Эффективность, безопасность и переносимость генноинженерного биологического препарата инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом

Автор: Тюрин В.П., Мезенова Татьяна Валентиновна, Давидьян С.Ю., Елонаков А.В.

Журнал: Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова @vestnik-pirogov-center

Рубрика: Оригинальные статьи

Статья в выпуске: 2 т.7, 2012 года.

Бесплатный доступ

Представлены результаты изучения эффективности, безопасности и переносимости инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом.

Анкилозирующий спондилит, лечение

Короткий адрес: https://sciup.org/140188079

IDR: 140188079

Текст научной статьи Эффективность, безопасность и переносимость генноинженерного биологического препарата инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом

Анкилозирующий спондилит (АС) относится к группе хронических воспалительных ревматических заболеваний, объединенных по патофизиологическим, клиническим и рентгенологическим чертам. В 1963 году Американская Ассоциация Ревматологов официально одобрила термин анкилозирующий спондилит [1].

Боль в спине воспалительного характера с возможным воспалением периферических суставов и определенные внескелетные проявления являются характерными признаками этих заболеваний [2]. Распространенность АС составляет в настоящее время от 0,2% до 1,1% [3], а ежегодная заболеваемость АС – 0,5–8,2 случаев на 100 000 населения. Мужчины заболевают в 3–4 раза чаще женщин [4].

Высокая степень риска развития заболевания ассоциированна с геном главного комплекса гистосовместимости (HLA)-B27 [5, 6, 7, 8]. Корреляция была доказана для различных рас и этнических групп [6].Укрепилась концепция семейного характера АС и его связь с определенным генетическим маркером [7]. В первую очередь это позволило разделить АС и ревматоидный артрит (РА) на две разные группы заболеваний, что дало начало новой классификации. В отличие от РА, воспалительный процесс при АС поражает так называемое твердое вещество кости и хряща, и в меньшей степени синовиальную ткань. Воспалительный процесс имеет тенденцию к затуханию с образованием новой костной ткани и формированием фиброзного рубца, и, как следствие, ведет к анкилозу или необратимой оссификации аксиальных и периферических суставов [9, 10, 11].

Принципы лечения АС в настоящий момент претерпевают значительные изменения, в связи с получением более детальной информации о процессе болезни и ее исходах, совершенствованием диагностической техники, уточнением классификационных критериев и более глубоким пониманием молекулярных механизмов хронического воспаления. У пациентов АС выявлены поврежденные цитокиновые функции, особенно в отношении фактора некроза опухоли ФНО [12]. Множественные исследования в Шотландии и Германии имели своей целью изучение влияния полиморфизма ФНО-308 [13, 14, 15]. ФНО-α прямо или косвенно влияет на образование воспалительного инфильтрата и процессы деструкции хряща и костной ткани. В эндотелии ФНО-α вызывает повышение экспрессии молекул адгезии и увеличение проницаемости, сопровождающееся массивной инфильтрацией воспаленных тканей лейкоцитами. Вследствие увеличения выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) ФНО-α усиливает ангиогенез, стимулирует выброс матриксных металлопротеиназ – ферментов, которые вызывают разрушение тканей и приводят к необратимым изменениям.

С 2001 г. накопленный клинический опыт длительного применения ингибиторов ФНО- α в лечении РА свидетельствовал о высокой эффективности, хорошей переносимости и способности индуцировать развитие ремиссии заболевания. Близость иммунных механизмов в патогенезе РА и АС позволило применить генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и при АС. В настоящее время для лечения АС в России зарегистрировано три ингибитора ФНО- α – инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт. Инфликсимаб (ИФ) – химерное моноклональное антитело к ФНО- α изотипа IgG1 используется с 2004 г. Адалимумаб (АДА) – первое моноклональное антитело к ФНО- α , структурно и функционально полностью идентичное человеческому иммуноглобулину G1 (IgG1),

Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Давидьян С.Ю., Елонаков А.В.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ применяется для лечения АС с 2006 г. Этанерцепт является растворимым рецептором ФНО-α, зарегистрирован для лечения АС в 2009 г. Высокая эффективность, хорошая переносимость препаратов были доказаны в двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследованиях у больных АС и подтверждены при многолетних (более 8 лет) наблюдениях [16, 17, 18,19].

В 2010 г. опубликованы результаты первого многоцентрового открытого 54-недельного исследования в России по применению ИФ у 42 больных АС. Результаты исследования свидетельствовали о высокой эффективности ИФ у большинства больных АС [20].

Целью нашего исследования является оценка эффективности ИФ у пациентов АС, уделяя особое внимание на клинические проявления болезни, лабораторные маркеры воспаления, а также уточнение частоты и спектра нежелательных явлений.

Материал и методы исследования

Обследовано 53 пациента с АС, у которых на протяжении последних 3-х месяцев установлена неэффективность (непереносимость) НПВП в максимально переносимых дозах, сульфасалазина, метотрексата, ГКС и сохранялась активная фаза заболевания в течение 4-х недель (индекс активности BASDAI>4). ИФ вводили внутривенно в дозе 3–5 мг/кг массы тела с интервалом введения 0, 2, 6 недель и далее каждые 8 недель. Характеристика больных АС до начала генно-инженерной терапии ИФ представлена в таблице 1.

Эффективность терапии оценивали по индексам активности заболевания BASDAI, ASDAS; индексам повседневной функциональной активности суставов и позвоночника BASFI, BASMI; критериям ремиссии по Международной ассоциации по изучению АС (ASAS).

Индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) позволяет оценить выраженность основных клинических проявлений заболевания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 за последнюю неделю. Он включает утомляемость, боль в шее, спине, тазобедренных суставах, боль и припухание в других суставах, локальную болезненность, общий уровень утренней скованности, длительность и интенсивность утренней скованности.

Табл. 1. Общая характеристика больных АС

Мужчины / женщины, n

42 / 11

Возраст, лет

35 ± 9

Длительность заболевания, лет

13,9 ± 7,5

Периферический артрит, %

36 (67%)

Системные проявления,%

37 (69%)

Сульфасалазин/метотрексат

27 / 18

ГКС внутрь

13

Активность по ASDAS. Умеренная/Высокая

23 / 34

Индекс BASDAI (0–10)

8,3 ± 3,7

Индекс BASFI (0–10)

6,2 ± 2,5

Индекс BASMI

19,4 ± 8,1

Индекс ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), включает: боль в шее, спине или тазобедренных суставах за последнюю неделю; боль/припухлость периферических суставов; продолжительность утренней скованности; общую оценку активности заболевания пациентом и уровень СРБ. Высокой активности заболевания соответствовали значения ASDAS более 4,5; умеренной активности – менее 4,5 и более 1,9; низкой активности – менее 1,9 [21].

Индекс BASFI (Bath AS Functional Index) оценивает физическую функцию, способность больных АС справляться с повседневными делами по ВАШ (от 0 до 10).

Оценка динамики позвоночных индексов основана на изучении объема движений в шейном, грудном и поясничном отделах позвоночника, а также тазобедренных суставов, мягких тканей таза.

Индекс BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) определяет изменения двигательной функции локомоторного аппарата, включающих 5 клинических измерений: ротация в шейном отделе позвоночника – измерение угла поворота головы вправо и влево (от 0 до 90 градусов), расстояние от затылка до стены, боковое сгибание позвоночника, модифицированный тест Шо-бера, расстояние между лодыжками (оценка функции тазобедренных суставов) по 10-бальной шкале. Чем выше индекс BASMI, тем более ограничены движения пациента.

Критерии ремиссии по ASAS при АС, включали глобальную оценку самочувствия пациента по ВАШ (0–10), боль – оценка по ВАШ за последние 2 дня (0–10), функцию локомоторного аппарата по BASFI (0–10), выраженность и продолжительность утренней скованности (2 последних вопроса индекса BASDAI) [22].

Лабораторные параметры представлены клиническими анализами крови и мочи, биохимическими исследованиями крови, СРБ, типированием HLA-B27.

На основании клинико-лабораторной динамики регистрировали нежелательные явления терапии ИФ.

Оценку эффективности терапии проводили через 12, 24 и 48 недель.

Результаты собственных исследований

Через 12 недель терапии ИФ отмечена выраженная клинико-лабораторная динамика: снижение СОЭ, СРБ более чем в 2 раза, повышение уровня гемоглобина. На протяжении 24 и 48 недель терапии более существенная лабораторная динамика достигнута в группе ИФ и к концу 48 недели лечения в этой группе достигнуто снижение СОЭ более чем в 3 раза, СРБ – в 6 раз.

Исходно высокая активность АС по индексу ASDAS установлена у 34 (62%) пациентов. Спустя 12 недель от начала терапии существенно уменьшилась активность АС у 69% (37 из 53) и стала минимальной – у 49% (18 из 37) пациентов. Через 24 недели высокая активность воспалительного процесса сохранялась у 2 (4%) пациентов, умеренная – у 21 (50%) и низкая – у 19 (45%) пациентов.

Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Давидьян С.Ю., Елонаков А.В.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ

К концу 48 недели наблюдения показатели индекса ASDAS оставались стабильными (рис.1).

Анализ эффективности терапии по индексу болезни BASDAI спустя 12 недель от начала лечения и на протяжении 24 и 48 недель терапии также показал значительное снижение клинической активности АС. Среднее значение к концу 12 недели лечения составило 5,5 ± 2,5 балла, через 24 недели – 4,3 ± 2,0 и 48 недель – 3,8 ± 2,0 баллов. Спустя 48 недель терапии частичная ремиссия (BASDAI < 4 баллов) достигнута у 24 (64%) пациентов (рис. 2).

Функциональное состояние опорно-двигательного аппарата, оцениваемое с помощью индекса BASFI (рис. 2) показало, что существенные изменения произошли уже через 12 недель лечения. Среднее значение индекса уменьшилось более чем в 2 раза и составило 4,2 ± 2,2 балла. Через 24 и 48 недель лечения было стабильное улучшение функциональной способности по сравнению с исходными значениями. Низкий уровень BASFI констатирован у 25 (67%) пациентов, у 9 (24%) – функциональные нарушения отсутствовали.

Результаты исследования двигательной функции локомоторного аппарата, определяемые по индексу BA-SMI, показали снижение ограничения объема движений у пациентов. На терапии ИФ через 12 недель лечения индекс BASMI уменьшился до 16,1 ± 7,3 балла, через 24 и 48 недел – до 14,1 ± 5,3 и 13,6 ± 4,8 балла соответственно (рис. 2).

Клинически и статистически значимая положительная динамика констатирована в отношении большинства анализировавшихся позвоночных индексов.

На фоне терапии ИФ установлено достоверное увеличение объема движений в позвоночнике уже в ранние сроки лечения. Статистически достоверно улучшились ротация шейного отдела (на 6 градусов), экскурсия грудной клетки (на 1 см), боковое сгибание в позвоночнике (на 5 см), снизился симптом Томайера (более 20 см). Такая положительная динамика подтверждает, что ограничение функции позвоночника у данных пациентов были вследствие активного воспаления, а не из-за структурных изменений в нем.

Суммарный эффект лечения ИФ в нашем исследовании оценивался с помощью критериев ремиссии ASAS. Уже к концу 24 недели терапии констатирована положительная динамика (клиническое улучшение на 20% или

Табл. 2. Динамика лабораторных показателей больных АС при терапии ИФ

Показатели

До лечения n=53

12 недель n=53

24 недели n=42

48 недель n=37

СОЭ, мм/час

37,7 ± 18,9

19,6 ± 13,4 p < 0,001

17,9 ± 14,7 p < 0,001

19,0 ± 16,8 p < 0,001

СРБ, мг/л

39,8 ± 37,2

10,5 ± 15,5 p < 0,001

9,4 ± 28,8 p < 0,001

7,8 ± 24,0 p < 0,001

Гемоглобин г/л

125,9 ± 18,8

133,2 ± 17,0 p < 0,001

134,7 ± 18,4 p < 0,001

137,5 ± 20,4 p < 0,001

Примечание: n – число больных, p – стандартное отклонение по сравнению с исходными данными.

I ■ Высокая (> 4,5)

Умеренная (> 1,9; < 4,5)

Низкая (< 1,9)

Рис. 1. Динамика индекса ASDAS на фоне терапии ИФ

Рис. 2. Динамика индексов BASDAI, BASFI, BASMI больных АС при терапии ИФ

Табл. 3. Динамика позвоночных индексов больных АС при терапии ИФ

Показатели

До лечения n=53

12 недель n=53

24 недели n=42

48 недель n=37

Ротация шейного отдела позвоночника, °

36,3 ± 14,9

42,5 ± 14,8 p < 0,001

41,0 ± 12,4 p < 0,001

37,5 ± 20,1 p > 0,07

Симптом подбородок-грудина, см

1,4 ± 2,0

1,0 ± 1,8 p < 0,02

1,1 ± 1,7 p < 0,01

1,0 ± 1,5 p < 0,01

Симптом Томайера, см

33,6 ± 38,9

18,9 ± 34,0 p < 0,01

10,8 ± 18,5 p < 0,002

10,5 ± 18,7 p < 0,01

Экскурсия грудной клетки, см

4,1 ± 2,1

4,9 ± 1,8 p < 0,001

4,6 ± 1,6 p < 0,002

4,8 ± 1,5 p < 0,003

Расстояние затылок-стена, см

3,7 ± 5,3

2,9 ± 4,9 p < 0,01

3,5 ± 5,2 p < 0,001

3,5 ± 5,3 p < 0,001

Боковое сгибание позвоночника, см

12,2 ± 6,8

15,3 ± 7,3 p < 0,001

15,1 ± 7,9 p < 0,001

16,8 ± 7,2 p < 0,001

Тест Шобера, см

2,8 ± 1,4

3,6 ± 1,3 p < 0,001

3,8 ± 1,5 p < 0,001

4,0 ± 1,2 p < 0,001

Примечания: n – число больных, p – стандартное отклонение по сравнению с исходными данными.

Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Давидьян С.Ю., Елонаков А.В.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ на >10 единиц, как минимум 3 из 4 показателей). Среднее значение снизилось с 33,1 ± 9,5 до 19,4 ± 9,0 единиц у 69% (37 из 53) пациентов (рис. 3).

Оценка переносимости и безопасности инфликсимаба

Переносимость ИФ была удовлетворительной. Серьезные нежелательные явления (НЯ) были отмечены только у 2-х пациентов. На 12-й неделе лечения развилась аллергической реакции в виде припухлости левого века, першения в горле, в связи с чем препарат был отменен. После 24 недель терапии у 1-го больного развился периодонтит, что послужило поводом для временной отмены ИФ до полного выздоровления (табл. 4).

После 12 и 24 недель терапии у 2 пациентов отмечено умеренное повышение лейкоцитов, тромбоцитов в клиническом анализе крови. У 6 пациентов констатировано транзиторное повышение печеночных ферментов более 2-х норм, нормализовавшиеся после курса лечения «ге-патопротекторами». Терапия блокаторами ФНО- α была продолжена. У 2-х больных через 24 недели терапии ИФ установлено нарастание клинико-лабораторной активности, в связи с чем ИФ был заменен на АДА. У 6-х пациентов после 24-х недель и 48-ми недель отмечено транзиторное нарастание уровня креатинина до 153м-кмоль/л (норма до 120). Терапия ИФ временно прекращена только у 1-го больного в связи с госпитализацией в стационар и проводимым оперативным вмешательством: биопсией почки. Таким образом, частота НЯ установлена у 37% (20) пациентов. Случаев смерти, злокачественных опухолей или туберкулеза в нашем исследовании зарегистрировано не было.

Обсуждение результатов

Результаты исследования показали, что ИФ высоко эффективны у большинства больных АС. К концу 12 недели лечения ИФ достигнута нормализация СОЭ у 69% пациентов. Через 24 недели и 48 недель уровень СОЭ оставался стабильно низким у 67% пациента. Уровень СРБ после 12 недель терапии нормализовался у 64%, после 24-х и 48 недель – у 78% и 72% больных соответственно. Через 12 недель лечения ИФ снижение индекса активности болезни BASDAI на 50% было достигнуто у 47% больных (р < 0,05), а после 24-х недель – у 66% пациентов (р < 0,05). Положительный эффект терапии сохранялся и через 48 недель у 70%. После 12-недельной терапии существенно уменьшилась активность АС, определяемая по индексу ASDAS, у 69% и стала минимальной у 49% больных к окончанию исследования. Улучшение физической функции (индекс BASFI) на 2 балла констатировано у 56% больных (р < 0,05) после 12 недель лечения, у 64% пациентов через 24 недели лечения.

У пациентов на терапии ИФ установлена положительная динамика в отношении анализировавшихся позвоночных индексов. Отмечено увеличение ротации шейного отдела позвоночника (с 36,3 ± 14,9 до 42,5 ± 14,8 и 41,0 ± 12,4 соответственно через 12 и 24 недель, р < 0,001);

Критерии ремиссии

Рис. 3. Динамика критериев ремиссии по ASAS при терапии ИФ

Табл. 4. НЯ, зарегистрированные у пациентов на фоне терапии ИФ

Нежелательные явления 12 недель 24 недели 48 недель Гепатотоксические: повышение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ 3 3 – Гематологические: лейкоцитоз 1 – 1 Повышение креатинина 1 3 3 Инфекционные осложнения: периодонтит мочевая инфекция – – 1 2 – – Аллергические: крапивница – 2 – дыхательной экскурсии грудной клетки (с 4,1 ± 2,1 до 4,9 ± 1,8 и 4,8 ± 1,5 соответственно через 24, 48 недель, p < 0,003); сгибания в поясничном отделе позвоночника (с 12,2 ± 6,8 до 15,3 ± 7,3 и 16,8 ± 7,2 соответственно, р < 0,001).

Переносимость ИФ была, в целом, удовлетворительной. Частота развития серьезных НЯ в нашем исследовании меньше по сравнению с данными регистра BIOBADASER (Испания), где НЯ выявлены у 5,8% (102 из 1915) больных различными спондилоартропатиями, в том числе АС [23]. Общая частота НЯ установлена нами у 38% (20 из 53) пациентов была меньше, чем в сообщениях других авторов. M. Breban и соавт. (2002) выявили НЯ у 80% (40 из 50), а Schiff M. и соавт. (2008) – у 52,1% (86 из 165) больных [24, 25]. Наиболее частыми НЯ было повышение печеночных ферментов у 11% пациентов. Серьезные НЯ, послужившие причиной отмены ИФ, наблюдали у 1-го пациента – это развитие аллергической реакции по типу крапивницы. Уменьшение эффективности терапии ИФ установлена у 2 (3%) из 53 больных потребовавшее замены ИФ на адалимумаб.

Выводы

  • 1.    На ранних сроках лечения достигнуты нормализация острофазовых показателей воспаления и достоверное улучшение по индексам BASDAI, ASDAS и BASFI.

  • 2.    Эффективность ИФ констатирована уже в течение первых 12 недель лечения. 50% улучшение отмечали


  • 3.    Нежелательные явления, связывавшиеся с применением ИФ, выявлены у 38%пациентов. Для предотвращения НЯ, побочных эффектов необходимо предварительное исключение сопутствующих инфекций, постоянное повышенное внимание к возможному развитию инфекций в процессе лечения, динамический контроль лабораторных показателей.

Тюрин В.П., Мезенова Т.В., Давидьян С.Ю., Елонаков А.В.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБА У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ у 47% пациентов, сохранявшееся на протяжении всего периода терапии.

Список литературы Эффективность, безопасность и переносимость генноинженерного биологического препарата инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом

  • Russel AS. History. In: Hochberg M, et al., eds. Rheumatology. Section 9: Spondylоarthropathies. Spain: Elsevier 2003; 1145.
  • Khan MA. Clinical features of ankylosing spondylitis. In: Hochberg M, et al., eds. Rheumatology. Section 9: Spondylоarthropathies. Spain: Elsevier 2003; 1161-1181.
  • Cruyssen B.V., Ribbens C., Boonen A. et al. The epidemiology of ankylosing spondylitis and the commencement of anti-TNF therapy in daily rheumatology practice. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1072-1077.
  • Lee W., Reveille J.D., Weisman M.H. Women With Ankylosing spondylitis: A Review. Arthr & Rheum. March 15, 2008; 59: N.3. 449-454.
  • Brown M, Wordworth В, Reveille J. Genetics of ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20 (Suppl. 28): 43-49.
  • David CS. The mystery of HLA-B27 and disease. Immunogenetics. 1997; 46: 73-77.
  • Bluestone R. Identification of associations with HLA-B27. Milestones Rheumatol Patient Care 1988; 31: 15-24.
  • Khan MA. Thoughts concerning the early diagnosis of ankylosing spondylitis and related diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: S6-S10.
  • Vernon-Roberts B, Hochberg М, et al. Ankylosing spondylitis: pathology. Rheumatology. Section 9: Spondylarthropathies. Spain: Elsevier 2003; 1205.
  • Koehler L, Hochberg M, Kuipers J, et al. Enthesopathy. Rheumatology. Section 9: Spondylarthropathies. Spain: Elsevier 2003; 1275-1281.
  • Morris R, Metzger A, Bluestone R. HLA B27-a useful discriminator in the arthropathies of inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1974; 290: 1117-1119.
  • Rudwaleit M, Siegert S, Yin Z, et al. Low T cell production of TNFa and IFNa in ankylosing spondylitis: its relation to HLA B27 and influens of the TNF-308 gene polymorphism. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 36-42.
  • Milicic A, Lindheimer F, Laval S, et al. Interethnic studies of the TNF polymorphism confirm the likely presense of a second MHC susceptibility locus in ankylosing spondylitis. Genes Immun 2000; 1: 418-422.
  • McGarry F, Walker R, Sturrock R, Field M. The-308.1 polymorphism in the promoter region of the tumor necrosis factor gene is associated with ankylosing spondylitis independent of HLA B27. J Rheumatol 1999; 26: 1110-1116.
  • Hohler T, Schaper T, Schneider PM, Meyer zum Buschenfelde KH, MarkerHermann E. Association of different tumor necrosis factor a promoter allele frequencies with ankylosing spondylitis in HLA B27 positive individuals. Arthritis Rheum. 1998;41:1489-1492.
  • Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomized controlled multicentr trial Lancet. 2002; Vol. 359: 1187-1193.
  • Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) in spondylarthropathies an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000; Vol. 59: 428-433.
  • Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Res Therapy 2005; Vol. 7: 439-444.
  • Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. Persistent clinical response to the anti TNF-a antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatol. 2005. Vol. 44: 670-676.
  • Бунчук Н.В., Румянцева О.А., Логинова Е.Ю., и др. Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных анкилозирующим спондилитом: результаты открытого многоцентрового исследования. Терапевтический архив 2010; №10: С. 41-46.
  • Pedersen S.J. Responsiveness of the Ankylosing spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) and clinical and MRI measures of disease activity in a 1-year follow-up study of patients with axial spondyloarthritis treated with tumor necrosis factor a inhibitors/S. J. Pedersen, I.J. Sorensen, O.R. Madsen//Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1065-1071.
  • Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shorttrm improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1876-86.
  • Loreto Carmona, Juan J Gomez-Reino and on behalf of the BIOBADASER Group Survival of TNF antagonists in spondyloarthritis is better than in rheumatoid arthritis Data from the Spanish registry BIOBADASER Arthritis Research & Therapi. 2006; R:72 () DOI: 10.1186/ar1941
  • Breban M. Efficacy of infliximab in refractori ankylosing spondylitis results of a six-month open-label stady. Rheumatology 2002; 41: 1280-1285.
  • Schiff M, Keiserman M, Codding С, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1096-1103.
Еще
Статья научная