Эффективность комбинированной иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга

ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

НИИ травматологии и ортопедии МЗ РФ', г. Новосибирск

Первичные злокачественные опухоли головного мозга (ЗОГМ), к которым относят анапластические астроцитомы (АА) и глиобластомы (ГБ), несмотря на комплексное лечение, имеют неблагоприятный прогноз. Продолжительность жизни в послеоперационном периоде у больных с данной патологией составляет в среднем 14 мес [8,11]. Неудовлетворительные результаты лечения объясняют несколькими причинами: инфильтрирующим характером роста внутримозговых опухолей, относительно высокой радио-и химиорезистентностью опухолевых клеток [\, 2]. Кроме того, быстропрогрессирующий и рецидивирующий характер опухолевого роста во многом обусловлен слабым иммунным ответом. Поэтому перспективы повышения эффективности лечения связывают с разработкой иммунотерапевтических методов. Установлено, что иммунная система способна самостоятельно распознать и элиминировать опухоль, когда количество клеток не превышает IxlO⁵ клеток. В то же время после радикальной операции остается 1-5х10⁹ опухолевых клеток, а радио/ химиотерапия позволяет в лучшем случае уменьшить их количество до IxlO⁷ [9]. Таким образом, чтобы ожидать выздоровления, нужно еще как минимум на 2 порядка уменьшить число опухолевых клеток. И здесь методы иммунотерапии представляются вполне уместными.

Ранее считалось, что головной мозг не доступен для иммунного надзора. Однако наличие в опухолях Аимфоилной инфильтрации, в том числе цитотоксических Т-лимфоцитов, показало, что злокачественные глиомы распознаются и против них генерируется иммунный ответ. Однако этот ответ является слабым в силу отно- сительной изолированности головного мозга, дефекта антигенпрезентирующей активности опухолевых клеток и развития опухольассоци-ированной иммунодепрессии, обусловленной продукцией опухолевыми клетками факторов с иммуносупрессивной активностью — простагландина Е2, интерлейкина-10 (ИЛ-10), трансформирующей рост фактора-р и Fas-лиганда [4, 6, 12].

Для усиления иммунного ответа используются различные подходы, которые условно разделяют на две категории. — методы неспецифической и антигенспецифической иммунотерапии (ИТ). К первой относится применение цитокинов (интерфероны, интерлейкин-2) как вариант активной ИТ и лимфокин-активированных киллерных (ЛАК) клеток как вариант адоптивной ИТ. Ко второй категории принадлежат различные протоколы иммунизации опухолевыми антигенами (в качестве активной ИТ) или введение антигенспецифических цитотоксических Т-клеток в качестве адоптивной ИТ. На сегодняшний день наибольшее распространение в лечении злокачественных глиом получили методы адоптивной иммунотерапии [5, 7]. При этом выяснилось, что эффективность ИТ зависит от многих факторов: исходного состояния иммунитета, возможности эффекторных клеток проникать через гематоэнцефалический барьер и преодолевать супрессию со стороны опухоли. Поэтому дальнейшие перспективы ИТ связывают с использованием комбинированных подходов [10].

В рамках этого направления нами был апробирован собственный протокол комбинированной иммунотерапии (КИТ), который включал 3 этапа. На первом этапе с помощью комплекса

_____________ Е.Р.ЧЕРНЫХ, В.В.СТУПАК, М.И. ЦЕНТНЕР, НА. ХОНИНА, О.Ю. ЛЕПЛИНА И ДР.

нативных цитокинов в виде препарата "Лейкин-ферон" (НПФ "Интекор ", г. Москва) проводили индукторную фазу КИТ, направленную на коррекцию иммунных дисфункций. Второй этап представлял собственно адоптивную ИТ и включал введение ЛАК и цитотоксических Т-клеток в комбинации с ИЛ-2 в ложе удаленной опухоли с целью элиминации оставшихся опухолевых клеток. В качестве ИЛ-2 использовали препарат "Ронколейкин" (ООО "Биотех", г. Санкт-Петербург). На завершающем этапе пациентам вводили комплекс аутологичных цитокинов, полученных при культивировании лимфоцитов больного с опухолевыми антигенами в присутствии TL-2 с целью поддержания противоопухолевой активности сенсибилизированных Т-клеток.

Предложенная схема была разработана с учетом данных литературы, а также полученных нами ранее следующих фактов:

• 1)    течение злокачественных глиом сопряже но с развитием выраженной иммунодепрессии, которая проявляется не только дефектом НК-клеток и Т-лимфоцитов, но и нарушением фун кциональной активности моноцитов;

• 2)    иммун о депрессия носит стойкий характер;

• 3)    наряду с прямым супрессивным действием опухолевых клеток, важную роль в развитии им мунодепрессии играют моноциты, которые, с одной стороны, приобретают супрессорнуго активность, а с другой, в силу дефекта костиму-ляторных молекул способствуют усилению активационного апоптоза Т-клеток [3],

Поскольку на этом фоне эффективность генерации эффекторных клеток может быть снижена, первый этап КИТ был посвящен коррекции иммунных дисфункций. Использование с этой целью лейкинферона, содержащего в своем составе провоспалительные и ТЫ цитокины, представлялось вполне обоснованным, поскольку указанные цнтокины активируют клетки моноцитарного ряда, НК-клетки и протектиру-ют развитие активационного апоптоза Т-клеток.

Сочеганное использование ЛАК и цитотоксических клеток на втором этапе терапии было предложено в силу следующих обстоятельств. Известно, что цитоксический потенциал и резистентность к супрессорному влиянию опухолевых клеток выше у цитотоксических Т-лим- фоцитов. С другой стороны, продуцируемый НК-клетками IFN-у подавляет в опухолевых клетках продукцию IL-10, ослабляя тем самым супрессорное действие опухоли. Поэтому совместное использование ЛАК и цитотоксических Т-клеток может иметь синергический эффект. Наконец, целью третьего этапа стало поддержание противоопухолевой активности сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Чтобы оценить клиническую эффективность предложенного подхода, мы проанализировали результаты лечения 155 человек, среди которых у 58% диагностировалась АА и у 42% - ГБ. Все больные были разделены на две группы. Пациенты первой (контрольной группы) получали стандартное лечение, т.е. хирургическое удаление опухоли и лучевую терапию. Пациентам второй (основной) группы дополнительно проводилась комбинированная иммунотерапия. Сформированные группы больных были однородны по большинству параметров - возрасту, соотношению пациентов с АЛ и ГБ, показателям уровня качества жизни и локализации опухоли (табл. 1). Имеющиеся различия проявлялись в преобладании в основной клинической группе мужчин и в большей частоте пациентов, оперированных повторно по поводу рецидива ЗОГМ. Кроме того, больные основной группы характеризовались несколько большим объемом опухолевого субстрата. Учитывая худший прогноз выживаемости у пациентов с рецидивирующими формами ЗОГМ и данные о сопряженности иммунодепрессии с размером опухоли, выявленные различия свидетельствовали о большей тяжести группы больных, комплексное лечение которых было дополнено проведением КИТ.

Первоначально мы оценили переносимость КИТ и ее влияние на общее состояние и качество жизни больных. Проведение КИТ не сопровождалось развитием выраженных цитоки- : новых реакций и нарастанием отека головного мозга по данным МРТ. Более того, оценка качества жизни показала, что при равных исходных показателях индекса качества жизни (ШОК) в контрольной и основной группах (55,2 ± 1,5 и 55,6 ± 1,9 балла, соответственно) через 1 мес после оперативного лечения больные, получив-

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных исследуемых групп

Призиаки Основная группа Контрольная группа РХ! Количество больных 65 90 Средний возраст 41,4 ± 1,7 46,6 ± 1,2 Мужчин 41 (63,1%) 41 (45,6%) 0,03 Женщин 24 (36,9%) 49 (54,4%) Соотношение АА / ГБ 1,4 13 Поражение левого полушария 31 (47,7%) 47 (523%) Поражение правого полушария 34 (523%) 43 (47,8%) Поражение одной доли 47 (76,9%) 58 (67,8%) Поражение двух долей 15 (23,1%) 26 (28,9%) Поражение грех долей 0 з (3,3%) Оперированы первично 41 (63,1%) 78 (86,7%) 0,0006 Оперированы повторно 24 (36,9%) 12 (133%) Объем опухоли (см3) 176 ± 16 116± 14 0,004 Исходный ИКЖ ^и\лы) 58,6 ± 1,9 55,2 ± 1,9 Общее состояние: Компенсированное Субкомпсисироваиное Декомпенсированное Крайне тяжелое 5 (7,7%) 31 (47,7%) 20 (41,5%) 2 (3,1%) 8 (8,9%) 46(51,1%) 33 (36,7%) 3 (3,3%) шие КИТ, характеризовались более высоким значением индекса качества жизни (77,6 ± 1,6 w 63,5 ±1,5; ри<0,001) и отличались от пациентов контрольной группы общим состоянием. В частности, компенсированное состояние Б контрольной группе регистрировалось только у 16 из 90 (17,8%) пациентов, в то время как в основной группе — у 38 из 65 (58,8%) больных (РХ2=0,0001).

Оценка показателей выживаемости в контрольной и основной группах (рис. 1) выявила, что на фоне КИТ уровень 1- 2- и 3-летней выживаемости больных был значимо выше. Сравнительный анализ эффективности лечения у больных с АА и ГБ показал, что выраженные различия в уровне выживаемости у больных ГБ (табл. 2) регистрировались уже к исходу 12 мес и были максимально выраженными через 24 и 36 мес. Так, если к исходу 24 мес в контрольной группе выжило 5,12% больных, то в основной группе - 55,5%, причем 25% больных пережили 3-летний период наблюдения. У больных с АА различия в уровне выживаемости между контрольной и основной группой через 12 мес наблюдения были менее выражены. Однако к исходу 3 лет показатели выживаемости у больных основной группы в 8 раз превышали таковые у больных контрольной группы. Суммируя полученные данные, можно заключить, что предложенный нами протокол комбинированной им-

Основная группа ■ Контрольная группа

Рис. 1 . Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости у больных контрольной и основной групп

Примечание.- * - статистически достоверное отличие двух групп (р<0,05).

мунотерапии является хорошим дополнением к комплексному лечению злокачественных глиом, позволяет повысить качество жизни паци- ентов в послеоперационном периоде и увеличить сроки выживаемости больных.

Таблица 2

Показатели 1-3 2- и 3-летней выживаемости больных ЗОГМ (% выживших больных)

Период наблюдения	Анапластическая астро цггома		Глиобластома
	Основная группа	Контрольная труппа	Основная группа	Когпроль* пая группа
12 мес	86,8	68,6*-	74	28»=*-
24 мес	71	33**	55,5	5,12**
36 мес	65,8	7,8**	25	2,56“

Примечание: ** - достоверность различий методом X2 (р<0,01)