Изменения вариабельности сердечного ритма при стимуляции и блокаде центральных серотонинергических структур у крыс

Одной из острых проблем современного общества являются депрессивные состояния, которые обусловлены дисбалансом нейромедиаторов в ЦНС (норадреналина, серотонина и др.). Для лечения применяются средства, стимулирующие и нормализующие работу нейромедиаторных систем [2, 8]. Однако нередко имеет место недостаточный контроль за психологическим состоянием и работой основных физиологических систем организма пациентов. Для оценки активности регуляторных систем, влияющих на работу сердца, часто применяются методы анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) [1], однако данных о влиянии серотонинергической системы на ВСР в доступной литературе крайне мало [6].

Цель работы: анализ эффектов стимуляции и блокады центральных серотонинергических структур на волновые характеристики ВСР в эксперименте на нелинейных крысах.

Материал и методы исследования. Эксперименты проведены на самцах нелинейных крыс 3,5-4 месячного возраста при соблюдении «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. №755). Стимуляцию центральной

Трясучев Андрей Валерьевич, аспирант Ступин Виктор Олегович, магистрант серотонинергической системы (СЦСС) моделировали введением 5-гидрокси-L-триптофана (5-НТР, 50 мг/кг м.т.) в сочетании с флуоксетином (ФЛС, 3 мг/кг м.т.) [3, 8]. Блокаду центральной серотонинергической системы (БЦСС) создавали с помощью кетансерина – блокатора 5-НТ2А/2С-рецепторов (0,1 мг/кг м.т.) в сочетании с гранисе-троном – блокатором 5-НТ3- рецепторов (0,1 мг/кг м.т.) [6, 7]. Все препараты производства «Sigma» (Германия) вводились внутрибрюшинно в течение 3 дней в утренние часы. Контрольные животные получали физиологический раствор из расчета 0,1 мл/100 г м.т. в том же режиме, что опытные – препараты.

ЭКГ регистрировали у бодрствующих крыс на аппаратно-программном комплексе «Вари-кард» («Рамена», Россия) [4, 5]. Данные обрабатывали в программе «ИСКИМ 6» («Рамена», Россия) на отрезках ЭКГ из 350 интервалов R-R. Рассчитывали ЧСР, индекс напряжения на основе формулы Баевского [1] при ширине класса гистограммы 7,8 мс: ИН = (50/7,8)* (АМо/(2*Мо*ΔХ)) *1000; абсолютную мощность волн в диапазонах: HF (0,9 – 3,5 Гц), LF (0,32 – 0,9 Гц), VLF (0,17 - 0,32 Гц), относительную мощность волн, индекс централизации IC (IC=(LF+VLF)/HF). ВСР анализировали до начала введения, через 1,5 ч после последнего введения стимуляторов серотонинергической системы и через 1 ч после последнего введения блокаторов серотониновых рецепторов, с учетом данных [3, 6, 7]. В таблицах представлены показатели ВСР, рассчитанные на отрезках в начале первой (1) и в конце последней (2) записи ЭКГ, сделанных после введения препаратов. Интервал между анализируемыми отрезками составлял около 10 мин. Математическую обработку результатов проводили в программе Statistica 6.0. с применением t-теста Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Первичный анализ результатов показал, что воздействия на центральную серотонинергическую систему вызывают у крыс весьма значительные изменения ЧСР и ВСР преимущественно симпатомиметического характера. Вместе с тем, степень их выраженности была различной. Поэтому с применением ранжирования данных в пределах каждой экспериментальной группы выделены подгруппы животных, давших на введение соответствующих препаратов наибольшее изменение мощности волн (данные табл. 1) и давших умеренное и слабое изменение мощности волн ВСР (данные табл. 2). Максимальная реакция на СЦСС отмечена у 13 крыс, на БЦСС - у 11 крыс. Умеренные изменения ЧСР и мощности волн на фоне СЦСС выявлены у 5 и на фоне БЦСС - у 7 особей.

Согласно полученным данным (табл. 1), максимальная реакция на СЦСС проявилась в резком и стойком повышении ЧСР (на 42-37%, р<0,001) и индекса напряжения (ИН, в 12,4 - 8 раз, р<0,001) в сравнении со значениями показателей до начала введения стимуляторов обмена серо- тонина. Столь резкое повышение ИН определялось падением мощности всех волн ВСР: HF и LF - в 21 раз, VLF - в 29 раз (р<0,001) по сравнению с исходными. При этом абсолютные величины мощностей волн в каждом диапазоне опустились до уровня ниже 0,5мс2. Снижение мощности волн ВСР было стойким. В течение периода наблюдений наиболее слабыми оставались HF-волны, в то время как медленные волны немного усилились к концу второй записи ЭКГ. В структуре спектра ВСР изменения оказались несущественными. IC в начале проявил тенденцию к снижению, но затем его значения достигли исходных величин. Иными словами, стимуляция серотониновой системы способна провоцировать резкое и стойкое снижение вариабельности кардиоинтервалов во всех спектральных диапазонах, причем в большей мере HF-волн, в сравнении с медленными волнами. Максимальная реакция на БЦСС через 1 ч после введения блокаторов также заключалась в росте ЧСР (на 37,3%, р<0,001) и снижении мощности волн ВСР: HF - в 6,3 раза, LF - в 5,5 раз и VLF - в 9 раз (р<0,001) (табл. 1). То есть наблюдались изменения ВСР, аналогичные тем, что обнаружены при СЦСС, но менее выраженные, поскольку мощность волн, несмотря на ослабление, все же оставалась в пределах 1-5 мс2.

Таблица 1. Изменения ВСР у крыс, дающих максимальную реакцию на СЦСС и БЦСС (M±m)

Примечание: здесь и далее - К - контроль (введение физиологического раствора), *, **, *** - p<0.05, p<0.01, p<0.001 - по сравнению с состоянием до введения препаратов; ^Л, ^лл, ^ллл - p<0.05, p<0.01, p<0.001 - по сравнению контролем

У крыс с БЦСС уже через 10 мин от начала регистрации ЭКГ можно было наблюдать нормализацию ЧСР, приближение значений мощности LF и VLF-волн к исходным и (или) контрольным цифрам. Стабильно низкой оставалась мощность HF-волн (р<0,001), что определяло высокие значения IC (р<0,05). Следовательно, блокада центральных серотониновых рецепторов также может вызывать ослабление вариабельности кардиоинтервалов, но менее выраженное и стойкое в сравнении эффектами СЦСС. Тем не менее, и в этом случае наиболее стойкое падение вариабельности СР наблюдается в HF-диапазоне.

Как видно из табл. 2, умеренная реакция на СЦСС заключалась в повышении ЧСР в среднем на 30% от исходной (р<0,001), а ИН - в 3,3-4,4 раза

(р<0,001). Мощности всех волн ВСР снизилась, но не столько резко, как при первом варианте реакции: HF в 5,3-6,9 раза, LF – в 2-3,7 раза и VLF – в 2,2-3,8 раза (р<0,001). Абсолютные мощности волн находились на уровне 1,5-5 мс2, но снижение мощности волн ВСР было прогрессивным, и к концу второй записи ЭКГ волны ВСР стали еще слабее, чем в начале регистрации. IC увеличился (р<0,001) из-за сильного падения мощности HF-волн. Иными словами, у почти 60% обследованных крыс блокада серотониновых рецепторов привела, пусть и к менее выраженному, но статистически значимому снижению вариабельности кардиоинтервалов во всех спектральных диапазонах, в том числе к значительному и стойкому угнетению HF-волн и повышению централизации управления СР, как и при СЦСС.

Таблица 2. Изменения ВСР у крыс, дающих умеренную или слабую реакцию на СЦСС и БЦСС (M±m)

Умеренная реакция на БЦСС также проявилась в повышении ЧСР (на 20%, р<0,001) (табл. 2). Однако вариабельность кардиоинтервалов при этом выросла, преимущественно в HF и VLF-диапазонах (в 1,6 и 1,4 раза соответственно, р<0,05). Уже через 10 мин от начала регистрации ЭКГ ЧСР и мощность волн ВСР вернулись к исходным значениям. Следовательно, у части животных (около 40%) изменения ВСР при введении блокаторов серотониновых рецепторов противоположны тем, что развивались на фоне СЦСС.

Причем изменения нестойкие и показатели быстро возвращались к исходным и (или) контрольным значениям.

В качестве обсуждения результатов, отмечаем, что серотонин в ЦНС выполняет разнообразные функции, в том числе продлевает состояние активного бодрствования, оптимизирует поведение, снижает чувство тревоги в новой обстановке и в ситуации стресса. Угнетение серотонинергической системы может приводить к усилению агрессивности и др. [2, 6, 7]. Кроме того, серотонинергическая система имеет периферическое звено, и рассматривается как отдел вегетативной нервной системы [6], эффекты которого могут быть синергичны эффектам симпатического отдела. Резко выраженный рост ЧСР и падение мощности волн ВСР при стимуляции серотонинергической системы в нашем опыте могли стать результатом проявления синергизма симпатических и серотонинергических влияний на уровне миокарда. Кроме того, можно предположить, что на уровне ствола мозга серотонинергические структуры могут модулировать активность стволовых центров, отвечающих за регуляцию кровообращения и дыхания, что отражается на волновых характеристиках ВСР.

Выводы:

• 1.    СЦСС способна вызвать значительный и стойкий рост ЧСР и ИН при многократном ослаблении мощности волн всех спектральных диапазонов ВСР, при этом в значительной мере угнетаются волны HF-диапазона, то есть тормозится активность автономного контура регуляции.

• 2.    Среди крыс встречаются особи, дающие на СЦСС как максимальную, так и умеренную реакцию, но в обоих вариантах изменения показателей ВСР являются однонаправленными и имеют стойкий симпатомиметический характер.

• 3.    БЦСС у 60% крыс индуцирует рост ЧСР и падение мощности волн ВСР, в том числе HF, но в меньшей мере в сравнении с эффектами стимуляции.

• 4.    БЦСС у части животных (около 40%) может вызвать наряду с ростом ЧСР непродолжительное усиление мощности HF и VLF-волн спектра ВСР

• 5.    Результаты работы свидетельствуют о том, что центральные серотонинергические регуляторные механизмы способны оказывать угнетающее влияние на вариабельность сердечного ритма, как в диапазонах LF и VLF, так и HF, причем в отношении последних проявляется более стойкий и выраженный эффект, что можно

расценивать в качестве неблагоприятных изменений в регуляции деятельности сердца.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (проект 14-04-00912)