Эффективность и безопасность радиолигандной терапии 177Lu-ПСМА: исследование реальной практики

Радиолигандная терапия (РЛТ) ¹⁷⁷ Lu-ПСМА на фоне постоянной андроген-депривационной терапии (АДТ) является стандартным методом лечения больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), получавших не менее одной линии таксанами и не менее одного ингибитора андрогенного сигнала (ИАС), с метастазами, экспрессирующими простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), по данным позитронно-эмиссионной томографии, объединенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), выполненной с ⁶⁸ Ga-ПСМА или ¹⁸ F-ПСМА [1]. Основанием для данных рекомендаций являются результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) III фазы VISION, в котором у данной категории пациентов ¹⁷⁷ Lu-ПСМА в комбинации с АДТ увеличивал общую выживаемость (ОВ) и радиологическую выживаемость без прогрессирования (рВБП) по сравнению со стандартной терапией (СТ), а также продемонстрировал приемлемый профиль безопасности [2].

¹⁷⁷ Lu-ПСМА все шире используется в клинической практике на территории Российской Федерации (РФ). Целью нашего исследования являлось подтверждение эффективности и безопасности РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА у больных диссеминированным раком предстательной железы, находящихся под наблюдением в учреждениях Департамента здравоохранения г. Москвы, получавших лечение вне рамок клинических исследований.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В ретроспективное исследование включались пациенты с диссеминированным раком предстательной железы, получавшие РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА и находившиеся под наблюдением в центрах амбулаторной онкологической помощи г. Москвы с 01.01.2022 по 01.12.2025 гг. Критериями включения являлись верифицированная аденокарцинома предстательной железы, наличие метастазов, подтвержденное при КТ и/или остеосцинтиграфии (ОСГ) и/или ПСМА-ПЭТ-КТ, проведение не менее 1 цикла РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА. Критериями исключения служило отсутствие данных о ≥ 1 введении ¹⁷⁷ Lu-ПСМА и ≥ 1 контрольном осмотре после старта терапии.

Первичной конечной точкой исследования являлась рВБП, ко вторичным точкам относились частота снижения уровня простатического специфического антигена (ПСА) на 50% по сравнению с ПСА на старте терапии (ПСА ₅₀ ), выживаемость без ПСА-прогрессирования (ВБП _ПСА ), выживаемость без прогрессирования по критериям Prostate Cancer Working Group 3 (ВБП _PCWG3 ), ОВ, время до клинического ухудшения, безопасность и токсичность.

Все медицинские данные пациентов собраны из единой медицинской информационно-аналитической системы г. Москвы, обезличены и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Microsoft Excel с помощью специально разработанного кодификатора. Анализ данных осуществлялся с применением блока статистических программ SPSS Statistics.

ПСА прогрессированием считали повышение ПСА на ≥ 25% от надира, с приростом ПСА на ≥ 2 нг /мл, подтвержденное через ≥ 3 недели, на фоне кастрационного уровня тестостерона. Радиологическим прогрессированием считали одно из следующих событий: 1) появление ≥ 2 новых очагов через 8 недель после исходной ОСГ, подтвержденное при следующей ОСГ; 2) увеличение суммы диаметров таргетных очагов на ≥ 20 % и / или появление новых мягкотканных и/или висцеральных метастазов; 3) прогрессирование по критериям PSMA PET Progression (PPP) [3] в виде появления ≥ 2 новых ПСМА-позитивных отдаленных метастазов или появления 1 нового ПСМА-позитивного метастаза в сочетании с клиническим ухудшением или увеличение размера или повышение поглощения ПСМА на ≥ 30% в сочетании с клиническим ухудшением. Прогрессированием по критериям PСWG3 [4] считали появление не менее одного признака: 1) ПСА-прогрессирование; 2) радиологическое прогрессирование; 3) клиническое прогрессирование: снижение соматического статуса до ECOG ≥ 3 и/или старт постоянного приема опиатов (перорально ≥ 3 недель, парентерально ≥ 7 дней) и / или появление показаний к хирургической/лучевой коррекции проявлений опухолевого процесса.

Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от начала РЛТ до даты регистрации прогрессирования заболевания или смерти пациента от РПЖ. Общую продолжительность жизни рассчитывали от начала РЛТ до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Выживаемость оценивали по методу Kaplan—Meier, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста.

Нежелательным явлением (НЯ) считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникших после начала терапии. Степень тяжести НЯ оценивалась согласно Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v. 5.0 [5]. Серьезным НЯ считали любое проявление токсичности, потребовавшее госпитализации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Критериям включения соответствовал 41 пациент, получавший РЛТ 177Lu-ПСМА с 16.12.2022 по 07.08.2025 в федеральных центрах РФ онкологического профиля. Медиана возраста —72 (диапазон, 53–85 лет) года. На момент старта РЛТ ECOG2 отмечен у 8 (19,5%) больных, ECOG3-у 1 (2,4%). У всех пациентов верифицирована аденокарцинома простаты, имевшая грейд ISUP 4–5 в 26 (68,3%) случаях. Нейроэндокринная дифференцировка опухоли выявлена в 1 (2,4%) препарате. Микросателлитная нестабильность диагностирована у 1 (2,4%) пациента, патогенные мутации генов гомологичной рекомбинации дезоксирибонуклеиновой кислоты также у 1 (2,4%) больного.

Медиана времени от диагноза до начала РЛТ составила 5,4 (0,1–18,9) года. Предшествующую системную противоопухолевую терапию АДТ в комбинации с таксанами и/или ИАС до ¹⁷⁷ Lu-ПСМА получали 40 (97,6%) пациентов, при этом ≥ 1 линии с таксанами и ≥ 1 ИАС ранее назначали 29 (70,7%) больным. Один пациент ранее получал радионуклидную терапию ⁸⁹ Sr, завершенную за 1 месяц до назначения РЛТ.

Кастрационная резистентность до начала РЛТ развилась в 40 (97,6%) случаях, у 1 (2,4%) пациента имел место метастатический гормоночувствительный РПЖ. Медиана ПСА на старте лечения ¹⁷⁷ Lu-ПСМА составила 121,7 (0,6–4987,7) нг/мл. У всех больных диагностированы метастазы: поражение лимфоузлов выявлено у 33 (80,5%), костей скелета — у 39 (95,1 %), паренхиматозных органов — у 10 (24,4 %) пациентов. Тотальное поражение костей скелета метастазами диагностировано в 13 (31,7%) наблюдениях. Висцеральные метастазы локализовались в легких у 6 (14,6%), надпочечниках — у 2 (4,9%), плевре — у 1 (2,4%), брюшине — у 1 (2,4%) больного (табл. 1).

У 4 (9,8%) пациентов на старте РЛТ имели место гематологические отклонения в виде сдвига лейкоцитарной формулы до нормобластов. В 1 (2,4%) случае на момент первого введения ¹⁷⁷ Lu-ПСМА выявлена хроническая болезнь почек (ХБП) IIIb стадии.

В 35 (85,4%) наблюдениях для оценки экспрессии ПСМА опухолью выполнялась ПСМА-ПЭТ-КТ, в 6 (14,6%) — однофотонная эмиссионная томография, объединенная с КТ (ОФЭТ/КТ), с ^99m Tc-ПСМА. У 3 (7,3%) больных до старта РЛТ выявлены клинически значимые ПСМА-негативные метастазы (метастазы в костях с мягкотканным компонентом ≥ 1 см — у 2 (4,9%), лимфоузлы ≥ 2,5 см — у 1 (2,4%) пациента).

Всем больным проводилась терапия 177Lu-ПСМА. В 40 (97,6%) наблюдениях РЛТ проводилась на фоне постоянной АДТ, 1 (2,4%) пациент получал РЛТ в монорежиме — без АДТ. В 11 (26,8%) случаях 177Lu-ПСМА использовался на фоне комбинации АДТ и ИАС (10 (24,4%) — с энзалута-мидом, 1 (2,4%) — с апалутамидом). Трем (7,3%) больным проводилась комбинированная системная радиотерапия: два пациента получали 177Lu-ПСМА в комбинации с 153Sm (2 и 3 цикла, соответственно), в 1 (2,4%) случае с 4 цикла РЛТ в схему лечения был введен 225Ac-ПСМА (2 цикла комбинированной РЛТ). Медиана количества завершенных циклов терапии 177Lu-ПСМА составила 4 (1–8), менее 4 циклов РЛТ проведено в 19 (46,3%) случаях. РЛТ продолжалась после регистрации прогрессирования по критериям PCWG3 и/или критериям PPP в 7 (17,1%) наблюдениях. Во всех случаях на фоне снижения уровня метаболической активности в ранее определявшихся метастазах было отмечено появление новых опухолевых очагов, включая ПСМА-негативные метастазы в печени > 1 см по длинной оси у 2 (4,9%) больных. Шесть (14,6%) пациентов получили 1 дополнительный цикл РЛТ, 1 (2,4%) больной — 2 дополнительных цикла терапии 177Lu-ПСМА после прогрессирования мКРРПЖ.

После старта терапии произведено ≥ 1 осмотра всех пациентов, ≥ 2 анализов крови на концентрацию сывороточного ПСА выполнено 39 (95,1 %) больным, ≥ 1 радиологической оценки эффекта при ПСМА-ПЭТ-КТ или ОФЭТ/КТ произведено 38 пациентам. Двое (4,9%) больных умерли, не выполнив анализ крови на ПСА, 3 (7,3%) пациента умерли, не выполнив контрольное радиологическое обследование после старта РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА. Оценка прогрессирования по критериям PCWG3 осуществлена у 39 (95,1%) больных, прошедших оценку ≥ 2 критериев,

Таблица 1. Характеристика 41 пациента с диссеминированным раком предстательной железы до старта системной радиолигандной терапии 177Lu-ПСМА

Table 1. Characteristics of 41 patients with disseminated prostate cancer before starting systemic radioligand therapy with ¹⁷⁷ Lu-PSMA

Характеристика	Все пациенты, n = 41
Возраст, медиана (min-max), годы	72 (53–85)
Статус ECOG 2–3, n (%)	9 (22,0)
Грейд ISUP 4–5, n (%)	28 (68,3)
Метастазы de novo, n (%)	22 (53,7)
Кастрационная резистентность, n (%)	40 (97,6)
ПСА, медиана (min-max), нг/мл	121,7 (0,6–4987,7)
Локализация метастазов, n (%)
Лимфоузлы	33 (80,5)
Кости	39 (95,1)
Висцеральные	10 (24,4)
Количество линий предшествующей комбинированной терапии после диссеминации, n (%)
0 линий	1 (2,4)
1 линия	8 (19,6)
2 линии	6 (14,6)
3 линии	12 (29,3)
4 линии	11 (26,8)
5 линий	3 (7,3)
Предшествующая терапия, n (%)
Ингибиторы андрогенного сигнала	38 (92,6)
1	13 (31,7)
2	25 (60,9)
Таксаны	31 (75,6)
1	18 (43,9)
2	13 (31,7)
≥ 1 ингибитор андрогенного сигнала + ≥ 1 таксан	29 (70,7)

ПСМА — простатический специфический мембранный антиген; ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group; ISUP — International Society of Urological Pathology; ПСА — простатический специфический антиген.

включая ПСА-прогрессирование, радиологическое прогрессирование, клиническое прогрессирование. Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 10 (0,4–30,0) месяцев.

На момент окончания сбора данных терапия завершена 40 (97,6%) пациентам: в связи с выполнением полного объема запланированного лечения в 8 (19,5%), из-за прогрессирования — в 24 (58,6%), при регистрации непереносимой токсичности — в 8 (19,5%) случаях.

Последующую терапию получили 16 (39,0%) пациентов: таксаны назначались 8 (19,5%) (доцетаксел — 5 (12,5%), кабазитаксел — 3 (7,3%)) больным, ИАС — 7 (17,1 %) (энза-лутамид — 4 (9,8%), абиратерон — 3 (7,3%)), пембролизу-маб — 1 (2,4%) больному. В 1 (2,4%) случае при прогрессировании после ранее достигнутого ответа на лечение использовалась реиндукция РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА с введением в схему лечения ²²⁵ Ac-ПСМА; при дальнейшем прогрессировании больной получил ИАС энзалутамид. В 25 (61,0%) случаях последующая терапия не проводилась, в том числе, у 16 (39,0%) пациентов, не исчерпавших стандартные опции терапии мКРРПЖ.

Снижение ПСА на фоне РЛТ отмечено у 24 (58,5%) пациентов, ПСА ₅₀ достигнут у 19 (46,3 %) больных, в 7 (17,7%) наблюдениях ПСА снизился на 90% и более. Факторов, обладающих значимым влиянием на частоту ПСА ₅₀ , не выявлено.

При медиане наблюдения 10 (0,4–30) мес. 9 (21,9%) больных живы с метастазами, 32 (78,1 %) пациента умерли: от прогрессирования мКРРПЖ — 27 (65,9%), от НЯ — 3 (7,3%), от других причин — 2 (4,9%) (от COVID-19 на фоне панцитопении — 1 больной; от ТЭЛА на фоне тромбоцитопении 3 степени, анемии 1 степени — 1 больной).

Медиана рВБП составила 6,2 (95% доверительные интервалы (ДИ): 4,7–7,7) мес., медиана ВБП _ПСА — 5,2 (95% ДИ: 2,7–7,7) мес., медиана ВБП PCWG3 –5,7 (95 % ДИ: 4,8–6,5) мес., медиана ОВ — 11,4 (95% ДИ: 6,2–16,6) мес. Медиана времени до клинического ухудшения — 5,8 (95% ДИ: 3,9– 7,8) мес. (табл. 2, рис. 1 A-D).

В однофакторном анализе продемонстрировано достоверное снижение медианы рВБП у пациентов с исходным сдвигом лейкоцитарной формулы до нормобластов по сравнению с больными, имевшими сохранную костномозговую функцию (1,5 мес. против 6,7 мес., соответственно; р < 0,0001) (рис. 2). Других значимых факторов риска выживаемости не выявлено, однако обращает на себя внимание снижение медианы рВБП у пациентов со статусом ECOG 2–3 по сравнению с больными, имевшими статус ECOG 0–1 (3,0 против 6,7 мес., соответственно; р = 0,191), а также при использовании комбинированной системной радиотерапии ( ¹⁷⁷ Lu-ПСМА + ¹⁵³ Sm или ²²⁵ Ac-ПСМА) по сравнению с монотерапией ¹⁷⁷ Lu-ПСМА (1,3 против 6,3 мес., соответственно; р = 0,556) и отсутствии ИАС в схеме лечения по сравнению с комбинацией РЛТ и антиандрогенов второго поколения (5,4 мес. против 8,7 мес., соответственно; р = 0,477).

Таблица 2. Эффективность 177Lu-ПСМА-радиолигандной терапии

Table 2. Efficacy of ¹⁷⁷ Lu-PSMA radioligand therapy

Критерии оценки эффективности 177 Lu-ПСМА-радиолигандной терапии	Результаты
Любое снижение ПСА, n (%)	24 (58,5)
Снижение ПСА на ≥ 50%	19 (46,3)
Снижение ПСА на ≥ 90%	7 (17,1)
ВБП ПСА 1 Медиана (95% ДИ), мес. 10 месяцев, %	5,2 (2,7–7,7) 23,4
рВБП 2 Медиана (95% ДИ), мес. 10 месяцев, %	6,2 (4,7–7,7) 27,8
ВБП PCWG3 3 Медиана (95% ДИ), мес. 10 месяцев, %	5,7 (4,8–6,5) 21,8
ОВ Медиана (95% ДИ), мес. 10 месяцев, %	11,4 (6,2–16,6) 55,0
Время до клинического ухудшения, медиана (95% ДИ), мес.	5,8 (3,9–7,8)

ПСМА — простатический специфический мембранный антиген; ПСА — простатический специфический антиген; ВБППСА — выживаемость без ПСА-прогрессирования; рВБП — выживаемость без радиологического прогрессирования; ВБПPCWG3-вы-живаемость без прогрессирования по критериям Prostate Cancer Working Group 3; ОВ — общая выжеваемость; ДИ — доверительный интервал.

• ¹    Рассчитана для 39 пациентов с оцененной динамикой сывороточного ПСА, 2 больных умерли до запланированной оценки динамики сывороточного ПСА.

• ²    Рассчитана для 38 пациентов, которым проведена радиологическая оценка эффекта, 3 больных умерли до запланированной радиологической оценки эффекта.

• ³    Рассчитана для 39 пациентов, прошедших оценку ≥ 2 критериев из трех: наличие ПСА-прогрессирования, наличие радиологического прогрессирования, наличие клинического прогрессирования.

Медиана длительности РЛТ составила 3,3 (0,1–13,3) месяца. Полная оценка частоты и структуры НЯ по имеющейся медицинской документации невозможна. Серьезные НЯ, потребовавшие госпитализации, развились у 18 (43,9%) больных и во всех случаях были представлены гематологической токсичностью. Полных данных о редукции дозы и перерывах в лечении в связи с НЯ в имеющейся медицинской документации не представлено. Отмена РЛТ из-за НЯ потребовалась в 8 (19,5%) наблюдениях. Смерть из-за НЯ зарегистрирована в 3 (7,3%) случаях и была обусловлена осложнениями тяжелой длительной анемии в сочетании с тромбоцитопенией (кровотечение из язв желудочно-кишечного тракта — 1,

Рисунок 1. A — общая выживаемость; B — выживаемость без ПСА-прогрессирования; C — выживаемость без радиологического прогрессирования; D — выживаемость без прогрессирования по критериям PCWG3 всех пациентов

• Figure 1.    A—overall survival; B—PSA progression-free survival; C—radiological progression-

• free survival; D—progression-free survival according to PCWG3 criteria for all patients

острое нарушение мозгового кровообращения — 1, геморрагический шок — 1).

В доступной медицинской документации указаний на проявления тяжелой негематологической токсичности нет. Анемия на фоне РЛТ зарегистрирована в 33 (80,5%) случаях, включая анемию 3–4 степени в 15 (36,6%) на- блюдениях. Тромбоцитопения развилась у 19 (46,3 %) больных и достигла 3–4 степени тяжести у 14 (34,1 %) пациентов. Нейтропения отмечена в 17 (41,5%) случаях и имела 3–4 степень тяжести у 6 (14,6%) больных. Любая тяжелая гематологическая токсичность имела место в 18 (43,9%) случаях (табл. 3).

Рисунок 2. Выживаемость без радиологического прогрессирования в зависимости от наличия сдвига лейкоцитарной формулы до нормобластов перед стартом терапии 177Lu-ПСМА

• Figure 2.    Survival without radiological progression depending on the presence of a shift in the leukocyte formula to normoblasts before the start of ¹⁷⁷ Lu-PSMA therapy

Таблица 3. Безопасность и гематологическая токсичность 177Lu-ПСМА-радиолигандной терапии

Table 3. Safety and hematological toxicity of 177Lu-PSMA radioligand therapy

Критерии оценки безопасности 177 Lu-ПСМА-радиолигандной терапии		Результаты
Длительность терапии, медиана (min-ma месяцы	x),	3,3 (0,1–13,3)
Серьезные нежелательные явления		18 (43,9)
Отмена лечения из-за проявлений токсичности, n (%)		8 (19,5)
Смерть из-за проявлений токсичности, n	(%)	3 (7,3)
Анемия Все степени 3–5 степени		33 (80,5) 15 (36,6)
Тромбоцитопения Все степени 3–5 степени		19 (46,3) 14 (34,1)
Нейтропения Все степени 3–5 степени		17 (41,5) 6 (14,6)

ПСМА — простатический специфический мембранный антиген.

У пациентов с тотальным метастатическим поражением костей скелета отмечена тенденция к увеличению частоты тяжелой анемии (с 25,9% до 53,8 %, р = 0,085) и любой тяжелой гематологической токсичности (с 33,3% до 61,5%, р = 0,089). Других значимых взаимосвязей между характеристиками пациентов, распространенностью опухолевого процесса, тактикой лечения и профилем токсичности не выявлено.

Трансфузия эритроцитарной взвеси потребовалась 12 (29,3%) пациентам (медиана количества доз — 4 (1–6)), тромбоконцентрата — 9 (22,0%) больным (медиана количества доз — 6 (2–8)). Из 18 пациентов с тяжелой гематологической токсичностью восстановление показателей крови до 0–2 степени тяжести зарегистрировано в 5 (27,8%) наблюдениях при медиане времени до нормализации клеточного состава крови 136 (8–462) дней.

ОБСУЖДЕНИЕ

ПСМА — мембранный гликопротеин, интернализирующийся в клетку при связывании с лигандом. После высвобождения ПСМА вновь направляется к клеточной мембране, в то время как лиганд накапливается в клетке. Для РПЖ свойственна мембранная гиперэкспрессия ПСМА, нарастающая по мере естественного развития опухолевого процесса и достигающая своего пика на этапе кастрацион-ной резистентности. Клинической точкой приложения этих свойств ПСМА является возможность таргетной доставки радионуклидов в опухолевую клетку, что активно используется в ядерной медицине с целью улучшения точности диагностической визуализации, а также для проведения таргетной радионуклидной терапии. В настоящее время единственным лекарственным препаратом данной группы с эффективностью, доказанной в крупном РКИ при мКРРПЖ, является ¹⁷⁷ Lu-ПСМА-617.

В РКИ III фазы VISION включались больные мКРРПЖ, которым ранее проводилась терапия ≥ 1 ИАС и ≥ 1 так-саном, с ≥ 1 ПСМА-позитивным метастазом, поглощающим 68Ga-ПСМА-11 больше, чем печень, при отсутствии ПСМА-негативных метастазов в костях с мягкотканным компонентом ≥ 1 см, в лимфоузлах ≥ 2,5 см и / или висцеральных метастазов ≥ 1 см. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на 177Lu-ПСМА-617 в комбинации со СТ, кроме химиотерапии, иммунотерапии, 223Ra и экспериментальных препаратов (n = 551; 7,4 ГБк 1 раз в 6 недель, 4 ± 2 цикла), или на СТ (n = 280). В РКИ были достигнуты обе первичные конечные точки: терапия 177Lu-ПСМА-617 обеспечивала достоверное увеличение рВБП (отношение рисков, ОР 0,40; 99,2%; доверительный интервал, ДИ: 0,29–0,57) и ОВ (ОР 0,62; 95% ДИ: 0,52–0,74) по сравнению со СТ. Помимо этого, РЛТ была ассоциирована с увеличением частоты ПСА50 (46,0 % против 7,1 % соответственно). Любые НЯ развились у 98,1 % пациентов в группе РЛТ, достигли 3–4 степени тяжести в 42,7 % слу- чаев, являлись серьезными в 31,9% наблюдений и привели к смерти 0,9% больных. НЯ послужили причиной отмены 177Lu-ПСМА-617 в 11,9% наблюдений. Частота анемии 3–4 степени в группе 177Lu-ПСМА-617 составила 12,9%, тромбоцитопении 3–4 степени — 7,9%, нейтропении 3–4 степени — 3,4% [2].

В РКИ использовался ¹⁷⁷ Lu-ПСМА-617, получаемый путем централизованного промышленного изготовления. Мы провели исследование реальной практики, включившее 41 пациента, получавшего препараты ¹⁷⁷ Lu-ПСМА-617 локального производства. Популяция больных, вошедших в нашу серию наблюдений, невыгодно отличалась от группы РЛТ РКИ VISION и была насыщена пациентами со сниженным соматическим статусом (22,0% против 0,0%), содержала большую долю больных с высоким грейдом ISUP 4–5 (68,3% против 60,7%) и имела более высокую медиану ПСА (121,7 нг/мл против 74,6 нг/мл). Не все пациенты, получавшие РЛТ в реальной практике, соответствовали критериям включения в РКИ, основанным на механизме действия ¹⁷⁷ Lu-ПСМА-617: 14,6% больным не выполнялась ПСМА-ПЭТ-КТ до старта терапии, в 7,3% случаях имелись клинически значимые ПСМА-ПЭТ-КТ негативные очаги. Также 2,4% больных не достигли кастра-ционной резистентности, 29,3% пациентов ранее не получили таксаны и ИАС, а в 2,4% наблюдений РЛТ применялась без АДТ. Все перечисленные факторы потенциально были способны оказать неблагоприятное влияние на эффективность лечения. Возможное воздействие на профиль безопасности РЛТ в реальной практике могли оказать сочетанное применение двух препаратов для системной радиотерапии (7,3%), а также введение ¹⁷⁷ Lu-ПСМА пациентам с тотальным метастатическим поражением костей (31,7%), выраженной дисфункцией костного мозга (9,8%) и тяжелой ХБП (2,4%).

В нашей серии наблюдений медиана рБПВ составила 6,2 месяца, медиана ВБП _ПСА — 5,2 месяца, медиана ВБП _PCWG3 –5,7 месяца, медиана ОВ — 11,4 месяца. Показатели рБПВ и ОВ у наших пациентов оказались ниже, чем в группе РЛТ исследования VISION (8,7 мес. и 15,3 мес., соответственно), в то время как частота ПСА ₅₀ , достигшая 46,3%, была сопоставима с результатами РКИ (46,0%). В нашей популяции медиана времени до клинического ухудшения составила 5,8 мес. Сходные результаты РЛТ продемонстрировала в РКИ VISION: медиана времени до окончательного ухудшения состояния по шкале FACT-P равнялась 5,7 мес. [2].

В других исследованиях реальной клинической практики, включивших от 50 до 940 пациентов с мультирезистент-ным мКРРПЖ, медиана рБПВ колебалась от 6 до 13,4 месяца, медиана ОВ — от 12 до 16,5 месяца, частота ПСА _50- от 16% до 68,5%, что сопоставимо с нашими данными [6–13]. Результаты по другим конечным точкам в нашей серии наблюдений также перекликаются с данными зарубежных авторов. Так, в исследовании раннего доступа (Early Access Program — EAP) к терапии ¹⁷⁷ Lu-ПСМА в Австралии

(n = 191) медиана ВБП _ПСА составила 4 месяца [13]. В другом EAP, включившем 945 пациентов из Франции, оценивалось время до клинического ухудшения на фоне РЛТ, достигшее 8,1 месяца [11].

Многофакторный анализ данных 551 пациента, вошедшего в группу РЛТ РКИ VISION продемонстрировал значимое влияние на ОВ таких факторов, как стандартизированное значение поглощения всем телом (SUV _max ), время с момента постановки диагноза, применение опиоидных анальгетиков, уровни аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гемоглобина, лимфоцитов и нейтрофилов, ПСМА-пози-тивных метастазов в лимфатических узлах. Независимыми факторами прогноза рБПВ являлись SUV _max , время с момента постановки диагноза, применение опиоидных анальгетиков, количество лимфоцитов, наличие метастазов в печени, ЛДГ и ЩФ. Значимыми факторами прогноза ПСА ₅₀ были SUV _max , количество лимфоцитов и ЩФ [14]. Помимо перечисленных факторов риска, в исследованиях реальной практики также отмечена корреляция показателей эффективности терапии ¹⁷⁷ Lu-ПСМА с индексом массы тела, гемоглобином, альбумином и временем удвоения ПСА [15,16]. В нашей небольшой серии наблюдений удалось продемонстрировать достоверное снижение медианы рБПВ у пациентов с исходным сдвигом лейкоцитарной формулы до нормобластов (р < 0,0001); других значимых факторов риска выживаемости не выявлено. Снижение медианы рБПВ у наших пациентов с ECOG статусом 2–3, не достигшее статистической значимости, вызывает настороженность. Подобные пациенты не включались в РКИ, и, вероятно, имеют крайне низкий шанс получить клиническую пользу от РЛТ.

Антиандрогены способны индуцировать гиперэкспрессию ПСМА клетками мКРРПЖ, что делает введение ИАС в схему лечения кандидатов для терапии ¹⁷⁷ Lu-ПСМА патогенетически обоснованным. Мы отметили недостоверное увеличение рБПВ у пациентов, получавших ¹⁷⁷ Lu-ПСМА в сочетании с ИАС с 5,4 месяца до 8,7 месяца. В post-hoc анализе данных исследования VISION продемонстрировано, что комбинированная терапия по сравнению с только РЛТ значимо увеличивает ОВ (17,8 против 12,4 мес., соответственно; ОР 0,72; 95% ДИ: 0,58–0,89; p = 0,001) [17].

Постепенно накапливаются данные в отношении многообещающей эффективности и приемлемой безопасности комбинированной РЛТ, в основном, с использованием ²²⁵Ac/¹⁷⁷Lu-ПСМА [18], однако в нашей серии наблюдений комбинированная системная РЛТ продемонстрировала неудовлетворительные результаты (медиана рБПВ 1,3 месяца), что требует взвешенного подхода к отбору пациентов для участия в подобных клинических исследованиях.

Профиль безопасности ¹⁷⁷ Lu-ПСМА в реальной практике был менее благоприятным по сравнению с РКИ VISION. Медиана длительности терапии ¹⁷⁷ Lu-ПСМА в нашей серии наблюдении оказалась намного меньше (3,3 мес. против 6,9 мес., соответственно), а частота серьезных НЯ

(43,9% против 31,9%, соответственно), отмена РЛТ из-за проявлений токсичности (19,5% против 11,9%) и смерти от НЯ (7,3% против 0,9%) выше, чем в регистрационном исследовании [2]. Ограничения, обусловленные ретроспективным набором данных, не позволили нам провести более детальный анализ показателей безопасности РЛТ.

Для РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА характерен специфический профиль НЯ. Самыми частыми проявлениями токсичности данного вида лечения, по данным РКИ VISION, являются слабость (43,1%), ксеростомия (38,8%), тошнота (35,3%) и анемия (31,8%); тяжелая почечная токсичность отмечается редко, в 0,2% случаев. Наиболее частыми тяжелыми НЯ на фоне РЛТ являются анемия (12,9%) и тромбоцитопения (7,9%), представляющие потенциальную угрозу жизни [2]. В EAP и некоторых других исследованиях реальной практики частота тяжелых анемий колеблется от 12% до 21 %, а тяжелых тромбоцитопений — от 13 % до 33% [11,12]. В нашей серии наблюдений тяжелая анемия и тромбоцитопения регистрировались гораздо чаще, в 36,6% и 34,1% наблюдений. Более того, у 14,6% больных отмечена тяжелая нейтропения (против 3,4% в РКИ [2]). У наших пациентов выявлена низкая частота (27,8%), большая продолжительность (медиана — 136 дней) нормализации показателей клеточного состава крови, а также высокая частота показаний к госпитализации и длительной коррекции тяжелой гематологической токсичности.

Вероятнее всего, резкое повышение частоты тяжелой гематологической токсичности у пациентов из нашей серии наблюдений обусловлено особенностями селекции кандидатов для РЛТ (больные с тотальным метастатическим поражением костей скелета, исходной тяжелой дисфункцией костного мозга), а также применением комбинаций препаратов, обладающих синергичным негативным действием на костный мозг (комбинации ¹⁷⁷ Lu-ПСМА с другими радиолигандными и радионуклидными препаратами). Мы выявили тенденцию к увеличению частоты тяжелой анемии и любой тяжелой гематологической токсичности у пациентов с тотальным метастатическим поражением костей скелета. Полученные результаты требуют более тщательного отбора кандидатов для РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА с учетом объема метастатического поражения костей и исходной костномозговой функции, а также отказа от использования гематологически токсичных комбинаций РЛТ, не имеющих доказанной эффективности.

Частота использования последующей терапии в нашей серии наблюдений сопоставима с группой больных, завершивших РЛТ в рамках РКИ (39,0% против 37,0%) [2]. Эффективность последующей терапии, включая химиотерапию и ИАС, у больных, получавших ¹⁷⁷ Lu-ПСМА, не изучена. Обращает на себя внимание тот факт, что в 39,0% случаев в реальной практике последующая терапия не проводилась пациентам, не исчерпавшим стандартные опции терапии мКРРПЖ, в связи с некупируемыми осложнениями лечения и/или жизнеугрожающими проявлениями опухолевого процесса. При этом в 17,1 % наблюдений РЛТ продолжалась после регистрации прогрессирования по критериям PCWG3, что привело к увеличению опухолевой нагрузки, кумуляции проявлений токсичности и дальнейшему ухудшению состояния пациентов, ограничивая возможность проведения последующей терапии.

К основным ограничениям нашего исследования следует отнести его ретроспективный дизайн, лимитирующий получение полной медицинской информации, включая данные о SUV _max , ряде лабораторных показателей и режимах РЛТ, а также небольшой размер выборки, обуславливающий низкую статистическую значимость полученных результатов. Тем не менее, наши данные подтверждают эффективность РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА у больных диссеминированным раком предстательной железы, получавших лечение в реальной практике. Профиль безопасности вызывает большую настороженность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты указывают на необходимость более взвешенного подхода к отбору кандидатов для РЛТ, тщательного мониторинга эффективности и токсичности лечения, а также своевременного принятия решений о необходимости остановки или прекращения терапии ¹⁷⁷ Lu-ПСМА у больных с прогрессированием опухолевого процесса и/или развитием проявлений непереносимой токсичности. Подобная тактика, разработанная мульти-дисциплинарным консилиумом, позволит увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ и сохранить ее качество за счет использования наибольшего количества линий противоопухолевой терапии с доказанным влиянием на выживаемость, включая РЛТ ¹⁷⁷ Lu-ПСМА.