Эффективность антипсихотической терапии препаратами пролонгированного действия у больных шизофренией в долгосрочной перспективе

Шизофрения – изнурительное хроническое психическое заболевание, одно из 20 самых распространенных причин инвалидности во всем мире, что связано с высокой стоимостью лечения [1, 2]. Экономическое бремя шизофрении в США в 2013 г. оценивалось в $155,7 млрд, четверть из которых составили прямые медицинские расходы [2]. Суммарное бремя шизофрении в РФ в 2009 г. составило 196,7 млрд рублей, в том числе 54 млрд рублей (27,5% бремени шизофрении) приходилось на прямые медицинские затраты и 85% – на больничное лечение [3]. Высокая стоимость рецидива шизофрении сопряжена с затратами на стационарное лечение и с повторными госпитализациями. В США и большинстве европейских стран прямые затраты на лечение рецидива шизофрении втрое, а иногда в 2–4 раза выше, чем стоимость поддержания ремиссии у того же пациента в течение 3 лет. Результаты фармакоэкономических расчетов оказания помощи пациентам с шизофренией показывают, что улучшение комплаенса может сократить число госпитализаций на 12% и их длительность на 13%, что позволит снизить «предотвратимые затраты» на $106 млн [3]. Высокое экономическое бремя заболевания в том числе связано и с тем, что болезнь затрагивает молодую работоспособную популяцию населения, что приводит к быстрому регрессу профессионального и социального функционирования, инвалидности. Социальная значимость проблемы данного заболевания затрагивает не только самих пациентов, но и общество в целом. У пациентов, страдающих психическими заболеваниями, обнаруживается нарушение социального функционирования в разных сферах жизни: снижение социально-трудового статуса и социальных контактов, отсутствие семьи, ухудшение материально-бытового положения [4].

Не смотря на то что антипсихотическая (АП) терапия является эффективным инструментом в лечении симптомов шизофрении и предотвращении рецидива, проблема сохранения приверженности терапии сохраняет свою актуальность [5]. Недостаточный контроль заболевания и множественные рецидивы имеют прямую зависимость с прогнозом социального функционирования и снижением чувствительности к антипсихотической терапии [6], а также способность вызвать цикл экономических, социальных и правовых проблем, создающих дополнительные препятствия для эффективного лечения [5]. Поэтому лечение пациентов на ранних стадиях заболевания, когда они могут быть наиболее поддающимися лечению, имеет первостепенное значение для минимизации риска последствий болезни в долгосрочной перспективе [7].

Связь между приверженностью к терапии и контролем заболевания была неоднократно доказана и продемонстрирована. Так, метаанализ 65 клинических исследований у пациентов с шизофренией, стабилизированных на антипсихотических препаратах, которые были рандомизированы для продолжения лечения антипсихотическими препаратами или плацебо, показал, что лечение антипсихотиками значительно снижает частоту рецидивов [8]. Другой метаанализ 6 плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований у пациентов с о строй шизофренией, получавших антипсихотические препараты, продемонстрировал значительное улучшение положительных и отрицательных симптомов в течение 6 недель с пропорционально возрастающим эффектом лечения у лиц с более тяжелыми симптомами на исходном уровне [9].

Однако лекарственный препарат эффективен только тогда, когда он принят, а несоблюдение приверженности лечению является серьезным препятствием для эффективного лечения пациентов с шизофренией. Выявлена закономерность в приверженности лечению в зависимости от длительности приема терапии: приверженность терапии уменьшается с увеличением длительности периода лечения. Так, 4-летнее ретроспективное кросс-секционное исследование большой когорты пациентов с шизофренией Департамента по делам ветеранов США показало, что 36% пациентов испытывали проблемы с приверженностью терапии ежегодно и 61% пациентов нарушали режим лечения в течение 4-летнего периода [10].

Постоянное соблюдение приема антипсихотических препаратов имеет решающее значение для оптимальных результатов лечения у пациентов с шизофренией. Прерывание лечения всего в течение 110 дней повышает риски обострения заболевания и связанной с этим госпитализации пациентов [11]. Помимо госпитализации, несоблюдение терапии связано с увеличением финансового, социального, профессионального бремени заболевания: рост использования служб неотложной психиатрической помощи, насилия, арестов, попыток самоубийства, снижение социального и профессионального функционирования и качества жизни [12]. Очевидно, что вмешательства, направленные на улучшение приверженности терапии, способны изменить ситуацию в каждой из сфер, уменьшить бремя заболевания.

Хотя детерминанты несоблюдения терапии многочисленны и сложны, к одним из важных факторов, влияющих на комплаентность пациентов, относят факторы, связанные с лечением, например, выбор АП терапии и частоту дозирования [13]. Так, инъекционные антипсихотические препараты длительного действия (LAI) требуется вводить реже (1 раз в 1-12 недель) по сравнению с ежедневным приемом пероральных форм препаратов. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что для пациентов с шизофренией использование LAI второго поколения в целом связано с более низкими показа телями рецидива заболевания и снижением смертности у взрослых по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами для перорального приема, что, вероятно, связано с увеличением приверженности к лечению [14, 15]. Инъекционные антипсихотики длительного действия являются важной альтернативой пероральным препаратам, особенно выгодной в контексте управления приверженности терапии. Положительным моментом стало то, что генерация антипсихотиков нового поколения, включая рисперидон, оланзапин, палиперидон и арипипразол, стала доступна в виде препаратов длительного действия. На сегодняшний день все LAI нового (второго) поколения продемонстрировали статистически и клинически значимое снижение частоты развития рецидивов по сравнению с плацебо. LAI нового поколения оказались сопоставимы с их пероральными формами в отношении безопасности и переносимости. Существует мало свидетельств различий в эффективности между доступными LAI [16], однако различия, с точки зрения фармакодинамических и фармакокинетических профилей, интервала между инъекциями, стоимости, требований к сопутствующей терапии, а также спектра побочных эффектов, стоит учитывать при выборе LAI для лечения отдельных пациентов. Авторами приводится всё больше свидетельств, указывающих на необходимость приоритетного использования LAI у пациентов после первого эпизода и заключенных, страдающих шизофренией.

Далее приведены данные об опыте применения LAI при шизофрении, обсуждаются текущие проблемы с клинической и методологической точек зрения.

LAI: рекомендации по использованию

Текущие рекомендации [17] предлагают рассматривать LAI в качестве препаратов первого выбора для поддерживающей терапии шизофрении среди других доступных вариантов в лечении или когда необходимо улучшить приверженность к терапии. LAI также следует рассмотреть в качестве препарата первого выбора для терапии шизофрении, если у пациента имелись данные о несоблюдении терапии в анамнезе или выявлен нерегулярный прием поддерживающей терапии [17]. При этом многие эксперты считают, что эти действующие рекомендации являются слишком ограниченными и показания к назначению LAI в лечении шизофрении должны быть расширены [18]. С увеличением доступности LAI нового поколения для наиболее эффективного их применения международные рекомендации должны учитывать такие факторы, как стадию заболевания и популяцию пациентов, которая потенциально может извлечь наибольшую выгоду из лечения подобными препаратами.

Удивительный факт был обнаружен по материалам опросов, проведенных в нескольких странах Западной Европы, по опыту применения LAI [19]: крайне бедный опыт использования LAI даже у пациентов, которые могли бы извлечь из этого выгоду.

Большинство специалистов сходятся в единодушном мнении, что оптимальное использование LAI второго поколения требует радикального изменения общего подхода к лечению депонированными антипсихотическими препаратами [18]. По мнению ряда исследователей, LAI второго поколения следует рассматривать в качестве потенциальных препаратов первого выбора, которые должны быть использованы для пациентов, нуждающихся в длительном лечении, а не только в случаях с низкой приверженностью к терапии [18]. Эффективная фармакологическая поддерживающая терапия является отправной точкой для успеха программ мультимодального лечения и реабилитации для людей, страдающих шизофренией. Принято считать, что лечение пероральными антипсихотиками следует начинать как можно скорее у пациентов c впервые диагностированной шизофренией [17]. Несмотря на то что данные об эффективности применения LAI второго поколения в этой области все еще ограничены, можно предположить, что они по меньшей мере столь же предпочтительны, как и пероральные антипсихотики. Для пациентов с обострением шизофрении, которым согласно действующим рекомендациям предлагается лечение пероральными антипсихотиками, следует рассмотреть назначение LAI второго поколения, когда эти обострения обусловлены предшествующим несоблюдением терапии и низкой приверженностью к терапии в анамнезе [21]. Следует принимать во внимание, что переход от пероральных антипсихотиков к LAI второго поколения требует определенных стратегий, чтобы поддержать или улучшить терапевтический эффект и минимизировать влияние потенциального холинергического или гистаминергического рикошета [21].

Основной целью лечения больных шизофренией является достижение ремиссии заболевания. Раннее вмешательство и непрерывность терапии имеют решающее значение для достижения долгосрочной ремиссии, предотвращения злокачественного течения заболевания и снижения издержек и бремени болезни. Традиционно LAI были зарезервированы для пациентов, не являющихся приверженцами, которые перенесли множественные эпизоды обострения заболевания. Доступность LAI второго поколения с лучшей переносимостью, чем LAI первого поколения с точки зрения развития экстрапирамид-ных побочных эффектов, дает возможность широко применять такое лечение у молодых пациентов на начальных этапах шизофрении. Это особенно актуально с учетом рисков рецидива после прекращения лечения и разрушительных последствий рецидива. Дальнейшее образование врачей и просвещение пациентов необходимо для того, чтобы рассмотреть LAI с новой точки зрения: больше не как лекарственные средства «последней надежды», а как первый шаг для достижения непрерывности лечения и клинической ремиссии [21]. При выборе тактики терапии следует уделять внимание не только антипсихотическому эффекту, но и другим клиническим, психологическим, социальным и фармакоэкономическим характеристикам, а также оценке их сочетания в каждом отдельном случае. Сохраняется актуальность изучения вопросов клинических особенностей течения ремиссии, механизмов развития, систематизации, прогноза, проявления и коррекции возможных побочных эффектов, влияющих на дальнейший исход заболевания [22, 23]. Появление LAI второго поколения увеличило портфель средств терапии, доступных для создания индивидуального подхода к лечению шизофрении – давно забытого, но ключевого аспекта в лечении пациентов с психическими заболеваниями [21].

Цель исследования – оценка эффективности антипсихотической терапии препаратами пролонгированного действия больных параноидной шизофренией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

LAI: результаты 24 месячного наблюдения

Для изучения результатов применения LAI было проанализировано 75 случаев лечения пациентов с диагнозом параноидной формы шизофрении (F20.0 по МКБ-10), получавших терапию LAI в рутинной клинической практике: палиперидоном пальмитатом (40 пациентов, далее – группа ПП) или галоперидолом деканоатом (35 пациентов, далее – группа ГД) в течение 24 месяцев после достижения ремиссии в 2013–2017 гг. В анализ также были включены данные 35 пациентов, продолжавших терапию LAI на базе СПб ГБУЗ Психоневрологический диспансер № 5 [24] еще на протяжении 12 месяцев. В задачи наблюдения входило: изучить динамику психического состояния больных на фоне приема LAI, сравнить эффективность и безопасность LAI первого и второго поколений, оценить качество ремиссии.

Далее представлены данные, полученные по результатам наблюдения за пациентами, получавшими терапию LAI первой и второй генерации на протяжении 24 месяцев в рутинной клинической практике.

Методы наблюдения

Для оценки результатов проводимой терапии использовались данные шкальной оценки: Шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS), Шкала персонального и социального функционирования (PSP), Шкала общего клинического впечатления (CGI-S). Полученные данные обработаны с использованием программы Windows Microsoft Office Excel 2007 методом дескриптивной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На исходном уровне пациенты были сопоставимы по возрасту (43,8±10,3 года – в группе ПП, 44,6±10,3 года – в группе ГД), по среднему возрасту начала заболевания (23,5±7,9 и 28,45±3,5 года – группы ПП и ГД соответственно) и длительности заболевания (16,55±5,5 и 21,4±6,7 месяца) до начала терапии LAI. Семейный статус пациентов также не различался: в браке состояли только 27,5% и 34% пациентов из групп ПП и ГД соответственно. Группа ПП имела исходное преимущество в профессиональном статусе: до перевода на терапию LAI 75% пациентов продолжали работать и не имели инвалидности, у 50% имелось снижение уровня профессионального функционирования. Профессиональный статус пациентов группы ГД отличался в худшую сторону: 80% пациентов не работали в связи с заболеванием и практически 88,5% имели инвалидность. По уровню социального функционирования показатели исходного уровня были в пользу пациентов, переведенных на терапию галоперидолом деканоатом: адекватное отношение близких к болезни и наличие хороших отношений с близкими наблюдалось более чем в половине случаев, но в то же время значительное ограничение круга социальных интересов у 88,5% пациентов. В группе пациентов, которым был назначен палиперидон пальмитат, исходно преобладало неадекватное отношение близких к болезни, хорошие и формальные отношения с близкими встречались в равном соотношении, у подавляющего большинства пациентов социальные контакты были ограничены, отмечалось сужение или утрата социальных интересов.

Частота госпитализаций пациентов до их перевода на терапию LAI практически не различалась: 50,0% и 48,5% случаев в группах ПП и ГД соответственно. Оказался схожим и тип течения заболевания: в 75,0% и 62,8% случаев установлен периодический приступообразно-прогредиентный тип течения, средняя продолжительность ремиссии до перевода на терапию LAI составляла 11,7±1,7 месяца в группе ПП и 9,65±1,3 месяца в группе ГД. Выраженность психопатологической симптоматики обследованных была сопоставима и соответствовала уровню «умеренного психического расстройства» по шкале CGI-S: 2,77±0,5 балла – в группе ПП и 2,95±0,4 балла – в группе ГД.

При этом выраженность психопатологической симптоматики по шкале PANSS исходно была незначительно меньше в группе ПП (61,2±7,9 балла), чем в группе ГД (76,4±13,8 балла). Синдромальная структура заболевания характеризовалась преобладанием параноидного синдрома в обеих группах, с преобладанием аффективной составляющей у пациентов группы ПП и галлюцинаторной симптоматики у пациентов, переведенных на терапию галоперидолом деканоатом.

Результаты проводимой терапии LAI продемонстрировали положительное влияние на течение болезни у обследованных пациентов: в течение 24 месяцев наблюдения 47,5% пациентов, получавших палиперидон пальмитат, и у 43 % пациентов, получавших галоперидол деканоат, все они не нуждались в назначении дополнительной антипсихотической терапии. По окончании 24 месяцев наблюдения была зарегистрирована положительная динамика психического состояния пациентов вне зависимости от вида LAI по шкале PANSS (рис.1): снижение показателя по PANSS на 4% в группе ПП и на 9% в группе ГД.

Рисунок 1. Динамика психического состояния по PANSS

Неполное купирование психопатологической симптоматики отмечено в 7,5% в группе ПП, в 14,2% в группе ГД (p>0,05), что, видимо, связано с исходными различиями пациентов по этим характеристикам. Показатели шкалы CGI значимо не изменились: 3,01±2,6 и 2,3±0,6 балла в группах ГД и ПП, что подтвердило стабильное психическое состояние пациентов обеих групп, наличие ремиссии. Положительная динамика выявлена по показателям социального функционирования у пациентов группы ПП (рис. 2): социальное функционирование по PSP увеличилось на 11% по сравнению с разницей в 6% (p<0,05) у пациентов, получавших галоперидол деканоат. Уровень социального функционирования у пациентов группы ПП достиг 71,5±5,6 балла по PSP (степень легкого затруднения функционирования в основных областях). У пациентов, получавших галоперидол деканоат, уровень социального функционирования оказался достоверно ниже и составил 62,1±10,3 балла по PSP (p<0,05), что, вероятно, связано с наличием более выраженной формы социальной и профессиональной дезадаптации.

Рисунок 2. Динамика социального функционирования по PSP

При этом следует отметить, что палиперидон пальмитат назначался более социально адаптированным больным, что, вероятно, и повлияло на более значимое улучшение их социального функционирования в дальнейшем по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол деканоат.

Установлено, что перевод на терапию LAI способствовал повышению качества и продолжительности ремиссии по сравнению с исходным уровнем, в том числе у пациентов, перенесших обострения заболевания в течение периода наблюдения (рис. 3).

исходно

По окончании 24 месяцев наблюдения группа группа

ГД, мес.             группа

ПП, мес.              группа

, ГД, мес.

ПП, мес.

Доля па циентов с обострениями Доля па циентов вне обострений

Рисунок 3. Средняя продолжительность ремиссии по истечении 24 месяцев наблюдения

В течение всего периода наблюдения за пациентами, получавшими палиперидон пальмитат, не было зарегистрировано обострений, требующих госпитализации в психиатрический стационар (в 45% случаев зафиксированы обострения, сопровождавшиеся усилением внебольничной психиатрической помощи). В то же время пациентам, получавшим галоперидол деканоат, госпитализация потребовалась в 28,6% случаев (из 57 % случаев обострения заболевания). Таким образом, стабильная ремиссия на протяжении всего периода наблюдения выявлена у 55% пациентов в группе ПП и у 43% пациентов в группе ГД, что является хорошим и качественным показателем результатов проводимой терапии. На рисунке 3 представлена динамика средней продолжительности ремиссии для пациентов, перенесших обострения на протяжении 24 месяцев наблюдения, и для пациентов, сохранявших стабильную ремиссию на протяжении этого срока.

В течение всего периода наблюдения большинству пациентов, получавших палиперидон пальмитат, требовалось проведение коррекции дозы (73 % случаев, в 12,5% из которых проводилось снижение дозы); при этом 67% пациентов, получавших галоперидол деканоат, не нуждались в коррекции дозы.

По профилю безопасности препараты первой и второй генераций LAI оказались схожими: побочные эффекты легкой степени тяжести со стороны психической, неврологической, эндокринной, соматической систем наблюдались примерно с одинаковой частотой - 45% и 46% в группах ПП и ГД соответственно. Необходимость присоединения антихо-линергических средств чаще требовалась пациентам, получавшим LAI первого поколения (10% и 14% случаев), как и назначение транквилизаторов для коррекции симптомов ажитации (30,0% и 57,1% случаев), что, как известно, связано с побочными эффектами LAI первого поколения. Частота назначения сопутствующей антидепрессивной терапии в группах достоверно не различалась (45% и 51% случаев).

Таким образом, представленные результаты наблюдения за эффектами терапии LAI свидетельствуют о положительном влиянии данных препаратов на течение болезни. Применение инъекционных антипсихотических препаратов пролонгированного действия способствовало улучшению психического статуса пациентов, сохранению приверженности терапии и улучшению качества ремиссии заболевания, снижению экономического бремени болезни. Безусловно, данные результаты ограничены небольшой выборкой наблюдений (75 случаев) и для экстраполяции полученных данных на более широкую популяцию пациентов изучение эффектов терапии LAI первой и второй генераций должно быть продолжено на более массивной исследовательской выборке пациентов.

ЗАКЮЧЕНИЕ

Результаты наблюдения за пациентами, получавшими терапию LAI в течение 2 лет, подтвердили, что терапия пролонгированными антипсихотиками как первой, так и второй генерации может обеспечить ремиссию в большинстве случаев. Создание условий для непрерывности антипсихотической терапии может сыграть определяющую роль в улуч -шении результатов лечения шизофрении [25]. Полученные данные, с учетом современных тенденций в использовании LAI, вселяют оптимизм и создают благоприятную почву для более широкого применения этих препаратов в рутинной клинической практике. Депонированные препараты считаются средством выбора для длительной поддерживающей терапии шизофрении, поскольку позволяют улучшить приверженность лечению и социальную адаптацию пациентов [26]. Инъекционные антипсихотики пролонгированного действия упрощают схему и обеспечивают непрерывность терапии, способствуют улучшению психического состояния пациентов после стабилизации заболевания [27].

Инъекционные пролонгированные антипсихотики второй генерации сочетают преимущества атипичных антипсихотиков с непрерывностью воздействия пролонгированных форм и способны стать препаратами выбора для длительной, надёжной и эффективной противорецидивной терапии шизофрении не только у молодых пациентов [28, 29].

Накопление практического материала и дальнейшее наблюдение за пациентами, получающими LAI первого и второго поколений, будет способствовать улучшению имеющихся стандартов лечения и созданию персонализированных подходов к терапии больных, страдающих шизофренией.