Эффективность иммунотерапии детей с деструктивными процессами нервной системы

Для оценки функциональных аспектов церебрального повреждения у новорожденных и детей раннего возраста для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий в настоящее время широко применяются исследования мозгового кровотока и нейрофизиологические методы [1]. Однако мы считаем, что существующие подходы необходимо дополнить иммунологическими показателями, позволяющими оценить степень активности деструктивного процесса в нервной ткани.

При развитии деструктивных процессов в нервной ткани вначале происходит активация врожденного иммунитета путем взаимодействия ТОЛЛ-подобных рецепторов (2, 4 подтипы) на моноцитах, макрофагах, микроглии со своими лигандами, которыми могут явиться продукты деструкции нервной ткани при различном повреждении. При этом наблюдается повышение таких показателей как, лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), а1-протеиназный ингибитор (а1-ПИ), С-реактивный белок. В случае наиболее выраженных повреждений происходит повышение уровней нейроспецифических белков (НСБ) в крови и аутоантител (ААТ) к них. Так, выявленный значительно повышенный уровень нейроспецифической енолазы (НСЕ) в крови у недоношенных новорожденных подтверждает высокую проницаемость гематоэнцефалического барьера и высокий риск формирования у них патологических неврологических состояний. При этом содержание НСБ в ликворе у недоношенных детей, достигших возраста 4-6 лет, превышало таковые у детей, родившихся в срок (в 3,8 раз для НСЕ и в 2,5 раза для белка S-100) [2]. Выявленные изменения свидетельствуют о выраженном негативном нейротоксичном многофакторном воздействии на центральную нервную систему «поздних недоношенных» детей в перинатальном периоде, что нашло подтверждение и в клинических проявлениях. Так, чем ниже оценка по шкале Апгар и масса тела при рождении, тем выше содержание НСБ в ликворе ребенка в возрасте 4–6 лет.

Наблюдаемые изменения врожденного и приобретенного иммунитета носят санационный характер, однако могут проявлять значительный деструктивный потенциал в отношении ткани мозга. Мониторинг данных показателей в динамике наблюдения ППНС важен для прогнозирования эффективности проводимой терапии и выбора тактики лечебных мероприятий [3].

Разработана технология «Нейро-тест», включающая определение ряда показателей, характеризующих состояние врожденного (неспецифического) и приобретенного иммунитета, а именно активности ЛЭ, активности а1-ПИ и уровней идиотипических (ААТ1) и антиидиотипических аутоантител (ААТ2) к 4 белкам нервной ткани: S100, ОБМ, глиофибриллярному кислому белку (GFAP) и фактору роста нервов (ФРН). Оценка эффективности лечения, проведенная детям в возрасте до 15,9 мес с ППНС по данной методике, в зависимости от активности деструктивного процесса в ткани мозга, показала высокую корреляцию данных Нейро-теста и клинической оценки по шкале INFANIB в динамике: чем более выражены были изменения показателей «Нейро-теста» и оценка по клинической шкале, тем менее эффективны были проводимые лечебные мероприятия [3]. Показана высокая прогностическая значимость данной технологии. Так, у 70% детей с в возрасте до 1,5 лет с последствиями ППНС легкой степени тяжести, но выраженными изменениями показателей Нейро-теста, указывающими на выраженный деструктивный процесс в нервной ткани, при катамнестической обследовании через 1,5-2 года выявлены значительные неврологические и психические нарушения, ведущие к инвалидизации [4].

Цель. Оценить эффективность иммунотерапии интерфероном –альфа (Виферон 1) по схеме с помощью методики «Нейро-тест» в комплексном лечении детей раннего возраста с ППНС по сравнению с детьми, которым иммунотерапия не назначалась.

Пациенты и методы

В исследование вошли 291 ребёнок раннего возраста (средний возраст 4,5 мес (мин - 3 мес, макс – 15,9 мес), с ППНС, имеющие изменения в результатах «Нейро-теста». У всех детей наблюдали неврологическую симптоматику, обусловленную ППНС легкой и средней степени тяжести, не требующими госпитализации. Иммунопрофилактика (интерферон-альфа в свечах (Виферон 1) нахначалась по схеме в основной группе (150 детей) больных с ППНС по сравнению с контрольной группой (не получавшие иммунотерапию интерфероном-альфа) дети (141 человек). Схема иммунотерапии: по свече 150 000 Ед 2 раза в день 14 дней (для легкой степени тяжести ППНС), 2 раза в день 14 дней и далее 1 раз в день 14 дней – для среднетяжелой и тяжелой формы заболевания.

Всем детям проводили забор крови из вены для проведения анализа «Нейротест» в динамике исследования через 1 мес. Лечение обследованных детей в проводилось в зависимости от ведущей патологии. Детям, поступившим в четный день недели, назначался Виферон, в нечетный – не назначался.

Следует отметить, что у всех детей в исследовании одновременно с Нейротестом» проводилось исследование сыворотки крови иммуноферментным методом на содержание антигенов возбудителей инфекций (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). И терапия Вифероном назначалась только тем, кто имел положительный результат данного анализа (табл. 1).

Инфекция	Основная группа (150 детей)	Контрольная группа (141 ребенок)
Герпесвирусы	103 (68,7)	92 (65,2)
ЦМВ	8 (5,3)	21 (14,9)
Вирус Эпштейна-Барр	39 (26)	28 (19,9)

Таблица 1. Частота выявления антигенов возбудителей по группам детей, абс. (%).

Результаты исследования

Результаты исходного «Нейро-теста» представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты обследования детей по технологии «Нейро-тест» в группах, абс. (%)

Характеристика текущего деструктивного процесса в ткани мозга	Группа основная ( n =150)	α1-ПИ		Группа контрольная ( n =141)	α1-ПИ
		Активность, ИЕ/мл (компенсаторный потенциал)	Количество детей, абс.		Активность, ИЕ/мл (компенсаторный потенциал)	Количество детей, абс.
Легкая степень тяжести	117 (78)	Достаточный	94	98 (69,5)	Достаточный	89
		Не достаточный	23		Не достаточный	9
Средняя степень тяжести	31 (20,7)	Достаточный	29	40 (28,4)	Достаточный	38
		Не достаточный	2		Не достаточный	1
		Истощенный	-		Истощенный	1
Тяжелая степень	2 (1,3)	Достаточный	1	3 (2,1)	Достаточный	2
		Не достаточный	0		Не достаточный	1
		Истощенный	1		Истощенный	-

Недостаточность антипротеолитического компенсаторного потенциала

(активности α1-ПИ) выявлена у 25 (16,7%) детей основной группы, истощенный – у 1 (0,7%); в контрольной группе – у 11 (7,8%) и 1 (0,7%) соответственно. α1-ПИ является основным регулятором активности ЛЭ, связываясь с ней с высокой константой ассоциации (>107 M-1 × c-1). В сыворотке крови ЛЭ находится преимущественно в комплексе с α1-ПИ и лишена протеолитической активности. Контролируя протеолитическую активность ЛЭ, этот ингибитор создает условия для ограничения очага воспаления или деструкции, поэтому уровень α1-ПИ в сыворотке крови определяет течение многих воспалительных и деструктивных процессов.

Наблюдаемое при повышении активности ЛЭ параллельное повышение активности а1-ПИ направлено на ограничение деструктивных реакций и свидетельствует о сохранности антипротеолитического потенциала. Снижение активности а1-ПИ свидетельствует о недостаточности антипротеолитической емкости сыворотки крови и при повышении активности ЛЭ является неблагоприятным прогностическим фактором в плане дальнейшего развертывания деструктивного процесса.

Повышение уровня аАТ свидетельствует о запуске специфических аутоиммунных реакций, которые сопровождают наиболее тяжелые поражения нервной системы. В нашем исследовании таковые отмечены у 11 (7,3%) детей основной группы и 18 (12,8%) - группы сравнения.

Стойкое увеличение концентрации аАТ к белкам нервной ткани в сыворотке крови детей, начиная с первого месяца жизни и затем в течение нескольких месяцев и даже лет, сопутствует или опережает развитие клинически выраженных нарушений нервной системы по типу задержки психомоторного развития, формирования эпилептиформной симптоматики и др.

После проведенного курса лечения в динамике количество детей с легкой степенью заболевания достоверно уменьшилось в основной группе группе (табл. 3) по сравнению с контрольной группой (р<0,03), не получавшей иммунотерапии. Это стало заметно по нормализовавшимся показатетлям «Нейро-теста», который в 56 (37,3%) случаях расценен в динамике как нормальный в основной группе детей (р<0,001). Так же достоверно меньше детей стало в группе со среднетяжелым течением заболевания -31 (20,7%) и 10 ()6,7%) детей соответственно в динамике (р<0,001). Следует отметить, что в контрольной группе также отмечалось нормализация показателей «Нейро-теста» в динамике у 21 ребенка (14,9%, р<0,001), однако в основной группе данный показатель был достоверно больше - 56 (37,3%, р<0,001). В контрольной группе только среди среднетяжелых форм заболевания замечено достоверное уменьшение числа детей - 40 (28,4%) и 26 (18,4%) в динамике (р=0,05). Число тяжелых нарушений показателей «Нейро-теста» было незначительным и практически не изменилось в динамике, что, вероятнее всего, можно обьяснить условиями самого исследования: включение в работу только детей с легкой/среднетяжелой формой заболевания, не требующих госпитализации.

Степень тяжести нарушения по «Нейротесту»	Основная   группа ( n =150)		р	Контрольная  группа ( n =141)		р	p1
	до лечения	после лечения		до лечения	после лечения
Норма	0	56 (37,3)	0,000	0	21 (14,9)	0,000	0,000
Легкая	117 (78)	83 (55,3)	0,000	98 (69,5)	96 (68,1%)	0,89	0,03
Средняя	31 (20,7)	10 (6,7%)	0,000	40 (28,4)	26 (18,4)	0,05	0,002
Тяжелая	2 (1,3)	1 (0,7)	1,0	3 (2,1)	1 (0,7)	0,37	0,99

Таблица 3. Число детей с различной тяжестью нарушений показателей Нейро-теста» в динамике по группам, абс. (%).

Примечание: р (критерий хи-квадрат)-достоверность разницы показателя внутри группы до и после, р1 (критерий хи-квадрат) - достоверность разницы показателей после между группами.

Заключение

Таким образом, следует отметить, что включение иммунотерапии по схеме в лечение детей с легкими и среднетяжелыми формами ППНС (Виферон) оказывает достоверно положительный эффект на состояние здоровья детей и быстрее нормализует у них измененные показатели «Нейро-теста». Включение данного метода терапии в лечение ППНС позволит раньше и быстрее скорректировать имеющиеся нарушения и профилактировать дальнейшее утяжеление симптоматики.

Работа выполнена в рамках гранта РФФИ 15-06-10472 «Снижение инвалидности у детей с перинатальными поражениями нервной системы»