Эффективность и безопасность последовательной терапии хлоридом радия-223 и 177Lu-ПСМА у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы: ретроспективное одноцентровое исследование

Радионуклидная терапия (РНТ) занимает важное место в лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Хлорид радия-223 (Ra-223) - первый α-эмиттер, терапия которым показала увеличение общей выживаемости у пациентов с костными метастазами в исследовании ALSYMPCA [1]. Лютеций-177-ПСМА (177Lu-ПСМА) - β-излучающий таргетный радиолиганд-ный препарат, терапевтическая эффективность которого была продемонстрирована в исследовании VISION у пациентов после химиотерапии и ингибиторов андрогенных рецепторов [2, 3].

Несмотря на схожесть дизайна этих исследований, были и значительные различия: ALSYMPCA включала пациентов с тотальным поражением костей (паттерн «суперскан»), тогда как VISION исключала таких больных из соображений безопасности. Кроме того, протокол VISION не допускал применения Ra-223, однако 17,4 % пациентов получили его до включения в исследование, хотя данные по безопасности и эффективности в этой подгруппе долгое время не публиковались [3, 4].

Вопросы последовательного применения этих препаратов остаются малоизученными, хотя их различные механизмы действия (воздействие на костное микроокружение у Ra-223 и прямое таргетное воздействие на ПСМА-позитивные клетки у 177Lu-ПСМА) делают такую стратегию биологически обоснованной [4]. Исследование RALU впервые продемонстрировало безопасность и эффективность терапии 177Lu-ПСМА после Ra-223 у 133 интенсивно предлеченных пациентов, показав частоту гематологической токсичности III–IV степени на уровне 15 %, сопоставимую с монотерапией, и медиану ОВ 13,2 мес от начала терапии лютецием [3, 5]. Последующие работы уточнили эти данные: исследование FRAMCAP не выявило различий в выживаемости между пациентами с предшествующей терапией Ra-223 и без нее (медиана ОВ – 17,9 vs 14,8 мес, p>0,9) [6]. Однако мультицентровой анализ G. Giannini et al. [7], подтвердив сопоставимую частоту ответа (54 %), показал более высокую смертность в группе с предшествующей терапией Ra-223 (86 vs 51 %, p=0,003) и определил ключевые прогностические факторы (уровень тромбоцитов, статус ECOG, интервал между терапиями), влияющие на исходы.

В отечественной литературе систематический анализ последовательного применения Ra-223 и 177Lu-ПСМА в реальной клинической практике российских онкологических центров до настоящего времени не проводился. Между тем результаты могут различаться в зависимости от критериев отбора пациентов, предшествующей терапии и организации медицинской помощи в конкретном учреждении.

В 2025 г. в России появились первые данные реальной клинической практики применения отечественного аналога Ra-223. Согласно анализу В.В. Крылова и соавт. [8], к концу 2025 г. препарат использовался в 37 учреждениях, а частота назначения во II линии терапии составила 50–69,8 %, при среднем количестве курсов 4,2. Авторы отметили, что до 50 % пациентов получают Ra-223 вне оптимального «терапевтического окна», что сокращает число курсов и, вероятно, снижает эффективность. Эти данные подчеркивают актуальность своевременного перехода к последующей радиолигандной терапии, особенно у пациентов с прогрессированием на фоне Ra-223.

Таким образом, несмотря на накопленные данные, существуют противоречия относительно отдаленных исходов последовательной терапии, а результаты реальной клинической практики требуют дальнейшего изучения в различных популяциях пациентов.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность последовательной терапии Ra-223 с последующим ¹⁷⁷Lu-ПСМА у пациентов с мКРРПЖ в клинической практике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование. Проанализированы истории болезни 16 пациентов с мКРРПЖ, получивших терапию Ra-223 с последующим лечением 177Lu-ПСМА в период с 2022 по 2026 г.

Терапия 177Lu-ПСМА назначалась пациентам при наличии прогрессирования заболевания (биохимического и/или радиологического), ПСМА-позитивных метастатических очагов по данным ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА (высокие SUVmax в таргет-ных очагах, без выбора пороговых значений), отсутствии тяжелой гематологической токсичности и при удовлетворительном функциональном статусе (ECOG 0–2).

Критерии включения: гистологически подтвержденный рак предстательной железы; прогрессирование мКРРПЖ на фоне проводимой терапии; проведение не менее 4 инъекций Ra-223 (полный или прерванный курс) и не менее 2 циклов 177Lu-ПСМА; наличие данных инструментальной визуализации (ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА и/или остеосцинтиграфия с ОФЭКТ/КТ) до и после каждой линии терапии.

Критерии оценки эффективности: биохимический ответ: снижение уровня ПСА ≥50 % от исходного после завершения каждого вида терапии; радио- логический ответ: по данным ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА (критерии PERCIST: снижение SUVmax≥30 % в таргетных очагах) и/или остеосцинтиграфии с ОФЭКТ/КТ (сравнение количественных показателей SUVmax и заключений врачей-радиологов); клинический ответ: динамика болевого синдрома по шкале ВАШ, потребность в анальгетиках, оценка по шкале ECOG; токсичность: оценка по CTCAE v5.0 (гематологическая, желудочно-кишечная, почечная, сухость слизистых).

Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот, медианы и интерквартильного размаха (IQR). Сравнение групп проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных. Для оценки связи потенциальных предикторов с ответом на 177Lu-ПСМА была построена множественная логистическая модель, а также выполнена унивариантная логистическая регрессия. Различия считали значимыми при p<0,05. Анализ выполнен с использованием языка Python (библиотеки pandas, scipy, statsmodels).

Результаты

В исследование включено 16 пациентов. Медиана возраста на момент начала терапии Ra-223 – 69,5 года (от 62 до 78 лет). Все пациенты имели мКРРПЖ с костными метастазами (у 10 – множественные остеобластические очаги, у 6 – тотальное поражение скелета, близкое к «суперскану»). Предшествующее лечение включало доцетаксел (94 %), абиратерон (69 %), энзалутамид (63 %). Средний индекс Глисона составил 8 (медиана – 7; диапазон – 6–10). До терапии радием-223 (Ra-223) пациенты получили в среднем 3 линии лечения (от 2 до 5). Медиана наблюдения – 27 мес (интервал от 19,6 до 34,4 мес), минимальный срок наблюдения – 12,5 мес, максимальный - 44 мес.

Терапия Ra-223

Из 16 пациентов 12 получили полный курс (6 инъекций) Ra-223, 3 пациента – 4 инъекции, 1 пациент – 5 инъекций. Причины прерывания: прогрессирование заболевания (n=3) и хирургическое вмешательство с последующей сменой тактики (n=1). Динамика ПСА представлена в табл. 1.

Радиологическая оценка после терапии Ra-223 (по данным ПЭТ/КТ с ПСМА) показала: частичный ответ – у 1 (6,3 %), стабилизация – у 3 (18,7 %), смешанная динамика – у 2 (12,5 %), прогрессирование – у 10 (62,5 %). У 12 пациентов, получивших все 6 введений Ra-223, были доступны данные ОСГ и ПЭТ/КТ до и после терапии. Положительный эффект и по данным ОСГ, и по ПЭТ/КТ был отмечен только у одного (рис. 1).

У 5 пациентов отмечено частичное совпадение: ОСГ демонстрировала положительную динамику, а ПЭТ/КТ показывала либо стабилизацию, либо на-

Динамика ПСА на фоне терапии Ra-223 Psa levels during Ra-223 therapy	Таблица 1/table 1
Показатель/Indicator	Значение/Value
Медиана ПСА до Ra-223, нг/мл (IQR)/Median PSA before Ra-223, ng/ml (IQR)	36,1 (14,7–67,4)
Медиана ПСА после Ra-223, нг/мл (IQR)/Median PSA after Ra-223, ng/ml (IQR)	58,5 (21,6–210,8)
Снижение ПСА ≥50 %/Decrease in PSA level ≥50 %	2 (12,5 %)
Стабилизация ПСА (изменение <50 %)/PSA stabilization (change <50 %)	6 (37,5 %)

Рост ПСА ≥50 %/Increase in PSA level ≥50 %                               8 (50,0 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Рис. 1. Динамика заболевания на фоне терапии Ra-223:

А, Б - сцинтиграфия скелета до и после 6 введений (передняя и задняя проекции). Определяется снижение остеометаболической активности в большинстве ранее выявленных костных метастазов, новые очаги не определяются; В, Г - ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА до и после 6 введений. Определяется преимущественно снижение уровня накопления РФП в очагах в костях. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Disease dynamics during Ra-223 therapy.

• A, B - bone scintigraphy before and after 6 injections (anterior and posterior views). Decreased osteometabolic activity in most previously identified bone metastases; no new lesions.

• C, D - ¹⁸F-PSMA PET/CT before and after 6 injections. Mainly decreased tracer uptake in bone lesions.

Note: created by the authors личие единичных новых очагов на фоне снижения активности в части старых. У 4 пациентов зафиксировано явное расхождение: ОСГ указывала на положительную динамику, тогда как ПЭТ/КТ – на прогрессирование и появление новых очагов. У 2 пациентов была отмечена отрицательная динамика по результатам обоих исследований.

Уровень ПСА до начала терапии Ra-223 варьировал от 2,3 до 598 нг/мл. После завершения терапии Ra-223 средний уровень ПСА вырос до 180,4 нг/мл, достигнув максимального значения >1000 нг/мл. Медиана времени до биохимического прогрессирования на фоне Ra-223 составила 4,2 мес. Клинический эффект: у 9 (56,3 %) пациентов отмечено уменьшение болевого синдрома (снижение на 2–4 балла по ВАШ), у 5 – без динамики, у 2 – усиление болей.

Терапия 177Lu-ПСМА после Ra-223

Временной интервал между окончанием терапии радием-223 и началом лечения 177Lu-ПСМА в среднем составлял 4 мес (стандартное отклонение – 4,1 мес). Медиана этого интервала равнялась 2,2 мес (межквартильный диапазон: от 1,6 до 4,5 мес), при минимальном перерыве в 1 мес и максимальном – 15 мес. Динамика ПСА представлена в табл. 2.

У большинства пациентов (68,8 %) достигнут значимый биохимический ответ. Максимальное снижение ПСА с 7,2 до 0,078 нг/мл. У пациентов, не ответивших на терапию Ra-223, также отмечен ответ на 177Lu-ПСМА (например, Пациент Б.: рост ПСА на Ra-223 с 56,9 до 326,9 нг/мл, после 4 циклов 177Lu-ПСМА снижение до 1,5 нг/мл. Пациент З.: рост ПСА на Ra-223 с 53,4 до 413,3 нг/мл, после 6 циклов 177Lu-ПСМА снижение до 15,2 нг/мл).

Радиологическая оценка после терапии 177Lu-ПСМА (по данным ПЭТ/КТ с ПСМА): частичный ответ – у 9 (56,3 %), стабилизация процесса – у 5 (31,3 %), смешанная динамика – у 1 (6,3 %), прогрессирование заболевания – у 1 (6,3 %).

Тяжелая гематологическая токсичность (III степень) наблюдалась у 4 пациентов и была купирована трансфузиями или коррекцией дозы. У 3 пациентов отмечена ксеростомия и ксерофтальмия после 4–5 курсов 177Lu-ПСМА (1–2 степени), информация представлена в табл. 3.

Таблица 2/table 2

Показатель/Indicator	Значение/Value
Медиана ПСА до 177Lu-ПСМА, нг/мл (IQR)/Median PSA before 177Lu-PSMA, ng/ml (IQR)	130,5 (34,5–207,8)
Медиана ПСА после 177Lu-ПСМА, нг/мл (IQR)/Median PSA after 177Lu-PSMA, ng/ml (IQR)	15,9 (2,5–130,1)
Снижение ПСА ≥50 %/Decrease in PSA ≥50 %	11 (68,8 %)
Снижение ПСА ≥90 %/Decrease in PSA ≥90 %	6 (37,5 %)
Стабилизация ПСА (изменение <50 %)/PSA stabilization (<50 % change)	3 (18,8 %)
Рост ПСА ≥50 %/PSA growth ≥50 %	2 (12,5 %)
Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Таблица 3/table 3

Вид токсичности/Type of toxicity	Метод лечения/Type of treatment
	Ra-223	177Lu-ПСМА
Анемия I–II ст./Anemia Grade 1–2	7 (43,8 %)	9 (56,3 %)
Анемия III ст./Anemia Grade 3	1 (6,3 %)	2 (12,5 %)
Тромбоцитопения I–II ст./Thrombocytopenia Grade 1–2	5 (31,3 %)	6 (37,5 %)
Тромбоцитопения III ст./Thrombocytopenia Grade 3	–	1 (6,3 %)
Нейтропения I–II ст./Neutropenia Grade 1–2	3 (18,8 %)	5 (31,3 %)
Тошнота I–II ст./Nausea Grade 1–2	2 (12,5 %)	1 (6,3 %)
Сухость во рту/глаз/Dry mouth/eyes	–	3 (18,8 %)
Утомляемость I ст./Fatigue Grade 1	4 (25,0 %)	5 (31,3 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Таблица 4/table 4

Показатель/ Parameter	Неответившие/ Non-responders (n=6)	Ответившие/ Responders (n=10)	p
Возраст, медиана (IQR)/Age, median (IQR)	68,5 (65,5–70,5)	72,5 (69–75)	0,114
Интервал Ra/Lu, мес, медиана (IQR)/ Ra/Lu interval, months, median (IQR)	2,38 (2,0–3,5)	1,77 (1,5–2,3)	0,22
ПСА до Ra-223, нг/мл, медиана (IQR)/ PSA before Ra-223, ng/mL, median (IQR)	21,1 (13,5–50,6)	55,2 (22,2–75,5)	0,058
ПСА до 177Lu-ПСМА, нг/мл, медиана (IQR)/ PSA before 177Lu-PSMA, ng/mL, median (IQR)	129 (48–210)	142 (31–207)	0,635
Полный курс Ra-223/Complete course of Ra-223	5 (42 %)	7 (58 %)	1
Промежуточная терапия/Intermediate therapy	1 (33 %)	2 (67 %)	1
Комбинация с энзалутамидом/Combination with enzalutamide	0	4 (100 %)	0,233
Ответ на Ra-223/Response to Ra-223	2 (67 %)	1 (33 %)	0,62

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Динамика ПСА на фоне терапии 177lu-ПСМА

Psa dynamics during 177lu-PsMa therapy

Нежелательные явления adverse events

Сравнение групп в зависимости от ответа на 177lu-ПСМА

Comparison of groups according to response to 177lu-PsMa

Пациенты, достигшие биохимического ответа на 177Lu-ПСМА (снижение ПСА ≥50 %, n=10), и неответившие (n=6) сравнивались по основным характеристикам (табл. 4). Медиана интервала для всей когорты составила 2,0 мес (IQR 1,6–4,5). У ответивших медиана интервала – 1,77 мес, у неответивших – 2,38 мес (p=0,22); 8 из 10 ответивших имели интервал менее 2,5 мес, однако два пациента с длительным интервалом (15 и 8,3 мес) также достигли ответа. Число предшествующих линий до Ra-223 у ответивших – медиана 3, у неответивших – 3,5–4, р=0,235. Пациенты с ≥5 линиями не ответили на 177Lu-ПСМА (2 пациента). Промежуточная терапия между радионуклидными методами (3 пациента) не ограничила ответа на последующую РНТ 177Lu-ПСМА. Пациенты с диффузным по- ражением костного мозга (n=4) имели сравнимый биохимический ответ (ответили 3 из 4), но более высокую частоту гематологической токсичности (75 vs 42 %).

Для иллюстрации гетерогенности ответа приведем несколько показательных случаев.

Пациент Д. (выраженный ответ). 75 лет, радикальная простатэктомия по поводу РПЖ II ст. (T2cN0M0) выполнена в 2013 г., Глисон 7(3 + 4). Прогрессирование: метастазы в костях в 2022 г., проведено 9 курсов доцетаксела. С октября 2023 г. по февраль 2024 г. получил 5 инъекций Ra-223 с нестабильной динамикой ПСА (5,6–10,6 нг/мл). Далее гемиламинэктомия с декомпрессией нервного корешка и восстановительный период в течение 2 мес. По данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ПСМА после Ra-223 – разнонаправленная динамика (появление очага в правом надпочечнике, парааортальном лимфоузле). Начат прием энзалутамида. Затем 4

курса 177Lu-ПСМА на фоне энзалутамида, интервал между линиями РНТ 3,5 мес. ПСА снизился с 7,2 до 0,078 нг/мл (рис. 2, 3).

Пациент М. (умеренный ответ). 65 лет, мКРРПЖ IV ст. (T3bN1M1b), Глисон 7(4 + 3). После орхэктомии (2022), 6 курсов доцетаксела и ДЛТ на кости таза – прогрессирование. На фоне 4 курсов радия-223 отмечен дальнейший рост ПСА (с 598 до >1000 нг/мл), но снижение ЩФ с 729 до 583 Ед/л. Выявлено прогрессирование по данным ПЭТ/КТ. После 6 курсов ¹⁷⁷Lu-ПСМА в комбинации с энзалутамидом – снижение ПСА до 42,9 нг/мл, уменьшение болевого синдрома, частичный ответ по ПЭТ/КТ (рис. 4).

Пациент У. (прогрессирование). 75 лет, РПЖ IV ст. (T3bN1M1b) с 2019 г., Глисон 7(3 + 4). 6 курсов доцетаксела. Прогрессирование. Апалутамид (снижение ПСА с 320 до 18,5 нг/мл). 7 курсов каба-зитаксела. Энзалутамид (прогрессирование: ПСА

Рис. 2. Динамика заболевания на фоне терапии Ra-223: А, Б - сцинтиграфия скелета до и после 5 введений (передняя и задняя проекции). Определяется снижение остеометаболической активности в большинстве ранее выявленных костных метастазов, новые очаги не определяются; В, Г - ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА до и после 5 введений.

Определяется разнонаправленная динамика уровня накопления РФП в очагах в костях, на фоне уплотнения структуры и увеличения размеров бластических очагов по КТ, появление активного образования в правом надпочечнике, в парааортальном лимфоузле на уровне Th6.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Disease dynamics during Ra-223 therapy. A, B -bone scintigraphy before and after 5 injections (anterior and posterior views). Decreased osteometabolic activity in most previously identified bone metastases; no new lesions.

• C, D - ¹⁸F-PSMA PET/CT before and after 5 injections. Mixed response: decreased tracer uptake in some bone lesions, but sclerosis and enlargement of some blastic lesions on CT; new active lesion in the right adrenal gland and para-aortic lymph node at Th6 level. Note: created by the authors

  
  
  

Рис. 3. Динамика заболевания на фоне терапии 177Lu-ПСМА по данным ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА:

А – до начала терапии; Б – после 2-го курса; В – после 4-го курса. Полный регресс накопления в большинстве костных очагов, регресс изменений в надпочечнике и лимфоузле.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Disease dynamics during 177Lu-PSMA therapy on 18F-PSMA PET/CT. A - before therapy; B - after 2 cycles;

C - after 4 cycles. Complete regression of uptake in most bone lesions, regression of adrenal and lymph node involvement. Note: created by the authors

Рис. 4. Динамика заболевания на фоне терапии: А – сканирование скелета до начала терапии Ra-223 (суперскан), сканирование после терапии не было выполнено; Б, В – ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА до и после 4 введений Ra-223. Отмечается увеличение опухолевой активности в тазовых, забрюшинных и надключичных лимфоузлах, снижение опухолевой активности в предстательной железе и большей части костных очагов; В, Г, Д – ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА до 177Lu-ПСМА (В), после 2-го курса (Г), после 4-го курса (Д) появились шейные лимфоузлы справа с умеренным уровнем накопления РФП, снижение уровня накопления РФП в костных очагах. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. Disease dynamics during therapy. A - bone scintigraphy before Ra-223 (superscan); post-therapy scan not available.

B, C - 18F-PSMA PET/CT before and after 4 Ra-223 injections. Increased tumor activity in pelvic, retroperitoneal, and supraclavicular lymph nodes; decreased activity in the prostate and most bone lesions. D, E, F - 18F-PSMA PET/CT before 177Lu-PSMA (D), after 2 cycles (E), after 4 cycles (F): new right cervical lymph nodes with moderate uptake, decreased uptake in bone lesions.

Note: created by the authors

Рис. 5. Динамика заболевания на фоне терапии Ra-223: А, Б – сканирование скелета до и после 6 введений (передняя и задняя проекции). Определяется снижение остеометаболической активности, появление новых очагов; В, Г – ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА до и после 6 введений. Определяется увеличение количества очагов и уровня накопления РФП в предстательной железе, появление лимфоузлов наружной подвздошной области слева, забрюшинных и внутригрудных с повышенным накоплением РФП, появление уплотнений в легких с повышенным накоплением РФП, увеличение количества очагов в костях. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 5. Disease dynamics during Ra-223 therapy.

• A, B - bone scintigraphy before and after 6 injections (anterior and posterior views). Decreased osteometabolic activity, appearance of new lesions. C, D - ¹⁸F-PSMA PET/CT before and after 6 injections. Increased number of lesions and tracer uptake in the prostate; new left external iliac, retroperitoneal, and intrathoracic lymph nodes with increased uptake; new lung nodules with increased uptake; increased number of bone lesions. Note: created by the authors

с 30 до 70 нг/мл). На фоне терапии Ra-223 – рост ПСА с 99 до 533 нг/мл, по остеосцинтиграфии – смешанная динамика (снижение активности в большинстве ранее выявленных очагов, появление новых), по ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА – прогрессирова- ние. На фоне терапии 177Lu-ПСМА после 5 курсов – снижение ПСА до 16,7 нг/мл, но затем прогрессирование (рост до 56,2 нг/мл, появление новых очагов в легких и средостении по данным ПЭТ/ КТ) (рис. 5, 6).

Рис. 6. Динамика заболевания на фоне терапии 177Lu-ПСМА по данным ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА: А - до начала терапии; Б - после 2-го курса - регрессия опухолевых изменений в обоих легких, внутригрудных, забрюшинных и тазовых лимфоузлах; выраженное снижение уровня накопления 18F-ПСМА в костях (накопление РФП в части очагов не превышает фоновое) и в предстательной железе; В - после 4-го курса - стабилизация (с тенденцией к росту) уровня активности РФП в предстательной железе, разновекторная динамика изменений в костях со значительным увеличением уровня активности 18F-ПСМА в части очагов.

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 6. Disease dynamics during 177Lu-PSMA therapy on ¹77F-PSMA PET/CT. A - before therapy; B - after 2 cycles: regression of tumor lesions in both lungs, intrathoracic, retroperitoneal, and pelvic lymph nodes; marked decrease of 18F-PSMA uptake in bones (uptake in some lesions not exceeding background) and in the prostate; C - after 4 cycles: stabilization (with a tendency to increase) of tracer activity in the prostate, mixed changes in bones with a significant increase of ¹77F-PSMA uptake in some lesions. Note: created by the authors

Обсуждение

В настоящем одноцентровом ретроспективном исследовании мы оценили эффективность и безопасность последовательного применения радия-223 (Ra-223) и 177Lu-ПСМА у 16 пациентов с мКРРПЖ в клинической практике. Полученные данные позволяют предположить, что данная стратегия может быть эффективной: биохимический ответ (снижение ПСА ≥50 %) на терапию 177Lu-ПСМА достигнут у 68,8 % больных, радиологический ответ – у 56,3 %. Профиль безопасности оказался приемлемым, с частотой тяжелой (III степени) гематологической токсичности 12,5 %, что сопоставимо с регистрационными исследованиями.

Наши результаты согласуются с данными исследования RALU, где частота биохимического ответа на лечение 177Lu-ПСМА после Ra-223 составила 42 % [3], и с исследованием VISION, в котором снижение ПСА на ≥50 % наблюдалось у 46 % пациентов в подгруппе после химиотерапии [2]. Несколько более высокий уровень ответа в нашей когорте может объясняться меньшей долей пациентов с висцеральными метастазами и более ранним началом терапии 177Lu-ПСМА (медиана интервала после Ra-223 - 2,2 мес). Кроме того, в нашем исследовании 94 % пациентов ранее по- лучали доцетаксел, что соответствует популяции VISION.

Важным наблюдением является отсутствие перекрестной резистентности между двумя радиофармпрепаратами. У 7 из 10 пациентов, у которых на фоне Ra-223 отмечалось прогрессирование (рост ПСА ≥50 % и/или радиологическое прогрессирование), последующая терапия 177Lu-ПСМА привела к значимому биохимическому ответу. Это подтверждает гипотезу о различных механизмах действия: Ra-223 как альфа-излучатель индуцирует нерепарируемые двунитевые разрывы ДНК преимущественно в остеобластическом микроокружении костных метастазов [1], тогда как 177Lu-ПСМА напрямую нацелен на ПСМА-позитивные опухолевые клетки независимо от их локализации. Полученные данные согласуются с выводами исследования RALU и подчеркивают биологическую обоснованность последовательного применения этих агентов [3, 4].

Интересно, что у половины пациентов наблюдалось несоответствие между динамикой ПСА, данными остеосцинтиграфии и ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА после терапии Ra-223. Это подчеркивает ограниченность каждого метода в отдельности и важность комплексной визуализации для оценки истинного эффекта терапии. Возможно, снижение остеобластической активности на фоне Ra-223 не всегда сопровождается адекватным противоопухолевым эффектом, что требует переключения на ПСМА-таргетную терапию при первых признаках диссоциации ответа.

Вопрос оптимального интервала между окончанием Ra-223 и началом 177Lu-ПСМА остается дискутабельным. В нашем исследовании медиана интервала составила 2,2 мес, причем у 8 из 10 ответивших интервал был менее 2,5 мес. В то же время у 2 пациентов с длительными интервалами (8,3 и 15 мес) также получен выраженный ответ, что согласуется с данными RALU, где не выявлено различий в эффективности при интервале менее или более 6 мес [3]. Эти наблюдения позволяют предположить, что решение о переходе на 177Lu-ПСМА должно приниматься на основе клинических и радиологических признаков прогрессирования, а не жестких временных ограничений. Близкие выводы сделаны в исследовании FRAMCAP, где медиана интервала (15 мес) также не оказывала негативного влияния на выживаемость [6].

Анализ прогностических факторов не выявил значимых различий между ответившими и не ответившими на терапию 177Lu-ПСМА, что, вероятно, связано с небольшим размером выборки. Пациенты с 5 и более линиями предшествующей терапии (n=2) не ответили на терапию 177Lu-ПСМА, что согласуется с данными мультицентрового анализа G. Giannini et al. [7], где большее число предшествующих линий терапии ассоциировалась с худшими исходами. Эти наблюдения подчеркива- ют важность своевременного применения радио-лигандной терапии до развития множественной лекарственной устойчивости.

Особого внимания заслуживает подгруппа пациентов с диффузным поражением костного мозга (паттерн «суперскан», n=4). Несмотря на то, что исследование VISION исключало таких больных из соображений безопасности, в нашей когорте у троих из четырех наблюдался биохимический ответ на терапию 177Lu-ПСМА. При этом гематологическая токсичность любой степени наблюдалась у всех пациентов (n=4), а тяжелая анемия (III степени) -у двух, что потребовало трансфузионной поддержки. Эти результаты согласуются с недавним консенсусным заявлением SNMMI, допускающим проведение ПСМА-терапии у пациентов с диффузным поражением костного мозга при условии тщательного мониторинга и готовности к сопроводительной терапии [4, 9]. Таким образом, отказ от лечения у этой тяжелой категории пациентов не всегда оправдан, однако требует повышенной настороженности в отношении миелотоксичности.

Безопасность последовательной терапии в нашем исследовании была приемлемой. Частота анемии III степени (12,5 %) практически идентична таковой в исследовании VISION (13 %) и исследовании RALU (15 %) [2, 3]. Ксеростомия, характерное нежелательное явление 177Lu-ПСМА, наблюдалась у 18,8 % пациентов, что соответствует ожидаемой частоте (20–30 %), и в основном ограничивалась I–II степенью тяжести. Важно, что предшествующее облучение костного мозга Ra-223 не привело к кумулятивной миелосупрессии, требующей отмены терапии, что подтверждает выводы исследования RALU и других работ [3, 5, 7].

Интерес представляет сочетание 177Lu-ПСМА с энзалутамидом у 4 пациентов. У всех достигнут