Эффективность CFTR-модулятора ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор у больного муковисцидозом с мутацией F508del в гетерозиготном состоянии после 12 месяцев терапии: клиническое наблюдение

EDN: LJDGQZ

¹Введение. Муковисцидоз (МВ) – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание с нарушением гена муковисцидозного трансмебранного регулятора проводимости (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, CFTR), кодирующего одноименный белок, что приводит к его отсутствию или снижению работы анионного канала, расположенного на поверхности апикальной мембраны эпителиальных клеток [1]. Указанное повреждение приводит к повышению вязкости секрета, нарушению оттока, а присоединение инфекции – к хроническому воспалению в органах-мишенях. Особенно страдают дыхательная и пищеварительная системы организма. МВ одно из наиболее распространенных генетических заболеваний, в мире насчитывается более 92 тыс. больных [2, 3]. С 2011 г. в Российской Федерации ведется регистр больных МВ, который насчитывает более четырех тысяч пациентов, частота рождения детей с МВ в Российской Федерации составляет 1:9000 – 1:11 000 новорожденных [4]. Моделирование белка CFTR, расшифровка его функции как ионного канала и идентификация его молекулярной структуры расширили представления о патогенезе заболевания, заложили основу для возможной коррекции утраченной функции благодаря развитию современной молекулярной биологии, геномики и медицинской науки в целом [2, 5, 6].

Условно патогенные варианты гена CFTR подразделяют на 7 классов, среди которых наиболее распространенным и значимым вариантом является F508del [1, 5, 6]. Величайшим достижением современной фармакогенетики следует считать разработку и внедрение в практику регуляторов работы CFTR. В зависимости от типа патогенного варианта, гомо- или гетерозиготности может быть применен препарат – белковый модулятор, способный воздействовать напрямую на белок CFTR на мембране и усиливать активность хлоридных каналов (потенциаторы, например ивакафтор) или улучшать внутриклеточный транспорт мутировавшего белка CFTR из эндоплазматического ретикулума на апикальную мембрану (корректоры, например лумакафтор, тезакафтор, элексакафтор) [6]. Первым модулятором, разрешенным для лечения гомозигот по F508del в гене CFTR и зарегистрированным в РФ, стал комбинированный препарат, включающий ивакафтор и лу-макафтор [5]. Отсутствие универсального механизма действия таргетного лечения, обусловленного многообразием патогенных вариантов, определяет стратегию поиска новых точек воздействия на CFTR. Тройная комбинация модуляторов, объединяющая ивакафтор, тезакафтор, элексакафтор позволяет корректировать дефектную функцию белка CFTR у пациентов по крайней мере с одной мутацией F508del или мутацию в гене CFTR , которая поддается лечению на основании клинических и/или данных in vitro [7]. Благодаря синергетическому действию всех 3 компонентов и активности в отношении гетерозиготных F508del-форм препарат эффективен примерно для 90% больных [2]. Первые данные о применении ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор продемонстрировали быстрый и устойчивый клинический ответ: отмечалось значительное улучшение функции легких, выраженное в повышении показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду

(ОФВ1), снижение частоты обострений и улучшение общего самочувствия пациентов. Кроме того, была подтверждена безопасность терапии, что позволило пересмотреть традиционные подходы в лечении МВ [2, 8].

Стоит учитывать, что даже среди людей с одинаковыми мутациями гена CFTR можно наблюдать различную клиническую эффективность подобной терапии, так как на развитие заболевания могут влиять факторы окружающей среды (курение, социально-экономические факторы, соблюдение режима лечения и др.), а также экспрессия гена, комплексные аллели и т.д. [5, 9]. Этим определяется важность персонализированного подхода к терапии и последующий анализ каждого случая лечения МВ.

В Саратовской области, по данным регистра, на конец 2023 г. зарегистрированы 28 больных МВ, из них 13 – дети. Тройную таргетную терапию получают 10 пациентов.

Цель – описать клинический опыт назначения таргетного препарата ивакафтор/тезакафтор/элекса-кафтор и ивакафтор у пациента с тяжелым течением смешанной формы МВ.

От родителей пациента получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию результатов его обследования и лечения в медицинском журнале, включая его электронную версию в научных целях (дата подписания – 17.12.2024).

Описание клинического случая. Пациент – мальчик К., 2014 года рождения, проживает в Саратовской области в сельской местности. С 2016 г. наблюдается в педиатрическом отделении Университетской клинической больницы №1 им. С.Р Миро-творцева СГМУ (Саратов) с основным диагнозом: «Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Хроническая экскреторная панкреатическая недостаточность тяжелой степени. Хронический обструктивный бронхит. Плевропневмофиброз S4, S5 справа. Единичные бронхоэктазы верхушечных сегментов легких. Хронический полипозный риноси-нусит. Хронический гастродуоденит». Микробиологический диагноз: «Хроническое инфицирование дыхательных путей Staphylococcus aureus . Хронический высев Pseudomonas aeruginosa» .

Генетический диагноз: «компаунд-гетерозигота по F508del/3821delТ».

Сопутствующие заболевания: «Малая аномалия развития сердца: удлинение хорд митрального клапана (элонгация створок с небольшой до I степени митральной регургитацией. Аномалия желчного пузыря: неполная перетяжка у шейки».

Из анамнеза жизни, собранного со слов матери пациента, известно, что наследственность не отягощена, у мальчика есть старшая и младшая сестры – обе здоровы. Беременность протекала без особенностей. Неонатальный скрининг проведен в роддоме, уровень иммунореактивного трипсина был повышен, однако амбулаторно не учтен педиатром. Соответственно, повторное уточняющее исследование иммунореактивного трипсина и потовая проба на тот период не проведены.

Из анамнеза заболевания известно, что с рождения отмечался жидкий стул до 10 раз в сутки, периодически «замазкообразный» с жирным блеском, со слизью, с года - частые острые респираторные заболевания с длительно сохраняющимся кашлем и плохая прибавка веса. Проводимое симптоматическое лечение - без продолжительного эффекта. Состояние ухудшалось, и в 2 года 4 мес (июнь 2016 г.)

а

б

Рис. 1. Компьютерные томограммы придаточных пазух носа (аксиальная проекция) при таргетной терапии пациента К.: а – до начала; б – через 12 мес

пациент поступил в Университетскую клиническую больницу №1 им. С.Р. Миротворцева СГМУ. По результатам обследования в копрограмме повторно определялись стеаторея, амилорея; хлориды пота на аппарате-анализаторе Nanoduct (Wescor Inc., США) – 129 ммоль/л (норма: не более 60 ммоль/л). Рентгенограмма органов грудной клетки (ОГК): усиление легочного рисунка в прикорневых и заднебазальных отделах. В посеве мазка из зева обнаружены микроорганизмы Staphylococcus viridans и S. aureus в диагностических титрах. Выставлен диагноз: «Муковисцидоз, смешанная форма, среднетяжелое течение». В последующем при генетическом обследовании диагноз подтвержден. Выявлены 2 «тяжелые» мутации гена CFTR : F508del и 3821 delТ – II и I класса соответственно.

После установки диагноза ребенку в соответствии с клиническими рекомендациями назначена комплексная терапия, однако в дальнейшем отмечалась медленная отрицательная динамика. Частые обострения хронического синусита, бронхита, тяжелые внебольничные пневмонии требовали применения парентеральной антибактериальной терапии препаратами резерва в среднем не менее 4–5 раз в год продолжительностью 14 дней и более. В марте 2020 г. в бактериологическом высеве из мокроты верифицирована бактерия Pseudomonas aeruginosa .

При компьютерной томографии (КТ) ОГК с 4 лет верифицированы единичные бронхоэктазы верхушечных сегментов обоих легких, с 7 лет описана картина двусторонней апикальной дольковой эмфиземы, в 9 лет – единичные участки плевропневмофиброза справа. По результатам КТ ОГК от марта 2024 г. (10 лет) описана пневматизация легочной паренхимы с обеих сторон, она была неоднородна за счет определяющихся полиморфных неоднородных очагов и фокусов перибронхиальной инфильтрации. Отдельные из описанных фокусов – с участками перифокального «матового стекла». Имелись единичные тонкие плевродиафрагмальные спайки с обеих сторон и единичный участок плевропневмофиброза S5 справа (поствоспалительного характера). Описаны КТ-признаки умеренной двусторонней бронхоэктазии. Тогда же по КТ околоносовых пазух описаны признаки полипозного риносинусита с обтурацией верхнечелюстных пазух (рис. 1, а).

После появления в Российской Федерации юридической возможности назначения таргетной терапии МВ летом 2023 г. подобная рекомендация о терапии препаратом ивакафтор/тезакафтор/элекса-кафтор и ивакафтор пациенту К. сформулирована в рамках федерального консилиума. В конце мая 2024 г. ребенок начал получать препарат при содействии Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра».

Инициация таргетной терапии в полном соответствии с имеющимися рекомендациями проведена в рамках стационарного курса лечения. На момент поступления в стационар физическое развитие при оценке по центильным таблицам и с помощью программы Всемирной организации здравоохранения AnthroPlus для детей 5–19 лет расценено как «ниже среднего, гармоничное». Клинически сохранялась выраженная респираторная симптоматика: продолжительный влажный малопродуктивный кашель, периодически одышка смешанного характера, ау-скультативно в легких дыхание жесткое, единичные крепитирующие хрипы в базальных отделах и аксил-лярной области с обеих сторон, выраженное нарушение носового дыхания (табл. 1). В инициальный период госпитализации пациенту проведено комплексное лабораторно-инструментальное обследование (табл. 2). В рамках анализа показателей, входящих в сводку патологических данных, стоит выделить значимое ускорение скорости оседания

Таблица 1

Объективные данные при поступлении (июнь 2024 г.) и после 3, 6 и 12 мес лечения таргетным препаратом

Показатель	Июнь 2024 г.	Сентябрь 2024 г.	Декабрь 2024 г.	Июнь 2025 г.
Общее состояние	Средней степени тяжести за счет респираторного и диспептического синдромов			Относительно удовлетворительное
Физическое развитие	Ниже среднего, гармоничное: рост – 132 см, SDS роста – 1,18. Вес – 27 кг, ИМТ – 15,5 кг/м2, SDS ИМТ –0,83	Ниже среднего, гармоничное: рост – 133 см, SDS роста – 1,41. Вес – 32 кг, ИМТ – 18,1 кг/м2, SDS ИМТ +0,49	Ниже среднего, гармоничное: рост – 136 см, SDS роста -1,20. Вес 32 кг, ИМТ 17,3 кг/м2, SDS ИМТ +0,08	Ниже среднего, гармоничное: рост – 138 см, SDS роста – 1,05. Вес – 34,6 кг, ИМТ – 18,2 кг/м2, SDS ИМТ +0,49
Носовое дыхание	Затруднено, отделяемое слизисто-гнойное	Умеренно затруднено, отделяемого нет		Дыхание не затруднено, отделяемого нет
Дыхательная система	Перкуторно: коробочный оттенок звука. Аускульта-тивно: дыхание жесткое, влажные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы в базальных отделах, аксиллярной области с обеих сторон. ЧДД – 22 в минуту. SpO2 – 97%	Перкуторно: коробочный оттенок перкуторного звука. Аускультативно: дыхание жесткое, равномерно проводится по всем полям, хрипы не выслушиваются. ЧДД – 20 в минуту. SpO – 99–100%            2		Перкуторно: ясный легочный звук. Аускультативно: дыхание жесткое, равномерно проводится по всем полям, хрипы не выслушиваются. ЧДД – 20 в минуту SpO2 – 99–100%
Пищеварительная система	Живот: обычной формы, поддут. Стул: 2–3 раза в сутки, полуоформленный в чередовании с запорами до 2 дней, периодически с жирным блеском	Живот: обычной формы, не вздут. Стул: 1–3 раза в сутки, чаще оформленный, периодически с жирным блеском и непереваренной пищей		Живот: обычной формы, не вздут. Стул: 1–2 раза в сутки, оформленный, без патологических примесей

Примечание. SDS – standard deviation score (коэффициент стандартного отклонения); ИМТ – индекс массы тела; ЧДД – частота дыхательных движений; SpO2 – уровень насыщения крови кислородом.

Таблица 2

Лабораторные данные при поступлении (июнь 2024 г.) и после 3, 6 и 12 мес лечения таргетным препаратом

Показатель	Терапия
	Июнь 2024 г. (старт)	Сентябрь 2024 г. (3 мес)	Декабрь 2024 г. (6 мес)	Июнь 2025 г. (1 год)
Кислотно-щелочное состояние (венозная кровь): pO2: 75–100 мм рт. ст., pCO2: 32–45 мм рт. ст.	pH – 7,327, pO2 – 35,2 мм рт. ст., pCO2 – 52,7 мм рт. ст., BE – 1,0 ммоль/л	рН – 7,274, pO2 – 13,5 мм рт. ст., pCO2 – 64,0 мм рт. ст., BE (B) – 0,4 ммоль/л	рН – 7,287, pO2– 34,4 мм рт. ст., pCO2 – 51,5 мм рт. ст., BE (B) –3,2 ммоль/л	рН – 7,216, pO2 – 21,8 мм рт. ст., pCO2 – 65,9 мм рт. ст., BE (B) – 4,7 ммоль/л
Глюкоза натощак (норма: 3,5–5,9), ммоль/л	4,99	4,58	3,86	4,74
Копрограмма (нейтральный жир)	30.05.2024: в большом количестве; 17.06.2024: в значительном количестве	29.08.2024: единичный в поле зрения; 29.08.2024: в небольшом количестве; 03.09.2024: нет	12.12.2024: единичный в поле зрения; 13.12.2024: в умеренном количестве	20.06.2025: единичный в поле зрения; 23.06.2025: в малом количестве
Панкреатическая эластаза 1 в кале (норма: >200), мкг/г кала	15	–	46	81
Потовая проба на аппарате Nanodukt (норма: до 60), ммоль/л	139	90	75	Исследование не проведено по техническим причинам
Мазки из зева и носа, КОЕ/мл	Зев: S. pneumoniae – 104, нос: S. aureus – 103	Зев: S. viridans – 103, нос: S. epidermidis – 104	Зев: S. viridans –104, нос: S. epidermidis – 102	Зев: S. viridans – 104, нос: S. epidermidis – 102
Посев мокроты и определение чувствительности к антибиотикам, КОЕ/мл	03.06.2024: S. aureus – 2,0×107, дрожжеподобная группа C. albicans 5,0×105; 07.06.2024: S. pneumoniae – 8,0×106	В связи с малопродуктивным характером кашля исследование мокроты на флору и микроскопию не проведено

П р и м е ч а н и е . pH – показатель кислотности; pO2 – парциальное давление кислорода в крови; pCO2 – парциальное давление углекислого газа в крови; BE – избыток оснований.

Рис. 2. Данные индекса массы тела пациента К. с момента установления диагноза до июня 2025 г.

эритроцитов (до 28 мм/ч), выраженные изменения, характеризующие внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы: панкреатическая эластаза 1 в кале – 15 мкг/г (норма: >200 мкг/г). На фоне заместительной терапии ферментами поджелудочной железы в дозе 80 000 Ед по липазе в сутки (~3000 Ед/кг/сут) в копрограмме непостоянно выявлялась стеаторея 1-го типа. По результатам бактериологического исследования микрофлоры дыхательных путей выделены микроорганизмы S. aureus , Streptococcus pneumoniae , а также Candida albicans в диагностических титрах. Показатель хлоридов пота составил 139 ммоль/л.

По результатам спирометрии описаны следующие результаты: косвенные признаки легкой степени бронхообструкции на уровне мелких бронхов. ОФВ1 – 1,72 л (93,1% от нормы), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 1,98 л (96,5%), ОФВ1/ФЖЕЛ – 87,19%, пиковая объемная скорость выдоха – 2,69 л/с (65,3%).

В соответствии с имеющимися показаниями инициирована таргетная терапия в следующей дозировке: ивакафтор – 37,5 мг, тезакафтор – 25 мг, элексакафтор – 50 мг по 2 таблетки утром и ивакафтор – 75 мг по 1 таблетке вечером с жиросодержащей пищей с июня 2024 г. Следует отметить, что весь комплекс ранее назначенной и получаемой терапии был сохранен в полном объеме и включал в себя:

дополнительное энтеральное питание;

ферментозаместительную терапию микросфериче-скими панкреатическими ферментами (80 000 Ед липазы в сутки);

муколитическую терапию (дорназой-α, ацетилцистеином);

гепатопротективную терапию (урсодезоксихолие-вой кислотой);

кислотоблокирующую терапию (омепразолом);

интраназально ингаляционный глюкокортикостероид (мометазона фуроат);

витаминотерапию (холекальциферолом);

курс антибактериальной терапии (цефоперазон + сульбактам);

комплексную кинезиотерапию.

Эффективность и безопасность лечения оценивали в соответствии с клиническими рекомендациями по таргетной терапии МВ. Среди приоритетных показателей, используемых для динамической оценки, следует выделить показатели нутритивного статуса, биохимические параметры крови, показатели экскреторной панкреатической недостаточности через 14 дней после начала лечения, а также динамику изменения потовой пробы, оценку функции внешнего дыхания, возможные изменения хрусталика, а также количество обострений и потребность в системных антибиотиках через 3, 6 и 12 мес.

За время пребывания в стационаре в период инициализации терапии сохранялись периодический кашель, умеренное затруднение носового дыхания; аускульта-тивно регистрировалось жесткое дыхание, хрипы не выслушивались; стул регулярный, чаще оформленный, живот не вздут, безболезненный при пальпации; увеличилась масса тела (+2,5 кг, вес при выписке – 29,5 кг; рис. 2).

Амбулаторно комплексная терапия была продолжена. При этом потребность в антибактериальной терапии в межгоспитальный период не возникала, кашель и заложенность носа беспокоили реже. Мама ребенка отметила улучшение общего состояния, увеличение толерантности к физической нагрузке.

Последующие госпитализации в декретированные сроки проведены через 3 и 6 мес. За этот период отмечена прибавка в весе, на фоне нормализовавшегося цвета кожных покровов значимо уменьшилась визуализация сосудистой сети, ранее крайне выраженной в области груди и спины. Кроме того, зарегистрировано улучшение носового дыхания, кашель практически полностью купирован, при аускультации хрипы не выслушивались. Сатурация стабильно на высоких значениях, соответствующих норме. Стул также с

Таблица 3

Критерии мониторинга безопасности и эффективности таргетной терапии

Показатель	Терапия				Пороговое значение
	Июнь 2024 г. (старт)	Сентябрь 2024 г. (3 мес)	Декабрь 2024 г. (6 мес)	Июнь 2025 г. (1 год)
АЛТ, Ед/л	21,1	22,9	13,4	14	≤5 ВГН или ≤3 ВГН при одновременном повышении билирубина ≤2 ВГН
АСТ, Ед/л	33,6	32,6	22,9	25,9
Билирубин (общий), мкмоль/л	5,4	18,0	8,2	19,3	≤2 ВГН при одновременном повышении АЛТ, АСТ≤3 ВГН
Наличие катаракты (осмотр офтальмолога)	Нет
Серьезные нежелательные реакции	–	Нет
Изменения потребности в антибактериальной внутривенной терапии за год (по сравнению с годом до начала лечения)*	–			С 4–5 курсов/ год по 14 дней и более до 1 курса/год в течение 10 дней	Снижение количества дней
Снижение потового теста (по сравнению с исходным уровнем), ммоль/л	139	90	75	–	Должен снижаться на ≥20
Изменение ОФВ1 (по сравнению с исходным уровнем), %	93,1	110,3	92,2	115	≥10
Изменение ИМТ (по сравнению с исходным уровнем), кг/м2	15,5	16,4	17,3	18,2	≥0

П р и м е ч а н и е . *оценивается через 12 мес после старта терапии. Рекомендованный осмотр психолога/психиатра – до начала лечения и после такового применяется к детям старше 12 лет. АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

положительной динамикой: стал регулярным и оформленным (см. табл. 2).

Спустя 12 мес терапии сохранились все достигнутые терапевтические успехи. Суммарно за год рост увеличился на 6 см, масса тела – прибавка более 7 кг. Частота вынужденных курсов системной антибактериальной терапии с 4–5 снизилась до 1 за год (эпизод пансинусита). По результатам лабораторного контроля в копрограмме периодически отмечалась умеренная стеаторея. Исследование мокроты не проводилось в связи с отсутствием продуктивного кашля и невозможностью ее получения. Положительная динамика потовой пробы: через 3 мес терапии показатели снизились почти на 50 ммоль/л, через 12 мес – на 65 ммоль/л.

При анализе показателей функции внешнего дыхания в динамике отмечено, что спустя 3 мес терапии препаратом ивакафтор/тезакафтор/элексакаф-тор и ивакафтор, показатели бронхопроводимости находились в пределах возрастной нормы, а через год ОФВ1 составил 2,41 л (115%) – прирост на 23% от исходного, ФЖЕЛ – 2,54 л (109,4%) – увеличение на 13% от исходного, ОФВ1/ФЖЕЛ – 94,96 %, пиковая объемная скорость выдоха – 4,23 л/с (91,7%).

При анализе динамических изменений, выявленных при КТ ОГК через 3 мес терапии, отмечалась убедительная положительная динамика: на момент исследования достоверные КТ-данные, свидетельствующие о патологии ОГК, не получены, описана легочная паренхима на всем протяжении без очаговых и инфильтративных изменений, равномерно пневматизирована; раннее определявшиеся участки инфильтрации и бронхиолита на момент контрольного исследования не определялись, достоверные данные о наличии бронхоэктазов отсутствовали. Через год получено аналогичное заключение КТ.

Хронический полипозный риносинусит у пациентов с МВ принято рассматривать в качестве негативного предиктора течения заболевания. В связи с этим достаточно интересным и информативным, на наш взгляд, является анализ динамики изменений результатов исследований, позволяющих наиболее подробно охарактеризовать состояние придаточных пазух носа. Так, если к моменту инициации терапии в гайморовых, фронтальной пазухах и в проекции воздухоносных ячеек решетчатой кости описывалось тотальное снижение пневматизации, а также ее снижение за счет наличия мягкотканых масс, то в динамике выявлялась совершенно иная картина. В проекции гайморовых пазух – пневматизация сохранена, но с сохранением мягкотканого полипозного компонента апикальных отделов справа, пневматизация основной пазухи сохранена в полном объеме, в проекции решетчатой кости – умеренно снижена с обеих сторон за счет изоплотного утолщения слизистой передних отделов. Таким образом по данным КТ придаточных пазух носа за 6 мес терапии были достигнуты значимые положительные изменения. В последующем, через 12 мес непрерывной таргетной терапии, по результатам КТ придаточных пазух носа полипозный компонент вообще не описан, поскольку он отсутствовал и пазухи были рентгенологически прозрачны (см. рис. 1, а , б ).

При оценке соответствия критериям безопасности таргетная терапия на данном этапе расценена как безопасная для пациента, что в сочетании с описанным достигнутым клиническим эффектом позволяет рекомендовать ее продолжение (табл. 3).

Рис. 3. Хронология развития болезни, ключевые события и прогноз

Обсуждение. Клиническая вариабельность проявлений МВ зачастую затрудняет своевременное установление диагноза. Ранняя диагностика заболевания и динамическое наблюдение с рождения позволяют достичь в более старшем возрасте значимо лучших показателей физического развития и состояния пищеварительной и бронхолегочной систем, поскольку определяют возможность максимально раннего применения превентивных мер по сохранению качества жизни пациента [5, 8]. Несмотря на эффективность неонатального скрининга, которая в 2023 г. достигла 84,2%, средний возраст постановки диагноза в РФ остается достаточно высоким – 3,0± 6,2 года (M±SD), при этом медиана возраста установления диагноза – 0,4 (0,1–2,5) года ( Me [25-й и 75-й процентили] [4]. Вероятно, частично это может быть обусловлено установлением диагноза пациентам, которые родились до внедрения неонатального скрининга. Вместе с тем, представляемый нами клинический случай демонстрирует иную тенденцию и влияние «человеческого фактора», когда результаты неонатального скрининга не были своевременно учтены врачом (рис. 3).

Потовый тест является методом подтверждения диагноза после положительного неонатального скрининга, в клинических исследованиях – еще и первичной конечной точкой для определения эффективности терапии. Однако исследования показывают, что традиционные диагностические подходы, такие как измерение уровня иммунореактивного трипсина и потовая проба, могут давать неоднозначные результаты, усложняя постановку диагноза [10]. У нашего пациента положительная динамика потовой пробы через 3 и 12 мес таргетной терапии согласуется с данными литературы, являясь хорошим прогностическим признаком [11]. Стоит отметить, что никакая иная терапия не способна снизить концентрацию хлоридов в потовой жидкости, что еще раз доказывает эффективность направленного действия таргетного препарата.

Генетическое обследование играет ключевую роль в диагностике сложных клинических случаев МВ, особенно в случаях атипичных или редких мутаций. Мутация F508del по-прежнему остается наиболее распространенной причиной развития МВ среди европеоидного населения Российской Федерации (51,4%), и чаще возникает в одной аллели (46,8%), как у нашего пациента [4]. Вместе с тем на современном этапе развития медицины не только сам факт генетического обследования, но и варианты выявленных мутаций становятся определяющими в возможности назначения таргетной терапии.

Микробиологический профиль респираторного тракта представляемого пациента, данные нутритивного статуса, респираторной функции до начала терапии сопоставимы с аналогичными средними значениями, представленными в национальном регистре по МВ. У детей показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ, как и в нашем клиническом примере, часто остаются в пределах высоких значениях (82,9±28,1 и 89,7±22,8%). Это ожидаемо, так как показатели начинают снижаться в более старшем возрасте, и до 18 лет у более 85% показатели ОФВ1 составляют более 70% от должного значения [4].

Комбинированное применение модулирующих препаратов – ивакафтор/тезакафтор/элексакаф-тор и ивакафтор – приводит к достоверному увеличению ОФВ1, снижению частоты легочных обострений и концентрации хлоридов пота, а также улучшению качества жизни [2, 8]. Представленные в клиническом наблюдении данные о практически полном купировании изменений со стороны околоносовых пазух позволяют понимать и обсуждать глубину лекарственного воздействия и вклад этиопатогене-тической фармакотерапии в долгосрочный прогноз заболевания [12]. В российском исследовании эффективности и безопасности тройной таргетной терапии, в основном у гетерозигот по F508del, получавших ее в течение 12 мес, нормализация потового теста наблюдалась в 28,5% случаев (хлориды пота <50 ммоль/л), прирост ОФВ1 – в среднем на 17,7%, ФЖЕЛ – на 13,8% [13]. В представленном клиническом случае динамика изменения оцениваемых показателей носила аналогичный характер. При этом самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным, потребность в антибактериальных, муколитических, бронходилятирующих препаратах и ингаляционных глюкокортикоидах сократилась.

Полиорганность поражения при МВ диктует необходимость пристального контроля за внелегочными эффектами модуляторов. Хроническая экзокринная недостаточность поджелудочной железы, ранее считавшаяся необратимой, в настоящий момент оценивается с более оптимистических позиций, особенно при раннем начале лечения [14]. У представляемого пациента хроническая панкреатическая недостаточность сохраняется, однако положительная динамика ключевых показателей, определяющих эту функцию, все же прослеживается. Вместе с тем следует отметить, что показатели нутритивного статуса пациента значимо улучшились на фоне применения таргетного препарата и достигли целевого значения (ИМТ увеличился на 2,7 кг/м2; см. рис. 2).

Побочные эффекты таргетных препаратов, согласно данным литературы, достаточно распространены, однако ввиду сходных клинических проявлений (кашля, заложенности носа, головной боли, одышки, диареи, тошноты и т.д.) их сложно вычленить на фоне симптомов самогó МВ и его осложнений [2, 7, 8]. По результатам проведенного динамического наблюдения считаем, что у нашего пациента нежелательные реакции на фоне проведения таргетной терапии отсутствовали.

Безусловно, полагаем крайне важным необходимость строгого соблюдения всех рекомендаций по использованию таргетной терапии (время, кратность, дозировка), важность чего подчеркивается в целом ряде работ. Указывается, что это особенно актуально у пациентов с генетически обусловленными особенностями метаболизма, что чаще всего проявляется в рисках развития гепатологических нарушений [15]. В представляемом случае регулярный динамический контроль позволил говорить об отсутствии подобных осложнений.

Таким образом, современная таргетная терапия открывает новые перспективы для оптимизации лечения МВ, позволяя не только значительно улучшить клинические показатели пациента, но и кардинально повысить качество его жизни. Быстрый, выраженный и долговременный положительный клинический эффект терапии тройным комбинированным препаратом ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор и ива-кафтор в представленном клиническом наблюдении полностью согласуется с появляющимися в специальной литературе исследованиями авторов из различных стран [2, 8, 12, 13, 14].

Заключение. Таким образом, современная фармакотерапия МВ открыла перед врачом и пациентом совершенно уникальные возможности, которые знаменуют эпоху прецизионной медицины. Возможности, когда целью лекарственного воздействия становится генетическая поломка, в данном случае мутации гена CFTR , полностью меняет течение заболевания, стабилизирует нарушенные витальные функции, что создает предпосылки к обратному развитию патологических изменений пораженных локусов организма. Хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных реакций при его применении позволяет положительно расценивать перспективы дальнейшего лечения с использованием таргетных препаратов.

Вклад авторов. Все авторы принимали участие в работе над материалом и статьей: Ю.М. Спиваковский – концептуализация, управление проектом, написание – рецензирование и редактирование; О.В. Сидорович – методология, курация данных, написание – первоначальный вариант; Е.И. Рудакова

– исследование, курация данных, формальный анализ, написание – первоначальный вариант; К.В. Спирчихина – формальный анализ, написание – первоначальный вариант; Д.В. Русских – формальный анализ, программное обеспечение.