Изучение молекулярно-генетических механизмов старения и стрессоустойчивости организма на модели Drosophila melanogaster

Автор: Прошкина Е.Н., Москалев А.А.

Журнал: Известия Коми научного центра УрО РАН @izvestia-komisc

Рубрика: Краткие сообщения

Статья в выпуске: 1 (25), 2016 года.

Бесплатный доступ

В обзоре приведены результаты исследований в области генетики продолжительности жизни и старения, выполненных на плодовой мушке Drosophila melanogaster в лаборатории молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН. Особое внимание уделяется эффектам активации генов распознавания и репарации повреждений ДНК на продолжительность жизни дрозофил и устойчивость к различным видам стрессоров. Описано положительное влияние на жизнеспособность организма фармакологических препаратов и биологически активных веществ растительного происхождения. Кроме того, рассматривается роль генов ответа на повреждение ДНК в формирование реакций организма на гамма-излучение в малых дозах.

Еще

Продолжительность жизни, старение, стрессоустойчивость, малые дозы ионизирующих излучений, репарация днк

Короткий адрес: https://sciup.org/14992800

IDR: 14992800

Текст краткого сообщения Изучение молекулярно-генетических механизмов старения и стрессоустойчивости организма на модели Drosophila melanogaster

Старение представляет собой процесс постепенного угнетения основных функций организма, в результате которого он утрачивает способность противостоять повреждающим факторам, болезням и травмам. Следовательно, способность организма эффективно отвечать на воздействие физиологических и экологических стрессоров определяет его темпы старения. Молекулярно-генетические механизмы стресс-ответа лежат в основе регуляции продолжительности жизни организма. Их изучение, с одной стороны, проливает свет на природу и закономерности процесса старения, а с другой – создает основу для разработки средств, направленных на продление жизни, адаптацию к ус- ловиям среды и борьбу с возрастными заболеваниями. Дрозофила является наиболее удобным модельным объектом для изучения генов и механизмов, определяющих старение и стрессоустойчивость организма, в первую очередь, благодаря возможности создавать разнообразные линии с заданными изменениями в геноме. С их помощью удалось выявить 71 ген, активация которых обеспечивает долгожительство животных. При этом большинство этих генов имеют гомологи у человека [1].

Одним из механизмов, благоприятно влияющих на долгожительство, является распознавание и репарация повреждений ДНК [2, 3]. Авторами показана геропротекторная роль активации генов

GADD45 и PARP-1 , участвующих в различных механизмах поддержания целостности ДНК. Повышенная активность этих генов в нервной системе плодовых мушек Drosophila melanogaster увеличивает медианную и максимальную продолжительность жизни на 8–77 % и отсрочивает процесс старения без ухудшения репродуктивных способностей и двигательной активности [4–8]. Сверхэкспрессия GADD45 существенно повышает устойчивость дрозофил к действию индуктора свободных радикалов параквата, высоких температур и голодания [9] и замедляет скорость возникновения возрастных нарушений в нервной системе [10]. Важно отметить, что у человека также присутствуют гены и белки семейства GADD45. Биоинформационный анализ показал участие белков GADD45 в сигнальных путях клетки, определяющих продолжительность жизни и возникновение возрастных заболеваний у человека (разных видов рака, болезни Альцгеймера, атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, ревматоидного артрита и аутоиммунных расстройств) [11]. Дальнейшее исследование эффектов и способов их активации открывает перспективы для разработки препаратов, направленных на профилактику и лечение социально значимых возрастных патологий. Результаты изучения еще девяти генов, отвечающих за распознавание повреждений ДНК (гомологи HUS1 и CHK2 ), эксцизионную репарацию оснований и нуклеотидов (гомологи XPC , XPF и AP-эндонуклазы 1), репарацию дву-нитевых разрывов ДНК (гомологи BRCA2 , XRCC3 , KU80 и WRNexo ), позволили выявить ряд дополнительных потенциальных мишеней для воздействия на скорость старения. Активация этих генов в ряде случаев приводила к увеличению продолжительности жизни дрозофил и повышению устойчивости к повреждающим факторам различной природы в зависимости от ткани, в которой была вызвана сверхэкспрессия, стадии развития и пола мушки и роли гена в процессе восстановления ДНК [12–14].

Наиболее доступным способом стимулировать защитные системы организма и контролировать связанные со старением гены является применение лекарственных препаратов и биологически активных веществ. Установлено, что добавление ибупрофена в питательную среду дрожжей Sac-charomyces cerevisiae , нематод Caenorhabditis ele-gans и мушек Drosophila melanogaster способно приводить к увеличению продолжительности жизни на 10–17 %. Одним из механизмов его действия является снижение поступления в клетки аминокислоты триптофана [15]. В исследованиях на дрозофиле также было показано благоприятное действие на длительность жизни целого спектра других нестероидных противовоспалительных препаратов и фармакологических веществ, ингибирующих связанные со старением сигнальные пути (IGF1, PI3K, TOR, iNOS, NF-κB) [16]. Выявленные механизмы их действия характеризуются высокой эволюционной консервативностью, а потому положительные эффекты их применения можно ожидать для млекопитающих и человека.

Благоприятный эффект на продолжительность жизни был установлен для биологически активных веществ растительного происхождения – каротиноидов фукоксантина и бета-каротина [17], фитоэкдистероидов и стероидных гликозидов [18], а также для пектинов [19]. В наибольшей степени удалось продлить жизнь дрозофил с помощью фукоксантина – пигмента, содержащегося в бурых водорослях. Его добавление в питательную среду дрозофил увеличило продолжительность жизни на 33– 49 %, что было также подтверждено на нематодах [17]. Благоприятное влияние растительных геропро-текторов связано со стимуляцией генов регуляции стресс-ответа, антиоксидантной защиты, обнаружения и репарации повреждений ДНК и белков [17–19].

В то же время стрессовые воздействия различных факторов среды также способны изменять длительность жизни организмов и скорость их старения. В частности, малые дозы ионизирующих излучений вызывают широкий спектр биологических эффектов, включая радиационный гормезис, радиоадаптивный ответ и гиперрадиочувствительность [20–22]. В исследованиях на дрозофиле представлены доказательства участия генов ответа на повреждение ДНК ( FOXO, SIRT1, JNK, ATM, ATR, p53 ) и репарации ДНК ( XPC, XPF ) в формировании данных эффектов. Мутации в этих генах приводят к повышению радиочувствительности и нарушению ответных реакций организма на воздействие гамма-излучения в малых дозах [20, 21]. Кроме того, проведен анализ транскриптома дрозофил после воздействия индуктора свободных радикалов параквата, ксенобиотиков (диоксина, толуола, формальдегида), высоких и низких температур, гамма-излучения в больших и малых дозах, гипергравитации, голодания, обезвоживания, бактериальных и грибковых инфекций. Впервые составлен список генов, специфичных для каждого из изучаемых воздействий [22–25]. Эти данные могут послужить основой для оценки рисков воздействия повреждающих агентов и создания чувствительных биосенсоров, предназначенных для эффективного и быстрого выявления загрязнения окружающей среды [26].

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта УрО РАН № 15-4-4-23 «Экологическая генетика, транскриптомика и метаболомика продолжительности жизни и стрессоустойчиво-сти 13 видов рода Drosophila» и гранта РФФИ №14-04-01596.

Список литературы Изучение молекулярно-генетических механизмов старения и стрессоустойчивости организма на модели Drosophila melanogaster

  • Basic mechanisms of longevity: A case study of Drosophila pro-longevity genes/E.N.Proshkina, M.V.Shaposhnikov, A.F.Sadritdinova, A.V.Kudryavtseva, A.A.Moskalev//Ageing Research Reviews. 2015. Vol. S1568-1637. № 15. P. 30017-30019.
  • Шапошников М.В., Прошкина Е.Н., Шилова Л.А., Москалев А.А. Роль репарации повреждений ДНК в долголетии. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2015. 164 с.
  • The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria/A.A.Moskalev, M.V.Shaposhnikov, E.N.Plyusnina, A.Zhavoronkov, A.Budovsky, H.Yanai, V.E. Fraifeld//Aging Research Reviews. 2013. Vol. 12. № 2. P. 661-684.
  • Особенности кривой выживания у Drosophila melanogaster со сверхэкспрессией гена D-GADD45/Е.Н.Плюснина, М.В.Шапошников, Е.Н.Андреева, А.А.Москалев, Л.В.Омельянчук//Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013. Т. 17. № 3. С. 399-403.
  • Плюснина Е.Н., Шапошников М.В., Москалев А.А. Геропротективные эффекты активации в нервной системе Drosophila melanogaster гена репарации ДНК D-GADD45//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Т. 152. № 9. C. 310-314.
  • Moskalev A.A., Proshkina E.N., Shaposhnikov M.V. Chapter 2. Gadd45 Proteins in Aging and Longevity of Mammals and Drosophila//Life Extension. Lessons from Drosophila. Cham: Springer, 2015. P. 39-65.
  • Plyusnina E.N., Shaposhnikov M.V., Moskalev A.A. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system//Biogerontology. 2011. Vol. 12. № 3. P. 211-226.
  • Shaposhnikov M.V., Moskalev A.A., Plyusnina E.N. Effects of PARP-1 overexpression and pharmacological inhibition of NF-κB on the lifespan of Drosophila melanogaster//Advances of Gerontology. 2011. Vol. 24. № 3. P. 405-419.
  • The role of D-GADD45 in oxidative, thermal and genotoxic tress resistance/A.Moskalev, E.Plyusnina, M.Shaposhnikov, L.Shilova, A.Kazachenok, A.Zhavoronkov//Cell Cycle. 2012. Vol. 11. № 22. P. 4222-4241.
  • Gadd45 expression correlates with age dependent neurodegeneration in Drosophila melanogaster/N.Bgatova, T.Dubatova, L.Omelyanchuk, E.Plyusnina, M.Shaposhnikov, A.Moskalev//Biogerontology.-2014. Vol. 16. -№ 1. -P. 53-61.
  • Gadd45 proteins: Relevance to aging, longevity, and age-related pathologies/A.A. Moskalev, Z.Smit-McBride, M.V.Shaposhnikov, E.Plyusnina, A.Zhavoronkov, A.Budovsky, R.Tacutu, V.E.Fraifeld//Aging Research Reviews. 2012. Vol. 11. № 1. P. 51-66.
  • Шилова Л.А., Плюснина Е.Н., Москалев А.А. Влияние кондиционной повсеместной сверхэкспрессии генов репарации ДНК на устойчивость особей Drosophila melanogasterк действию стресс-факторов различной природы (оксидативному стрессу, тепловому шоку, голоданию)//Известия Коми научного центра УрО РАН. 2014. № 2(18). С. 41-45.
  • Шилова Л.А., Плюснина Е.Н., Земская Н.В., Москалев А.А. Роль генов репарации ДНК в радиационно-индуцированном изменении продолжительности жизни Drosophila melanogaster//Радиационная биология. Радиоэкология. 2014. Т. 54. №5. С. 482-492.
  • Lifespan and stress resistance in Drosophila with overexpressed DNA repair genes/M.Shaposhnikov, E.Proshkina, L.Shilova, A.Zhavoronkov, A.Moskalev//Scientific Reports. 2015. Vol. 5. P. 15299.
  • Enhanced longevity by ibuprofen, conserved in multiple species, occurs in yeast through inhibition of tryptophan import/C.He, S.K.Tsuchiyama, Q.T.Nguyen, E.N.Plyusnina, S.R.Terrill, S.Sahibzada, B.Patel, A.R.Faulkner, M.V.Shaposhnikov, R.Tian, M.Tsuchiya, M.Kaeberlein, A.A.Moskalev, B.K.Kennedy, M.Polymenis//PLoS Genetics. 2014. Vol. 10. № 12. P. e1004860.
  • Selective anticancer agents suppress aging in Drosophila/A.Danilov, M.Shaposhnikov, E.Plyusnina, V.Kogan, P.Fedichev, A.Moskalev//Oncotarget. 2013. Vol. 4. № 9. P. 1507-1526.
  • Fucoxanthin increases lifespan of Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans/E.Lashmanova, E.Proshkina, S.Zhikrivetskaya, O.Shevchenko, E.Marusich, S.Leonov, A.Melerzanov, A.Zhavoronkov, A. Moskalev//Pharmacological Research. 2015. Vol. 100. P. 228-241.
  • Влияние препаратов, содержащих фитоэкдистероиды и стероидные гликозиды растений, на продолжительность жизни и стрессоустойчивость Drosophila melanogaster/М.В.Шапошников, Л.А.Шилова, Е.Н.Плюснина, С.О.Володина, В.В.Володин, А.А.Москалев//Экологическая генетика. 2014. Т. 12. №4. С. 3-14.
  • The effects of pectins on life span and stress resistance in Drosophila melanogaster/M.Shaposhnikov, D.Latkin, E.Plyusnina, L.Shilova, A.Danilov, S.Popov, A.Zhavoronkov, Y.Ovodov, A.Moskalev//Biogerontology. 2014. Vol. 15. № 2. 113-127.
  • Москалев А.А., Плюснина Е.Н., Зайнуллин В.Г. Влияние гамма-излучения в малых дозах на продолжительность жизни у мутантов дрозофилы по распознаванию и репарации повреждений ДНК//Радиационная биология. Радиоэкология. 2007. Т. 47. №5. С. 586-588.
  • Moskalev A.A., Plyusnina E.N., Shaposhnikov M.V. Radiation hormesis and radioadaptive response in Drosophila melanogaster flies with different genetic backgrounds: the role of cellular stress-resistance mechanisms//Biogerontology. 2011. Vol. 12. № 3. P. 253-263.
  • Effect of Low Doses (5-40 cGy) of Gammairradiation on Lifespan and Stress-related Genes Expression Profile in Drosophila melanogaster/S.Zhikrivetskaya, D.Peregudova, A.Danilov, E.Plyusnina, G.Krasnov, A.Dmitriev, A.Kudryavtseva, M.Shaposhnikov, A.Moskalev//PLoS One. 2015. Vol. 10. № 8. P. E0133840.
  • Exhaustive data mining comparison of the effects of low doses of ionizing radiation, formaldehyde and dioxins/A.Moskalev, M.Shaposhnikov, E.Plyusnina, S.Plyusnin, O.Shostal, A.Aliper, A.Zhavoronkov//BMC Genomics. 2014. Vol. 15. Suppl. 12. P. 5.
  • Mining gene expression data for pollutants (dioxin, toluene, formaldehyde) and low dose of gamma-irradiation/A.Moskalev, M.Shaposhnikov, A.Snezhkina, V.Kogan, E.Plyusnina, D.Peregudova, N.Melnikova, L.Uroshlev, S.Mylnikov, A.Dmitriev, S.Plusnin, P.Fedichev, A.Kudryavtseva//PLoS One. 2014. Vol. 9. №1. P. e86051.
  • A comparison of the transcriptome of Drosophila melanogaster in response to entomopathogenic fungus, ionizing radiation, starvation and cold shock/A.Moskalev, S.Zhikrivetskaya, G.Krasnov, M.Shaposhnikov, E.Proshkina, D.Borisoglebsky, A.Danilov, D.Peregudova, I.Sharapova, E.Dobrovolskaya, I.Solovev, N.Zemskaya, L.Shilova, A.Snezhkina, A.Kudryavtseva//BMC Genomics. 2015. Vol. 16. Suppl 13. P. 8.
  • Анализ экспрессии генов как метод детектирования малых доз ионизирующих излучений, формальдегида и диоксинов/М.В.Шапошников, Е.Н. Плюснина, С.Н. Плюснин, О.А. Шосталь, Л.А. Шилова, Н.В. Земская, И.Н. Юранева, А.А. Москалев//Теоретическая и прикладная экология. 2013. № 2. С. 25-33.
Еще
Краткое сообщение