ	0,45	0	–	0,059	11,7	6,9
Кровь	ОЭНТМФ	0,25	0	–	0,042	16,5	8,4
	ЭДТМФ	0,54	0	–	0,067	10,3	6,4
	ПФК	0,71	0	–	0,068	10,2	6,4
	ОЭДФ	2,29	1	7,27 (5,31)	0,017	41	12,0
Кость бедра	ОЭНТМФ	1,17	1	4,29 (3,50)	0,017	41	12,0
	ЭДТМФ	1,59	1	12,06 (10,46)	0,022	32	11,1
	ПФК	3,31	1	9,72 (6,52)	0,029	25	10,1
	ОЭДФ	1,19	1	10,11 (6,70)	0,010	70	13,7
Кость черепа	ОЭНТМФ	0,88	1	5,87 (4,52)	0,017	41	12,0
	ЭДТМФ	0,90	1	9,86 (9,37)	0,026	28	10,6
	ПФК	1,91	1	9,21 (8,83)	0,023	31	11,0
	ОЭДФ	1,50	24	0,84 (5,06)	0,005	163	15,4
Кость ребра	ОЭНТМФ	0,89	1	4,93 (3,93)	0,021	34	11,3
	ЭДТМФ	0,73	1	12,00 (10,24)	0,023	31	11,0
	ПФК	3,07	1	6,74 (5,02)	0,018	40	11,9
	ОЭДФ	1,13	1	14,00 (10,77)	0,021	34	11,3
Кость	ОЭНТМФ	0,81	3	2,81 (4,76)	0,015	49	12,6
позвоночника	ЭДТМФ	1,04	1	23,00 (11,94)	0,025	29	10,7
	ПФК	1,62	1	12,10 (10,34)	0,026	28	10,6
	ОЭДФ	0,27	0,08	> 12,5 (12,5)	0,032	22	9,6
Печень	ОЭНТМФ	0,25	0,08	> 12,5 (12,5)	0,060	12	7,0
	ЭДТМФ	0,66	0,08	> 12,5 (12,5)	0,043	16	8,2
	ПФК	0,41	0,08	> 12,5 (12,5)	0,057	12	7,0
	ОЭДФ	4,19	1	8,00 (7,68)	0,034	21	9,4
Почки	ОЭНТМФ	1,79	1	8,00 (7,54)	0,023	31	11,0
	ЭДТМФ	5,79	0,08	> 12,5 (12,5)	0,050	14	7,7
	ПФК	4,78	1	12,50 (10,36)	0,040	18	8,7
	ОЭДФ	0,74	3	3,57 (10,42)	0,031	25	10,1
Щитовидная	ОЭНТМФ	1,81	1	8,47 (8,79)	0,017	41	12,0
железа	ЭДТМФ	0,81	3	4,19 (10,11)	0,042	19	9,0
	ПФК	1,44	0,08	> 12,5 (12,5)	0,044	16	8,2
	ОЭДФ	0,62	0,08	> 12,5 (12,5)	0,067	10	6,3
Лёгкие	ОЭНТМФ	0,49	0,08	> 12,5 (12,5)	0,084	8	5,4
	ЭДТМФ	0,83	0,08	> 12,5 (12,5)	0,073	10	6,3
	ПФК	1,22	0,08	> 12,5 (12,5)	0,087	8	5,4
	ОЭДФ	0,19	0,08	> 12,5 (12,5)	0,039	18	9,3
Селезёнка	ОЭНТМФ	0,17	0,08	> 12,5 (12,5)	0,062	11	6,7
	ЭДТМФ	0,33	0,08	> 12,5 (12,5)	0,032	22	9,6
	ПФК	0,30	0,08	> 12,5 (12,5)	0,060	12	7,0
	ОЭДФ	0,50	3	4,23 (10,60)	0,049	17	8,5
Желудок без	ОЭНТМФ	0,36	1	6,82 (6,69)	0,063	12	7,0
содержимого	ЭДТМФ	0,88	3	2,10 (6,71)	0,076	12	7,0
	ПФК	0,72	0,08	> 12,5 (12,5)	0,067	10	6,3
	ОЭДФ	0,28	0,08	> 12,5 (12,5)	0,077	9	5,9
Мышца бедра	ОЭНТМФ	0,10	0,08	> 12,5 (12,5)	0,071	10	6,3
	ЭДТМФ	0,21	0,08	> 12,5 (12,5)	0,076	9	5,9
	ПФК	0,42	0,08	> 12,5 (12,5)	0,092	8	5,4

Через транспортные константы определяются и другие важные фармакокинетические характеристики РФЛП, такие как площадь под фармакокинетической кривой, клиренс крови, кажущийся объём распределения, средняя концентрация активности, которые в отличие от самих транспортных констант зависят ещё и от максимальной концентрации C max [6]. Результаты расчёта их эффективных (с учётом радиоактивного распада РФЛП) значений для камеры крови представлены в табл. 2. Значения рассчитаны на основе средних статистических данных фармакокинетики РФЛП в крови крыс, приведённых в [4].

Таблица 2

Значения эффективных фармакокинетических характеристик для камеры крови

РФЛП	Площадь под кривой «Активность-время», кБк·ч/мл	Клиренс крови, мл/ч	Кажущийся объём распределения, мл	Средняя концентрация активности, кБк/мл
188Re-ОЭДФ	16,7	22,2	222,2	1,7
188Re-ОЭНТМФ	11,1	33,3	401,6	0,9
188Re-ЭДТМФ	18,5	20,0	185,2	2,0
188Re-ПФК	24,1	15,4	141,1	2,6

Как следует из формулы (9), при снижении AUC прямо пропорционально увеличивается клиренс крови от РФЛП. Увеличение же клиренса крови приводит к снижению лучевых нагрузок на кровеносную систему в связи с уменьшением активности РФЛП. Из табл. 2 можно видеть, что наибольший клиренс крови достигается для 188Re-ОЭНТМФ (33,3 мл/ч). С другой стороны, кажущийся объём распределения даёт информацию о распределении РФЛП в организме крыс. Как следует из формулы (10), чем больше значение Vd, тем ниже концентрация РФЛП в крови. Большие значения кажущегося объёма распределения по сравнению с общим объёмом крови крыс (примерно 14 мл) указывают на депонирование РФЛП в органах и тканях. Для 188Re-ОЭНТМФ получено наибольшее значение Vd=401,6 мл и наименьшее значение C=0,9 кБк/мл, что в совокупности с высоким значением клиренса указывает на лучшее депонирование данного РФЛП в органах и тканях по сравнению с другими исследуемыми РФЛП. Однако его повышенное накопление в щитовидной железе (что уже обсуждалось выше) не позволяет рекомендовать 188Re-ОЭНТМФ в качестве перспективного остеотропного РФЛП. Напротив, 188Re-ОЭДФ с Cl=22,2 мл/ч и Vd=222,2 мл (в 1,5-1,8 раза меньше) и минимальным накоплением в щитовидной железе и других органах по сравнению с депонированием в костных тканях является наилучшим остеотроп-ным РФЛП. Кроме того, он имеет и наименьшую скорость выведения из костных тканей по сравнению с другими исследуемыми РФЛП (см. значения констант выведения в костных тканях, приведённые в табл. 1). Отметим, однако, что данные результаты моделирования получены для организма интактных крыс. При исследовании фармакокинетики РФЛП в организме крыс с костной патологией их фармакокинетические характеристики могут существенно изменяться [10].

В табл. 3 приведена динамика накопления поглощённых доз внутреннего облучения органов и тканей интактных крыс, полученная на основе камерной модели, для четырёх исследуемых РФЛП. Поглощённые дозы рассчитывались по формуле (11) при величине вводимой активности A 0 =370 кБк. В скобках указаны значения дозиметрических характеристик, при расчёте которых была использована константа накопления, вычисленная через тангенс угла наклона касательной по приближённой формуле (7).

Рассчитанные дозиметрические характеристики РФЛП (мГр)

Таблица 3

	Структура			Время после введения РФЛП
Ткань/орган	РФЛП, ме-
		5 мин	1 ч	3 ч	24 ч	48 ч	∞
	ченная 188Re
	ОЭДФ	0,06	0,71	1,94	6,81	7,43	7,50
Кровь	ОЭНТМФ	0,03	0,40	1,10	4,33	4,92	5,02
	ЭДТМФ	0,07	0,85	2,30	7,70	8,28	8,33
	ПФК	0,10	1,12	3,02	10,05	10,79	10,85
	ОЭДФ	0,08 (0,06)	3,28 (3,09)	10,47 (10,28)	51,72 (51,52)	64,79 (64,60)	69,14 (68,95)
Кость	ОЭНТМФ	0,03 (0,02)	1,50 (1,41)	5,17 (5,08)	26,24 (26,15)	32,92 (32,83)	35,15 (35,06)
бедра	ЭДТМФ	0,08 (0,07)	2,42 (2,39)	7,39 (7,36)	34,58 (34,55)	42,31 (42,28)	44,51 (44,48)
	ПФК	0,14 (0,10)	4,94 (4,66)	15,21 (14,93)	67,94 (67,66)	80,80 (80,53)	83,77 (83,49)
	ОЭДФ	0,05 (0,04)	1,78 (1,68)	5,54 (5,45)	28,62 (28,52)	37,15 (37,05)	40,72 (40,62)
Кость	ОЭНТМФ	0,03 (0,02)	1,21 (1,14)	3,98 (3,91)	19,83 (19,75)	24,85 (24,78)	26,52 (26,45)
черепа	ЭДТМФ	0,04 (0,04)	1,34 (1,34)	4,15 (4,14)	18,92 (18,91)	22,77 (22,76)	23,74 (23,73)
	ПФК	0,08 (0,08)	2,83 (2,82)	8,79 (8,78)	41,12 (41,11)	50,12 (50,10)	52,60 (52,58)
	ОЭДФ	0,01 (0,04)	0,81 (2,00)	4,75 (6,99)	56,88 (59,35)	93,18 (95,65)	111,32 (113,79)
Кость	ОЭНТМФ	0,02 (0,02)	1,18 (1,11)	3,96 (3,89)	19,34 (19,27)	23,81 (23,74)	25,12 (25,05)
ребра	ЭДТМФ	0,04 (0,03)	1,11 (1,10)	3,39 (3,37)	15,75 (15,73)	19,18 (19,17)	20,13 (20,12)
	ПФК	0,10 (0,08)	4,35 (4,09)	13,98 (13,72)	68,69 (68,44)	85,67 (85,41)	91,14 (90,89)
	ОЭДФ	0,06 (0,05)	1,74 (1,70)	5,28 (5,24)	24,80 (24,76)	30,47 (30,43)	32,14 (32,10)
позвоноч-	ОЭНТМФ ЭДТМФ	0,01 (0,02) 0,08 (0,05)	0,90 (1,07) 1,65 (1,58)	3,56 (3,76) 4,89 (4,82)	20,22 (20,41) 22,14 (22,07)	25,73 (25,93) 26,74 (26,67)	27,69 (27,89) 27,93 (27,86)
	ПФК	0,08 (0,07)	2,47 (2,43)	7,51 (7,47)	34,11 (34,07)	41,04 (41,00)	42,79 (42,75)
	ОЭДФ	0,01	0,41	1,19	5,10	5,99	6,18
Печень	ОЭНТМФ	0,01	0,38	1,06	3,77	4,10	4,14
	ЭДТМФ	0,03	1,00	2,87	11,36	12,89	13,13
	ПФК	0,02	0,62	1,75	6,32	6,93	6,99

Продолжение таблицы 3

Ткань/орган	Структура РФЛП, меченная 188Re	Время после введения РФЛП
		5 мин	1 ч	3 ч	24 ч	48 ч	∞
	ОЭДФ	0,16 (0,15)	6,09 (6,06)	19,03 (19,00)	82,54 (82,51)	96,44 (96,41)	99,21 (99,18)
Почки	ОЭНТМФ	0,07 (0,06)	2,60 (2,58)	8,19 (8,17)	38,49 (38,47)	46,92 (46,90)	49,24 (49,22)
	ЭДТМФ	0,30	8,77	24,97	94,22	104,94	106,30
	ПФК	0,25 (0,22)	7,31 (7,18)	21,98 (21,85)	90,32 (90,19)	103,45 (103,32)	105,65 (105,52)
	ОЭДФ	0,01 (0,03)	0,90 (1,11)	3,35 (3,57)	16,69 (16,91)	19,80 (20,03)	20,48 (20,71)
Щитовидная	ОЭНТМФ	0,07 (0,07)	2,65 (2,67)	8,34 (8,35)	40,93 (40,94)	51,27 (51,28)	54,71 (54,72)
железа	ЭДТМФ	0,02 (0,04)	1,03 (1,21)	3,72 (3,91)	17,12 (17,31)	19,59 (19,78)	19,98 (20,17)
	ПФК	0,08	2,19	6,26	24,59	27,82	28,30
	ОЭДФ	0,03	0,93	2,61	8,87	9,54	9,59
Лёгкие	ОЭНТМФ	0,03	0,73	2,02	6,22	6,54	6,55
	ЭДТМФ	0,04	1,24	3,47	11,37	12,12	12,17
	ПФК	0,06	1,82	5,00	15,19	15,90	15,93
	ОЭДФ	0,01	0,29	0,83	3,38	3,88	3,97
Селезёнка	ОЭНТМФ	0,01	0,26	0,72	2,52	2,74	2,76
	ЭДТМФ	0,02	0,50	1,46	6,23	7,32	7,55
	ПФК	0,02	0,45	1,28	4,52	4,92	4,96
Желудок без содер-	ОЭДФ	0,01 (0,02)	0,64 (0,75)	2,30 (2,42)	10,15 (10,27)	11,39 (11,51)	11,55 (11,67)
	ОЭНТМФ	0,01 (0,01)	0,51 (0,51)	1,59 (1,59)	5,75 (5,74)	6,23 (6,23)	6,28 (6,27)
	ЭДТМФ	0,01 (0,03)	0,85 (1,25)	3,69 (4,17)	15,14 (15,62)	16,15 (16,63)	16,22 (16,70)
	ПФК	0,04	1,08	3,03	10,30	11,08	11,14
	ОЭДФ	0,01	0,42	1,16	3,73	3,95	3,97
Мышца	ОЭНТМФ	0,01	0,15	0,42	1,39	1,48	1,49
бедра	ЭДТМФ	0,01	0,31	0,87	2,82	2,99	3,00
	ПФК	0,02	0,62	1,71	5,06	5,27	5,28

Из табл. 3 видно, что наибольшие значения поглощённых доз формируются в костных тканях (бёдра, рёбра, череп, позвоночник), а также в органе выведения – почках. В костных тканях наибольшие значения дозиметрических характеристик получены для 188Re-ПФК и 188Re-ОЭДФ. Также следует отметить высокие значения поглощённых доз (примерно в 2 раза большие, чем в костных тканях) для 188Re-ОЭНТМФ, формирующихся в щитовидной железе, что обусловлено его повышенным накоплением в этом органе (см. табл. 1). В остальных органах и тканях дозиметрические характеристики всех исследуемых фосфоновых кислот имеют более низкие значения, что соответствует динамике накопления поглощённых доз внутреннего облучения для остеотропных РФЛП.

Выводы

• 1.    Разработана камерная математическая модель кинетики меченных ¹⁸⁸Re фосфоновых кислот при их внутривенном введении в организм интактных крыс. С использованием экспериментальных данных радиометрии органов и тканей получены и проанализированы фармакокинетические кривые в камерах модели, а также определены фармакокинетические и дозиметрические характеристики четырёх РФЛП с разным числом фосфоновых групп (транспортные константы накопления и выведения, биологические и эффективные периоды полувыведения, максимальные концентрации и времена их достижения, клиренс крови и кажущийся объём распределения, накопленные поглощённые дозы внутреннего облучения).

• 2.    Анализ рассчитанных фармакокинетических характеристик показал, что химическая структура фосфоновых кислот влияет на накопление меченых соединений в костной ткани и скорость выведения из них. Так, по уровню накопления активности в скелете РФЛП можно

• 3.    Анализ рассчитанных дозиметрических характеристик показал, что наибольшие значения поглощённых доз формируются в костных тканях (бёдра, рёбра, череп, позвоночник) и органе выведения – почках. Для ¹⁸⁸Re-ОЭНТМФ также характерны высокие значения поглощённых доз в щитовидной железе (в 2 раза большие, чем в костных тканях). В костных тканях наибольшие значения поглощённых доз получены для ¹⁸⁸Re-ПФК и ¹⁸⁸Re-ОЭДФ, что в совокупности с их фармакокинетическими свойствами позволяет рассматривать их как перспективные остеотропные РФЛП для терапии костных метастазов.