История и предпосылки внедрения стандартов надлежащей производственной практики в фармацевтическую промышленность (обзор)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Актуальность. Одним из самых быстрорастущих секторов мировой экономики с высокой прибылью является на сегодняшний день фармацевтическая промышленность, которая отражает экономическое и социальное состояния, а также уровень благосостояния населения страны [1–5]. Постоянному росту мирового рынка продажи лекарственных средств способствуют такие факторы, как общий рост заболеваемости, тенденция «старения населения», рост уровня доходов населения в активно развивающихся странах. Фармацевтический рынок растет также благодаря быстрому развитию таких направлений как сегмент биологически активных добавок (БАД) [6–7] и сегмент генериков [8–9]. На сегодняшний день доля генериков на рынках США, Великобритании, Канады и Германии достигает уже 30% и, по мнению специалистов, будет увеличиваться и дальше.

В то же время глобализация фармацевтической промышленности способствует быстрому распространению некачественной лекарственной продукции. Существуют две основные категории некачественных лекарственных средств: фальсифицированные (контрафактные) и некачественные лекарственные средства (ЛС).

Контрафактные ЛС являются «продуктами-преступниками» — это ЛС с отсутствием активной субстанции или с активным ингредиентом без терапевтического эффекта, в то время как некачественные ЛС возникают в результате плохой производственной практики или недостаточной инфраструктуры. Употребление некачественных ЛС связано с высоким риском для здоровья населения, так как большинство таких ЛС не отвечает общепринятым стандартам качества. Их производство и распространение является экономическим преступлением, поскольку отрицает патентное право и право на регистрацию торговой марки, нанося этим ущерб законопослушным производителям. Кроме того, в странах с высоким уровнем потребления некачественных ЛС теряется доверие к органам здравоохранения и фармакотерапии [10–11]. Поэтому производство и распространение некачественных и контрафактных лекарственных средств, а также лечение ими пациентов является проблемой для многих развитых и развивающихся государств [12].

Следует отметить, что на сегодняшний день появляются все новые пути решения по предупреждению распространения некачественной продукции на мировом фармацевтическом рынке. Одним из способов решения данной проблемы можно назвать рост требований к производству препаратов и контроль качества. Для контроля качества производства ЛС в соответствии со стандартами качества и для минимизации рисков, связанных с производством ЛС, была разработана система GMP (Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика), которая является одним из элементов контрольноразрешительной системы.

Развитие GMP определяется усложнением процесса производства и постоянным усовершенствованием. GMP относится к международному набору правил, разработанных для фармацевтической промышленности, целью которой является гарантия качества, чистоты, эффективности и безопасности ЛС, отпущенных в реализацию [13–14].

Также GMP охватывает не только систему управления качеством, но и персонал (квалифицированный, обученный и под наблюдением), помещения и оборудование (расположение, дизайн, строительство и обслуживание), документацию (полная история каждой партии и стандартные рабочие процедуры для каждого вида деятельности), производство (производственные операции), контроль качества (отбор проб, технические характеристики, тестирование, выпуск процедуры), контрактное производство и анализ (согласовано и контролируемые), жалобы и отзыв продукта (жалобы должны быть рассмотрены и задокументированы), а также самостоятельную инспекцию (проводится с целью контроля за выполнением и соблюдением принципов GMP).

Для поддержания соответствия GMP каждый менеджер и руководитель должны регулярно обучать и повышать квалификацию всех сотрудников, а также совершенствовать обучающие программы в соответствии с требованиями международного стандарта [15–17].

Исторические факты, которые явились предпосылками внедрения правил производственной практики:

В 1902 году впервые был принят «Закон о контроле биопрепаратов» для проверки производителей и продавцов биологических продуктов и тестирования таких продуктов на чистоту и эффективность. Причиной стала смерть более 12 детей от дифтерийного антитоксина, который был заражен живой столбняковой бактерией [18].

В 1905 году книга под названием «Джунгли» помогла катализировать общественное мнение для перемен. Книга была написана журналистом и социальным реформатором Э. Синклером. Он писал о чикагской мясоперерабатывающей промышленности, где животных убивали и обрабатывали в антисанитарных условиях, а также практике продажи тухлого или больного мяса населению. Он сообщал, что в мясном фарше иногда содержатся останки отравленных крыс и даже бедных рабочих, которые стали жертвами устройств установленных на заводе. Основной задачей Э. Синклера явилось привлечение внимания общественности к неподходящим условиям труда и бедственному положению рабочих завода, многие из которых были приезжими [19]. Книга оказала большое влияние на американскую общественность. В 1906 году Конгресс принял «Закон об управлении чистыми продуктами питания и лекарственными препаратами», и впервые стало незаконным продавать контрафактную пищу или мясо. В этом же году впервые выдвинули серьезные требования к маркировке выпускаемого продукта, она должна была быть достоверной и включать все ингредиенты, входящие в состав продукта. Неточные или недостоверные сведения считались незаконными. Также считались недопустимыми надписи, рисунки или узоры на этикетке, которые несли ложную информацию и вводили население в заблуждение. Кроме того, недоступность необходимых сведений на упаковке являлось нарушением [19– 20].

Следующей предпосылкой явилась сульфаниламидная катастрофа, которая произошла в США. Впервые синтетические антибактериальные средства с доказанной эффективностью появились на рынке США в 1935 году и вызвали бурный ажиотаж, вошедший в историю как «Sulfa craze». Практически все фармацевтические компании в едином порыве занялись изготовлением антибактериальных средств на основе сульфаниламидов, в основном в твердой лекарственной форме. Стремясь оставить многочисленных конкурентов позади, компания S. E. Massengil в 1937 г. первой выпустила в продажу «Эликсир сульфаниламида» с малиновым вкусом. В результате приема нового эликсира более 100 человек умерли, многие из них дети. Люди скончались от гепатотоксического и нефротоксического эффектов. Причиной стала использование диэтиленгликоля в качестве растворителя. В то время существовало несколько исследований, показавших токсичность данного вещества, однако не все ученые об этом знали [21].

В ответ на сульфаниламидную трагедию Конгресс США в 1938 г. одобрил «Закон о безопасности продуктов питания, лекарств и косметических средств». Впервые производители должны были доказать безопасность своей продукции перед продажей. Данный закон существенно расширил полномочия FDA (The Food and Drug Administration, Ведомство по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США).

Управление получило право надзора за косметической продукцией и медицинским оборудованием, а также на проведение детальных проверок предприятий. Закон ужесточил стандарты и в случае нарушения правил производства вводилось право проводить принудительную остановку производства в качестве дополнительной карательной меры в дополнение к уже существующим конфискации продукции и уголовному преследованию.

В 1941 году более 300 человек умерли в результате приема сульфатиазоловых таблеток, в состав каждой таблетки входило 350 мг фенобарбитала (психотропное средство с угнетающим типом действия). Данный инцидент заставил FDA пересмотреть полностью все требования к производству и к контролю качества производимой лекарственной продукции, что поспособствовало внедрению системы GMP. В 1944 г. был принят Закон «О здравоохранении», решающий проблемы регулирования лекарственных средств и контроля над инфекционными заболеваниями [19–21].

Мировая практика внедрения GMP. В 1960-х годах появилась новая категория фармацевтических производителей — генерических препаратов (воспроизведенных препаратов) [22]. Одним из главных преимуществом в противоборстве за рынок для них была ценовая конкуренция, что привело к попыткам сэкономить на качестве. Для обеспечения качества генерических препаратов, органами нормативного контроля лекарств были введены правила GMP, представляющие собой дополнительные к фармакопейному анализу методы обеспечения качества ЛС, в странах с развитой рыночной экономикой [23–24].

Официально стандарты GMP были введены в 60-х годах, когда лидеры отрасли имели два десятка лет опыта работы в соответствии со стандартами на основе правил GMP и были разработаны инспекторами ведомства по пищевым и лекарственным продуктам США [25]. При разработке учтен обобщенный опыт лидеров, передовых и успешных производителей оригинальных ЛС, использованы управленческие методы, новые системы анализов. Все фармацевтические производители, в первую очередь изготовители генерических препаратов, должны были соблюдать эти стандарты, обеспечивающие качество производимых ЛС.

Стандарт GMP в Соединенных Штатах был разработан еще в 1963 году [26]. А в 1968 году получил статус международный, переработанный при участии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), после истечения одного года ВОЗ принял решение рекомендовать стандарт GMP всем странам.

Фармацевтическая промышленность в Японии значительно продвинулась с 1980-х годов, в чем стандарты GMP сыграли немаловажную роль. В 1980-х годах компания Takeda в Японии разработала три вида антибиотиков из группы цефалоспоринов, однако не смогла запустить их в продажу в США из-за проблем, связанных с несоответствием их производства со стандартами GMP и регулирующими процедурами FDA. В следующем десятилетии Takeda добилась больших успехов в разработке новых фармацевтических препаратов из разных фармакологических групп. Успехи были связаны с хорошо продуманными производственными процессами в соответствии GMP стандартами [27–28].

История фармацевтического производства Китая в соответствии со стандартами GMP относительно коротка. Первая версия правил GMP была выпущена в 1998 году Министерством здравоохранения Китая. А в 2010 году министерство выпустило уже четвертую версию правил GMP, которая вступила в силу в марте 2011 года [29]. Согласно недавнему отчету BioPlan Associates, последняя версия значительно повысила требования, которым должны соответствовать разработчики фармацевтических препаратов в Китае. Обнародование и внедрение новой версии GMP оказали значительное влияние на рост и развитие фармацевтической промышленности в Китае. Согласно статистическим данным, опубликованным SDA в первой половине 2016 года, 1 795 из 7 179 фармацевтических производителей в Китае не соответствовали новым требования сертификации GMP для лекарственных средств [29–30], что поспособствовало к быстрому стремлению соответствовать общим стандартам фармацевтического производства.

Россия предпринимала попытки перейти на стандарты GMP с 1991 года. По данным министерства промышленности и торговли Российской Федерации, в 2016 году для отдельных групп ЛС стандарты GMP стали обязательными. К 2017 году на стандарты GMP перешли уже 78% фармацевтических производителей [31]. Начиная с мая 2017 года участники Евразийского экономического союза (ЕАЭС) (Россия, Беларусь, Казахстан, Кыргызстан, Армения) приняли решение в рамках таможенного союза проводить работу на основе общепринятых правил надлежащих производственных практик ЕАЭС [32].

На территории государств-членов ЕАЭС в 2018 г. произведено фармацевтической продукции на 9,243 млн долларов, при этом на Российскую Федерацию от всего объема приходится 90,8%, на Республику Беларусь — 6,5%, Республику Казахстан — 2,4%, Республику Армения — 0,2%, Киргизскую Республику — 0,04% [33].

Наиболее активно развивается фармацевтическая отрасль Армении. Остальные страны последние три года показывают медленный устойчивый рост производства в денежном отношении в среднем на 2–4% в год. Об устойчивом развитии фармацевтической отрасли ЕАЭС свидетельствует и снижение объемов импорта из третьих стран в 2018 году, а также увеличение товарооборота во взаимной торговле. Основными партнерами стран ЕАЭС во внешней торговле стали США, Германия, Швейцария, Франция, Индия, Италия, а также Грузия, Таджикистан и Узбекистан. Департамент промышленной политики Евразийской экономической комиссии проводит на регулярной основе мониторинг состояния рынка производства фармацевтической продукции как сектора, приоритетного для промышленного сотрудничества. Евразийская экономическая комиссия совместно со всеми сторонами проделала колоссальную работу [34].

На сегодняшний день национальным правилам GMP следуют более в 40 странах. Кроме того, существуют региональные правила GMP, правила GMP стран Евросоюза, стран-участников «соглашения по фармакологическому контролю», членов ассоциации стран ЮгоВосточной Азии, международные правила GMP. По данным ВОЗ, в настоящее время более 140 стран участвуют в системе сертификации качества лекарственных средств в международной торговле, основанной на соблюдении правил GMP [35–36].

Выводы

Таким образом, соблюдение основных требований международного стандарта GMP в первую очередь необходимы для производства качественных, эффективных и безопасных ЛС, что положительно отражается на здоровье потребителей. Стандарты GMP являются признанием высокого качества выпускаемой лекарственной продукции на всех фармацевтических рынках мира.