Изменение реакции линейной скорости кровотока на введение допамина в условиях дислипидемии и сочетанных метаболических нарушений

УДК 616-005.1:615.225

ИЗМЕНЕНИЕ РЕАКЦИИ ЛИНЕЙНОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА НА ВВЕДЕНИЕ ДОПАМИНА

В УСЛОВИЯХ ДИСЛИПЕДИМИИ

И СОЧЕТАННЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

А. В. Зорькина, О. В. Артемьева, С. Д. Табачков

На спектре моделей метаболических нарушений в эксперименте показано изменение линейной скорости кровотока в брюшном отделе аорты крыс: снижение пиковой скорости при моделировании дислипидемии, повышение средней скорости кровотока при моделировании гипергликемии и сочетанных метаболических нарушений. Продемонстрировано изменение эффекта допамина: на фоне дислипидемии более выраженный рост пиковой и средней скоростей кровотока, чем при введении допамина интактным животным, на фоне гипергликемии и сочетанных метаболических нарушений — снижение эффекта препарата.

Метаболические нарушения могут стать причиной изменения фармакодинамики лекарственных препаратов. Так, наблюдаются более значительные изменения локального кровотока под влиянием внутривенного введения норадреналина, дофамина и серотонина в условиях метаболических нарушений, вызванных длительной гипокинезией [6]. Изучение эндотелийзависимой дилатации коронарных артерий также показало, что, в отличие от здоровых людей, у которых ацетилхолин вызывает зависимую от дозы релаксацию коронарных артерий, его введение в измененные атеросклеротическим процессом

артерии в тех же самых дозах приводит к вазоконстрикции, зависимой от дозы [8].

Целью данной работы явилось изучение реакции линейной скорости кровотока по брюшному отделу аорты у крыс на введение раствора допамина на фоне экспериментальной дислипидемии.

Материалы и методы . Метаболические нарушения воспроизводились с использованием трех моделей: 1) холестериновой дислипидемии (ХД) — путем ежедневного в течение 30 суток внутрижелудочного введения зондовым способом масляного раствора холестерина (40 мг/кг) и витамина D₂ (25 000 МЕ/кг) в качестве прооксиданта; 2) аллоксановой гипергликемии (АГ) — однократного внутрибрюшинного введения аллоксана (135 мг/кг); 3) аллоксан-холестериновой дислипидемии (АХД) — однократного внутрибрюшинного введения аллоксана (135 мг/кг), а затем ежедневного внутрижелудочного введения масляного раствора холестерина (40 мг/кг) в течение 30 суток.

Регистрация изменений параметров скорости кровотока в аорте исследовалась путем определения пиковой (ПС) и средней (СС) скорости кровотока в брюшном отделе аорты с помощью доплеровского универсального измерителя скорости кровотока «Multi-gon 500М TCD» фирмы «Multigon».

В плазме крови определяли содержание общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП), триглицеридов (ТГ) и глюкозы при помощи диагностических наборов «Лахема» (Че хия) по методикам, изложенным в руководстве В. В. Меньшикова [5]. Индекс атеро-генности (ИА) [ИА = (ОХ - ХсЛПВП)/ ХсЛПВП (усл. ед.)] вычисляли по формуле А. Н. Климова [4], рассчитывали содержание холестерина липопротеидов очень низкой (ХсЛПОнП = ТГ/2,2) и низкой плотности (ХсЛПНП = ОХ - ХсЛПВП - ХсЛПОНП). Для биохимических исследований использовали фотоэлектрокалориметр КФК-2 МП и спектрофотометр СФ-46. Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Exel.

Результаты исследования и их обсуждение . При моделировании ХД к 20-м суткам эксперимента наблюдалось повышение уровня ОХ в 1,74 раза, ХсЛПНП — в 2,8 раза, ИА — в 2,3 раза. К 30-м суткам эксперимента уровень ОХ вновь снижался до значений интактной группы, однако ИА и уровень ХсЛПНП оставались высокими. Содержание ТГ повышалось практически в 2 раза по сравнению с исходными показателями, что говорит о формировании стойких нарушений липидного обмена за данный период. К 20-м суткам эксперимента отмечалось снижение ПС кровотока в брюшном отделе аорты на 18 % по сравнению с аналогичным показателем в группе интактных животных, что косвенно свидетельствует о некотором снижении сердечного выброса. Однако к 30-м суткам эксперимента данная величина уже не отличалась от показателей интактной группы (табл. 1).

Таблица 1

Изменения линейной скорости кровотока по брюшному отделу аорты у крыс в условиях экспериментальной дислипидемии (М ± т)

Этап эксперимента	ПС, см/с	СС, см/с
Интактные	378,5 ± 28,5	107,1 ± 9,3
Холестериновая дислипидемия
20 суток	312,6± 17,1*	112,2 ± 20,4
30 суток	338 ± 79,9	101,4± 22,5
Аллоксановая гипергликемия
20 суток	394,6 ± 32,5	140,6 ± 14,5*
30 суток	391,8 ± 36,1	146,3± 19,1*
Аллоксан-холестериновая дислипидемия
20 суток	399,7 ± 65,2	137,8 ± 7,4*
30 суток	403,7 ± 75,7	149,8 ± 9,5*

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с данными интактной группы.

При моделировании АГ к 20-м суткам эксперимента воспроизводилось повышение содержания ОХ в плазме на 186 %, ХсЛПВП - на 193 %, ТГ - на 138 %, глюкозы — в 3,5 раза по сравнению с интактными животными. К 30-м суткам эксперимента указанные изменения сохранялись. Еще на 37 % увеличился уровень ОХ, что составило 255 % от показателей группы интактных животных, содержание ХсЛПНП выросло в 1,5 раза, ИА был в 2,4 раза выше, чем в интактной группе. Кроме стойких изменений липидного спектра плазмы крови, данная модель характеризовалась гипергликемией и повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). При этом на фоне аллоксанового диабета наблюдалось увеличение СС до 130 % при практически неизменной ПС (см. табл. 1).

При моделировании АХД на 20-е сутки содержание ОХ плазмы не менялось, но ХсЛПВП снизился на 25 %, ИА возрос в 2,5 раза. Уровень ХсЛПНП увеличился в 2,8 раза, глюкозы — в 7 раз. На 30-е сутки перечисленные изменения сохранялись, кроме того, содержание ТГ выросло на 346 % по сравнению с данными интактных животных. Таким образом, модель характеризовалась гиперлипидемией, гипертриглицеридемией, повышением ИА, гиперферментемией и гипергликемией. К 30-м суткам эксперимента регистрировалось повышение СС практически в1,5 раза по сравнению с интактными животными, что могло быть связано с повышением сосудистого сопротивления либо с изменением реологических свойств крови, обусловленным гипергликемией. Значения ПС при этом достоверно не отличались от таковых в интактной группе.

В условиях нарушения метаболизма изменяются функции многих органов и систем. В первую очередь страдает эндотелий сосудов как ткань с высоким уровнем обмена.

Нарушается выработка вазоактивных веществ, что приводит к изменению реактивности гладкомышечных клеток и повышению скорости кровотока [3]. Известно, что дефицит инсулина вызывает нарушение утилизации тканями глюкозы и усиливает перекисное расщепление липидов и белков. Повышенный уровень глюкозы является причиной гликозилирования белков и накопления продуктов конечного гликозилирования, которые способствуют повышенному синтезу в эндотелии сосудов эндотелина-1, который является мощным вазоконстрикторным фактором, что, вероятно, и явилось причиной повышения средней скорости кровотока. Увеличение тонуса сосудов может быть также связано с увеличением активности протеинкиназы в эндотелии.

У интактных животных внутривенное введение допамина привело к повышению ПС на 20,0 ± 2,3 % и СС на 44,0 ± 5,2 % от исходного уровня. Частота сердечных сокращений (ЧСС) возросла на 38,0 ± 5,6 % (табл. 2). В условиях моделирования ХД введение допамина достоверно не изменило ЧСС, ПС возросла на 83,0 ± 7,2 %, СС — на 157,0 ± 12,2 % по сравнению с исходными данными, что на 33 и 78 % соответственно выше, чем у интактных животных (рис.). В группе животных с сочетанным нарушением липидного и углеводного обмена (АХД) введение допамина привело к увеличению ЧСС на 24,0 ± 3,4 % по сравнению с исходным значением. При этом, в отличие от интактных животных, в ответ на введение допамина наблюдалось не повышение, а, напротив, снижение средней скорости кровотока по брюшному отделу аорты на 27,0 ± 4,5 % от исходного уровня. ПС не менялась по сравнению с исходными показателями. Эти данные косвенно свидетельствуют о снижении сердечного выброса, возможно, на фоне поражения миокарда при сочетании гипергликемии с дислипидемией.

Таблица 2

Реакция линейной скорости кровотока по брюшному отделу аорты у крыс на введение допамина на фоне экспериментальной дислипидемии (М ± т)

Экспериментальная группа	Исходные данные			После допамина
	ЧСС	ПС, см/с	СС, см/с	ЧСС	ПС, см/с	СС, см/с
Интактные	360 ± 60	345,3 ± 23,1	93,6 ± 7,2	500 ± 53*	415,4 ± 26,6*	134,1 ± 15,4*
ХД	300 ± 57	301,7 ± 24,4	77,2 ± 11,2	297 ± 62#	550,3 ± 17,5*#	198 ± 17,3*#
АГ	375 ± 30	391,8 ± 36,1	146,3 ± 19,1	450 ± 43*	480,4 ± 39,7*	164,2 ± 2,4*#
АХД	340 ± 28	486,1 ± 35,2	179,3 ± 21,7#	420 ± 24*	483,4 ± 17,6#	132 ± 20,7*#

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с исходными данными; # — р < 0,05 по сравнению с показателями интактной группы.

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с исходными данными; # — по сравнению с данными интактной группы.

Рис. Динамика показателей линейной скорости кровотока на фоне введения допамина (% от исходных значений)

Результаты исследований состояния миокарда в условиях так называемого метаболического синдрома у больных с сахарным диабетом свидетельствуют о снижении количества бета-адренорецепторов и их аффинности и развитии дефектов в образовании циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в рецепторе с последующим снижением адренергического влияния на миокард [1]. Кроме того, в этом случае увеличение накопления запасов внутриклеточного кальция, нарушение общей Са-реактивности кардиомиоцитов, перегрузка митохондрий катионами кальция приводят к истощению клеточных запасов аденозинтрифосфата (АТФ), сократительной недостаточности и, наконец, гибели клеток с развитием дисфункции миокарда [2 — 7].

На фоне АГ наблюдается сходная картина — повышение ЧСС на 20,0 ± 2,3 % по сравнению с исходными данными, рост ПС на 23,0 ± 2,2 %, так же как у интактных животных, а СС — на 12,0 ± 1,1 %. Данный показатель был ниже, чем у интактных животных, что, возможно, является признаком снижения сократительной способности миокарда, но это выражено в меньшей степени, чем при аллоксан-холестериновой дислипидемии.

Выводы . При нарушениях липидного и углеводного обмена изменяется реакция линейной скорости кровотока на воздействие адреномиметика. При холестериновой дислипидемии отмечается более выраженная сосудистая реакция (повышение пиковой скорости и средней скорости кровотока), а при аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии — моделях сочетанных метаболических нарушений — на первый план выступает снижение сократительной способности миокарда.