Эффективность двухкомпонентного режима индукционной химиотерапии при лечении ВПЧ-позитивного плоскоклеточного рака ротоглотки

Лечение больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи является актуальной проблемой современной онкологии. Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. в мире выявлено 98 412 новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) орофарингеальной области (ОФО). Заболеваемость раком ротоглотки в мире составляет 1,1 на 100 000 населения, смертность – 0,51. Для нашей страны эти показатели несколько выше и определяются на уровне 1,8 на 100 000 населения и 0,82 соответственно. В то же время, несмотря на визуальную локализацию, порядка 80 % пациентов на момент первичного обращения к врачу имеют уже местнораспространенный процесс [1, 2].

Согласно современным данным, в 25–30 % случаев опухоли головы и шеи (ОГШ) ассоциированы с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Частота ассоциации различается в зависимости от локализации опухолевого процесса. Наиболее высокий показатель наблюдается при раке ротоглотки –

40–60 % [3–6]. Наименьший – при опухолях полости рта (от 5,8 до 23,5 %), гортани (от 3,3 до 24 %) и мягкого неба (до 3,1 %) [3, 4, 7]. Существует и географическая неоднородность распространенности ВПЧ при ОГШ. Так, в США 59,3 % опухолей ротоглотки ассоциированы с ВПЧ, в то время как в Европе данный показатель составляет 31,1 %, а в странах Южной Америки – 4,1 %. [3, 8]. Известно около 120 генотипов ВПЧ [9]. Но подавляющее большинство ВПЧ-положительных раков ротоглотки (83 %) приходится на 16-й тип [10].

Не остается сомнений в том, что опухоли с ВПЧ-положительным и отрицательным статусом стоит рассматривать как 2 различные подгруппы рака ротоглотки. ВПЧ-ассоциированные опухоли ротоглотки имеют ряд особенностей как в показателях выживаемости, так и в течении самого онкологического процесса. Показано, что у пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 81 %, выживаемость без прогресси- рования (ВБП) – 76 %. Для ВПЧ-негативных – 48 и 46 % соответственно. Кроме того, для ВПЧ-ассоциированных опухолей характерны массивное поражение регионарного лимфоколлектора при относительно небольшом размере первичного очага, а также высокая чувствительность к консервативным методам лечения. Данная гетерогенность нашла свое отражение и в 8-й классификации TNM, где данные биологические типы рака ротоглотки имеют индивидуальное стадирование. Без сомнений можно утверждать, что ВПЧ является благоприятным прогностическим фактором течения заболевания [11–15].

Согласно современным клиническим рекомендациям, больные с положительным и отрицательным ВПЧ-статусом не имеют различий в тактике лечения. Им могут быть предложены лучевая терапия (ЛТ), хирургическое вмешательство, а у пациентов с массивным местнораспространенным процессом оправдан комбинированный подход [16–18]. Одним из эффективных вариантов является применение на первом этапе индукционной химиотерапии (ИХТ), позволяющей добиться контроля опухолевого роста не только в области первичного очага и регионарных лимфатических узлов, но и в зонах субклинического отдаленного метастазирования, а также реализовать у погранично курабельных пациентов на втором этапе химиолучевую терапию (ХЛТ) [19, 20].

Учитывая благоприятный прогноз течения заболевания у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, активно обсуждается вопрос о возможности редукции объема лечения для данной когорты больных [21–23]. В настоящее время все чаще публикуются результаты исследований, которые демонстрируют возможность деэскалации объема лечения без снижения показателей выживаемости. Так, в исследовании II фазы «OPTIMA» (NCT02258659), включавшем 62 пациента с ВПЧ-позитивным местнораспространенным плоскоклеточным раком ОФО, было показано, что редукция объема ХЛТ со снижением дозы или отказом от радиомодификации после проведенной ИХТ не привела к снижению показателей общей и безрецидивной выживаемости [24]. В текущем году коллективом авторов из США опубликованы результаты собственного исследования, которые также продемонстрировали возможность деэскалации дозы и уменьшения полей облучения при ХЛТ местнораспространенного плоскоклеточного рака ротоглотки без снижения показателей выживаемости [22].

К сожалению, данных о возможности редукции объема индукционной химиотерапии при комбинированном лечении ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака ротоглотки не опубликовано. Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям для пациентов с ОГШ может быть предложена единственная схема химиотерапии на этапе индукции – TPF (доцетаксел – 75 мг/м2, цисплатин – 75–100мг/м2 и 96-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 1000мг/м2/сут) [25, 26]. Данный режим является крайне токсичным. По данным ряда авторов, частота нейтропении и лейкопении III–IV степени достигает 79 %, а фебрильная нейтропения регистрируется у 15 % больных, что требует обязательного профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующого фактора (Г-КСФ). Кроме этого, отмечается частая гастроинтестинальная и нефрологическая токсичность значимых степеней, в связи с чем данная схема может быть предложена далеко не всем больным [27].

Учитывая отсутствие в мировой практике убедительных данных о возможности безопасной деэскалации объема ИХТ, высокую токсичность существующего режима, а также наличие благоприятного прогностического фактора (ВПЧ-инфекции), в отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена с 2021 г. стартовало проспективное исследование, направленное на изучение возможности применения двукомпонентного режима ИХТ. Нами предложена деэскалированная схема ТР (доцетаксел – 75 мг/м2 + цисплатин – 75 мг/м2, цикл 21 день), т.е. режим с исключением длительных 96-часовых инфузий 5-фторурацила.

Целью исследования является улучшение результатов лечения пациентов с местнораспространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки путем оптимизации режима индукционной химиотерапии, в частности, использования двухкомпонентной схемы, что дает возможность снизить токсичность лечения без потери его эффективности.

В данной статье мы представляем промежуточные результаты исследования, а именно: частоту объективного ответа (ЧОО) ИХТ по схеме ТР, токсичность на фоне ИХТ, а также 1-годичные показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Материал и методы

С 2021 г. в исследование включено 27 пациентов с местнораспространенным ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ротоглотки (T3–4N0–1M0 либо T1–4N2–3M0). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в настоящем исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом МНИОИ им П.А. Герцена.

Медиана возраста пациентов составила 54 года. Доля мужчин – 75 %, женщин – 25 %. Все пациенты на момент проведения лечения имели удовлетворительный соматический статус (ECOG 0–1). Практически половина больных (43 %) имели в анамнезе длительный стаж курения. Обращает на себя внимание, что у большей части пациентов (87 %) отмечалось метастатическое поражение регионарного лимфоколлектора, при этом наиболь-

Òàблицà /Table

Õàðàêтåðиñтиêà пàциåнтîв, вêлючåнныõ в иññлåдîвàниå

Patient characteristics enrolled in the trial

Характеристика пациентов/ Patient characteristics Исследуемая группа (ТР)/ TP group (n=27) Контрольная группа (TPF)/ TPF group (n=20) Пол (М/Ж)/Gender (M/F) 18/9 17/3 Медиана возраста, лет/ Median age, years 54 (36–71) 50 (37–59) Стаж курения/Smoking: не курит/never 15 12 до 10 лет/less 10 years 4 2 более 10 лет/over 10 years 8 6 Статус ECOG 0–1/ECOG 0–1 26/1 19/1 Стадия Т: Т0/Т1/Т2/Т3/Т4/ Tumor status: Т0/Т1/Т2/Т3/Т4 1/1/6/12/7 0/1/3/10/6 Стадия N: N0/N1/N2/N3/ Node status: N0/N1/N2/N3 3/10/9/5 3/7/8/2 Гистологический тип/ Histology Плоскоклеточный/ Squamous cell carcinoma Плоскоклеточный/ Squamous cell carcinoma Иммуногистохимия/ Immunohistochemistry р16-позитивный/ р16-positive р16-позитивный/ р16-positive Количество курсов ИХТ/ Cycles of chemotherapy 3 3 ший размер первичной опухоли (Т4) наблюдался у 28 % больных. Описанная клиническая ситуация характерна для ВПЧ-ассоциированных опухолей ротоглотки, когда при относительно небольшом размере первичной опухоли наблюдается массивное поражение регионарных лимфатических узлов. Для проведения сравнительной оценки эффективности и токсичности двухкомпонентной схемы ИХТ нами была сформирована группа контроля: пациенты, получавшие ИХТ по стандартной трехкомпонентной схеме TPF (таблица).

Пациентам исследуемой группы на первом этапе комбинированного лечения проводилось 3 курса ИХТ по схеме ТР: доцетаксел – 75 мг/м2 + цисплатин – 75 мг/м2, цикл 21 день, с последующей первичной профилактикой нейтропении путем введения Г-КСФ. Больным контрольной группы проводилось 3 курса ИХТ по схеме ТРF: доцетаксел – 75 мг/м2 + цисплатин – 75 мг/м2 + 5-фторурацил – 1000 мг/м2/сут 1–4-й дни, цикл 21 день, с последующим профилактическим введением Г-КСФ. На втором этапе комбинированного лечения пациентам обеих групп проведена стандартная ХЛТ СОД 66–70 Гр, на фоне радиомодификации карбоплатином AUC 1,5–2,0, еженедельно.

Результаты

В настоящий момент проведена оценка объективного ответа для всех больных исследовательской и контрольной групп. Контроль над заболеванием (полный ответ + частичный ответ + стабилизация) достигнут у 100 % пациентов обеих групп.

Объективный ответ оценивался по критериям RECIST 1.1 с использованием инструментальных методов диагностики.

В исследуемой группе: полный ответ со стороны первичной опухоли и лимфатических узлов отмечен у 3 (11 %), частичный ответ – у 17 (63 %), стабилизация – у 7 (26 %) больных. Следует отметить, что при частичном ответе у 3 пациентов отмечен полный ответ по первичному очагу и частичный ответ по лимфатическим узлам, у 2 больных – полная резорбция лимфоузлов и частичный ответ по первичному очагу. У одного пациента после завершения первого этапа комбинированного лечения зафиксировано увеличение размеров опухоли на 10 %, что соответствует стабилизации по критериям RECIST 1.1. Однако, учитывая большую начальную распространенность опухолевого процесса, а также рост образования на фоне лечения, в проведении химиолучевой терапии ему отказано. Пациент завершил участие в исследовании, ему назначена 2-я линия лекарственного лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (рис. 1).

В группе контроля: полный ответ по первичной опухоли и лимфатическим узлам отмечен у 4 (20 %), частичный ответ – у 13 (60 %), стабилизация – у 4 (20 %) пациентов. При частичном ответе у 3 пациентов отмечен полный ответ по первичной опухоли и частичный ответ по лимфатическим узлам, у 1 пациента – полная резорбция лимфоузлов и частичный ответ по первичному очагу (рис. 2).

Оценка токсичности проводилась по шкалам CTC – NCIC V5.0. Всем пациентам через 24–72 ч

Объективный ответ после проведенной ИХТ по критериям RECIST 1.1 Objective response rate after IC by RECIST 1.1

Рис. 1. Объективный ответ после ИХТ в исследуемой группе

Fig. 1. Objective response rate after IC in the research arm

Рис. 2. Объективный ответ после ИХТ в контрольной группе

Fig. 2. Objective response rate after ICH in the control arm после завершения каждого курса ИХТ проводилась первичная профилактика Г-КСФ (филграстим) 5 мг/кг 1 раз в сут до достижения уровня нейтрофилов 10×109/л. На этом фоне не отмечено ни одного случая фебрильной нейтропении в обеих группах, однако в группе контроля, несмотря на первичную профилактику Г-КСФ, у 1 (5 %) пациента к началу очередного курса отмечалась нейтропения III степени, что потребовало увеличения длительности межкурсового интервала. Анемия I–II степени наблюдалась у 8 (29 %) пациентов исследуемой и у 10 (50 %) больных контрольной группы, тромбоцитопения I степени – у 3 (11 %) и 5 (25 %) пациентов, мукозит I–II степени – у 4 (22 %) и 6 пациентов (30 %) соответственно. У 2 (10 %) больных группы контроля отмечалось развитие мукозита III степени. Кроме этого, у пациентов контрольной группы (n=10, 50 %) чаще фиксировалась астения I–II степени по сравнению с исследуемой (n=6, 22 %). Явления астении III степени наблюдались у 4 (20 %) пациентов контрольной группы и ни у одного из больных, получавших экспериментальный режим. Также у одной пациентки из группы стандартной индукции было реализовано всего два курса (из трех запланированных) ИХТ по схеме TPF из-за развившейся токсичности.

К настоящему времени медиана времени наблюдения в исследовательской группе составляет 9 мес (от 2 до 22 мес). Показатель 1-годичной ВБП оценен для 15 больных и составил 88,2 %, ОВ – 100 %. Медиана времени наблюдения в группы контроля составляет 12 мес (от 5 до 22 мес), ОВ

Выживаемость без прогрессирования / Progression-free survival

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования: группа 1 – исследуемая, группа 2 – контрольная Fig. 3. Progression-free survival: arm 1 – research arm, arm 2 – control arm зарегистрирована на уровне 100 %, 1-годичная ВБП (17 пациентов) составила 84,4 % (рис. 3).

Обсуждение

В настоящее время активно обсуждается вопрос о возможности редукции объема лечения для пациентов с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком ротоглотки. Однако до сих пор не существует рандомизированных исследований, доказавших возможность деэскалации объема ИХТ при комбинированном консервативном лечении данной когорты больных как с точки зрения показателей общей и безрецидивной выживаемости, так и с точки зрения безопасности терапии.

В 2019 г. исследователи Американского общества клинической онкологии опубликовали метаанализ по деэскалации объема лечения для пациентов с р16-позитивным статусом рака ОФО благоприятного прогноза. Авторами допускается возможность редукции объема лечения для пациентов с ВПЧ-позитивным плоскоклеточным раком ОФО в связи с тем, что такой подход не приводит к снижению показателей выживаемости и в то же время характеризуется уменьшением проявления токсических реакций. Однако, по мнению авторов, данный подход не является стандартным и должен применяться только в рамках клинических исследований [28].

В нашей работе мы попытались ответить на вопрос о возможности деэскалации объема ИХТ. Конечно, однозначные выводы делать преждевре- менно, необходим больший набор больных и более длительное время наблюдения, но предварительные выводы сделать уже возможно. Анализируя показатели ЧОО в исследуемой и контрольной группах, можно утверждать, что значимых отличий не было. Обе схемы одинаково эффективны на первом этапе комбинированного лечения, что позволило реализовать ХЛТ на втором этапе лечения практически у всех пациентов. Что касается показателей общей и безрецидивной выживаемости, то можно заметить, что значимых отличий в результатах на данном этапе исследования также не наблюдается. В то же время следует отметить лучшую переносимость ИХТ по схеме ТР. Частота токсических реакций в исследуемой группе была значительно ниже, чем в группе контроля.