Эффективность мониторинга безопасности лекарственных средств в регионе

• ¹Вв едение. Качественная современная фармакотерапия должна быть эффективной и безопасной. Если эффективность лекарственных средств (ЛС) всегда была основным показателем для их практического применения, то безопасность стала активно исследоваться только после катастрофы с талидомидом. Именно в 60-е гг. XX в. в Европе начала формироваться система мониторинга безопасности ЛС, пионером в этом вопросе считается Великобритания, которая в 1964 г. создала Схему желтой карты. Это позволило врачам и исследователям сообщать о любых предполагаемых нежелательных побочных реакциях (НПР) лекарств в Национальное агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения. В 1968 г. был принят закон «О лекарствах», который регламентировал в том числе вопросы допуска лекарственных препаратов на рынок с позиции их безопасности.

Ежегодно регистрируются десятки новых лекарственных препаратов, которые проходят клинические испытания [1], где подтверждается их эффективность, безопасность, определяется оптимальный режим дозирования. Однако при проведении клинических исследований имеются ограничения по численности и длительности испытаний, репрезентативности: обычно в исследование не включают больных с сопутствующими патологиями, детей, беременных женщин, пожилых людей. К тому же есть достаточно редкие, но очень тяжелые НПР, которые просто невозможно выявить в ходе клинических исследований. Изучение профиля безопасности ЛС — постоянно развивающийся процесс, поэтому крайне необходимы постмаркетинговые исследования, а также выявление и регистрация НПР ЛС при их применении в клинической практике. Существуют несколько каналов поступления информации о НПР. Наиболее систематизированной является информация от компаний-производителей ЛС, подобная система хорошо работает в развитых странах. Фармкомпании, работающие в Евросоюзе, обязаны представлять в регулирующие органы периодические отчеты по без-

Адрес: 400087, Волгоград, ул. Чапаева, 18, кв. 42.

Тел.: (8442) 4796034; 89023800796.

опасности [2]. Подобная ситуация наблюдается и в Японии: 89% сообщений о возникновении НПР поступают от фармпроизводителей [3].

В реальной клинической практике ключевым инструментом мониторинга безопасности ЛС во всем мире является метод спонтанных сообщений (МСС). Основным преимуществом метода является возможность регистрации редких (рабдомиолиз и синдром Стивенса — Джонсона [4]), а также выявление и регистрация неожиданных НПР. Недостаток метода — низкая сообщаемость о выявленных НПР, обусловленная нехваткой времени у практических врачей, непониманием важности подобных сообщений, а также трудностью установления связи между реакцией и приемами ЛС [5]. Исходя из международного опыта, кроме врачей о НПР могут сообщать фармацевты [6], средний медперсонал [7], пациенты [8, 9].

В дополнение к МСС может использоваться вторичное изучение медицинской документации. Однако для этого необходимо внедрение тотального электронного медицинского документооборота, а также введение больших электронных баз [10]. Кроме того, история болезни содержит минимальное количество информации о переносимости, безопасности ЛС и развитии неблагоприятных побочных реакций [11].

До 2010 г. в электронную информационно-аналитическую систему регистрации НПР Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по Волгоградской области поступали единичные сообщения о подозреваемых НПР. В феврале 2010 г. в регионе организован Волгоградский региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (РЦ МБЛС), основной задачей которого стала оптимизация выявления и регистрации НПР лекарственных средств в регионе.

Цель исследования : провести сравнительный анализ зарегистрированных неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств в Волгограде и области за 2010 и 2011 гг.

Методы. Работа выполнена в дизайне ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования. Использованы карты-извещения о подозреваемой НПР или неэффективности лекарственного средства, полученные Волгоградским РЦ МБЛС. Проводился анализ 88 карт за 2010 г. и 265 карт за 2011 г.

Сообщения о возникновении нежелательной лекарственной реакции подавали врачи из учреждений как Волгограда, так и области. Группы ЛС представлены в соответствии с анатомо-терапевтически-химиче-ской (АТХ) классификацией. Степень достоверности причинно-следственной связи «ЛС — НПР» оценивалась по алгоритму Наранжо, в соответствии с которым устанавливаются категории степеней достоверности взаимосвязи «ЛС — НПР» в результате ответов на 10 вопросов определяются: «определенная» (9 и более баллов), «вероятная» (8 баллов), «возможная» (1–4 балла), «сомнительная» (0 и менее баллов). Все полученные результаты обработаны с использованием пакета статистических программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 6.0 (Stat-Soft, USA). Данные обрабатывали методами математической статистики путем расчета медианы, а также верхнего и нижнего квантилей Ме (U-Qnt; L-Qnt). С целью проверки гипотезы о различии двух выборок за 2010 г. и 2011 г. использовались двусторонний точный критерий Фишера (с), критерий кси-квадрат (χ2).

Результаты. В 2010 г. нежелательные лекарственные реакции были выявлены у 67 женщин, что составило 76% от общего числа случаев, выявленных за год, и у 21 (24%) мужчины. Медиана по возрасту женщин Ме = 54 (36; 67,25), мужчин Ме = 60,5 (46,5; 68,75). Кроме того, выявлено 5 НПР у детей (6%): 3 реакции у детей до года и 2 случая у школьников. В 2011 г большинство (167-64%) НПР также отмечались у женщин. У мужчин выявлены 94 нежелательные лекарственные реакции, что составило 36%. Медиана по возрасту женщин Ме = 48 (32,5; 59,5), мужчин Ме = 51,5 (38,5; 64). В четырех картах пол не был указан.

В 2011 г. количество выявленных НПР у детей возросло в 10 раз до 52 случаев (21 девочка и 31 мальчик). У детей до 1 года выявлено 30 НПР, у дошкольников 13 случаев и 9 зарегистрированы у школьников.

Чаще всего НПР возникали в стационарах: в 2010 г 53 случая (62%) и 146 (56%) в 2011 г Однако в сравнении с общим числом зарегистрированных НПР в 2010 и 2011 гг. соответственно значимых различий нет (χ2=0,735). При амбулаторном лечении в 2011 г выявлено 100 (39%) НПР, что достоверно больше, чем в 2010 г., — 17 (20%) НПР (х2=0,027). Кроме того, были получены карты-извещения о подозреваемой НПР, возникшей в результате самоле- чения. Так, в 2010 г таких случаев было 15 (18%), а в 2011 г. 13 (50). В 10 картах не указывалось место проведения фармакотерапии подозреваемым ЛС.

На рисунке представлено распределение количества НПР за 2 года по группам классификации АТХ.

Среди конкретных ЛС чаще всего НПР вызывали в 2010 г. препараты йопромид, диклофенак и метами-зол натрия — по 5 случаев. В 2011 г. наиболее частой причиной развития НПР стали цефотаксим — 17, цефтриаксон — 13, цефазолин — 13 и ципрофлоксацин — 11 случаев.

Процентное отношение количества побочных реакций типа «А» к общему количеству побочных реакций в 2010 г. — 11%, в 2011 г. — 12%. Остальные НПР, зарегистрированные на территории Волгоградской области за 2 года, были типа «В». Если сравнить выборки за 2010 г. и 2011 г. по отношению количества НПР типа А к общему количеству побочных реакций согласно двустороннему точному критерию Фишера, то значимых различий нет (с=0,196).

В 2010 г. чаще всего регистрировались ангионевротический отек (41%), крапивница (24%), сыпь (16%), токсикодермия (3%). В 2011 г. преобладали крапивница (30% карт), ангионевротический отек (16%). Кроме того, зафиксировано 28 случаев гриппоподобного синдрома при лечении интерферонами, что составило 14% от всех реакций типа В.

В 2011 г. в РЦ МБЛС поступило 15 сообщений о неэффективности лекарств.

В большинстве полученных региональным центром за два года карт нежелательная побочная реакция с высокой степенью достоверности связывалась с применением ЛС. Так, в 2010 г. достоверность причинно-следственной связи «ЛС — НПР» расценивалась как «определенная» — 6 случаев (7%), «вероятная» — 51 случай (59%), «возможная» — 25 случаев (29%), «сомнительная» — 4 случая (5%). В 2011 г. степень достоверности «НПР — ЛС» была следующей: «определенная» в 3 случаях (1 %), «вероятная» в 147 случаях (57%), «возможная» в 105 случаях (40%), «сомнительная» в 6 случаях (2%).

В 2010 г. при выявлении НПР лечащими врачами проведены следующие мероприятия: в 6% случаев произошла отмена лекарственного средства, в 3% проводилась только лекарственная терапия, в 2% производилась лекарственная терапия, отмена ЛС и немедикаментозная терапия; в 2% случаев осуществлялась лекарственная терапия, отмена ЛС, отмена

Группы ЛС, ставших причиной НПР (АТХ классификация)

сопутствующего лечения; в 87% случаев производилась отмена подозреваемого ЛС и лекарственная терапия. В 2011 г. в 22% случаев производилась отмена ЛС; в 1 % случаев снижалась доза ЛС; в 4% случаев применялась только лекарственная терапия; в 69% случаев — лекарственная терапия и отмена подозреваемого ЛС; в 4% случаев — лекарственная терапия, отмена ЛС и отмена сопутствующего лечения. В качестве лекарственной терапии применялись ГКС и антигистаминные, а также проводилась симптоматическая терапия по показаниям.

Обсуждение. Исследование показало, что организация регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств способствовала повышению активности врачей по выявлению и регистрации НПР в регионе. Общее количество сообщений увеличилось в 3 раза в 2011 г. по сравнению с 2010 г. Подобные данные регистрируются и в других регионах РФ. Так, по данным Омской области, с момента организации Регионального центра по изучению побочных действий лекарств отмечается тенденция к увеличению спонтанных сообщений по сравнению с предыдущими годами (215 сообщений в 2008 г., 288 в 2009 г., 559 в 2010 г.) [13]. Особенно стоит отметить активную работу врачей амбулаторного звена. В 2011 г. в стационарах в 2,5 раза, а в поликлиниках в 5 раз чаще стали выявляться и регистрироваться НПР.

Наиболее частой причиной развития НПР по-прежнему остаются антибактериальные средства. Большинство выявленных НПР с высокой степенью достоверности связаны с подозреваемым ЛС. Однако следует отметить, что процент зарегистрированных реакций типа А является стабильно невысоким. Это позволяет предположить, что у врачей возникают трудности при выявлении НПР типа А.

Количество спонтанных сообщений о НПР в результате самолечения в 2011 г. не изменилось, это одно из направлений, по которому РЦ стоит наладить работу. Необходимо привлечь внимание пациентов к риску возникновения НПР при применении ЛС, особенно при самолечении, и при развитии НПР обратиться к лечащему врачу.

Впервые в 2011 г. зарегистрированы случаи неэффективности ЛС.

Заключение. Волгоградским региональным центром мониторинга безопасности лекарственных средств проведена серьезная работа по внедрению системы безопасного применения ЛС в клинической практике, в результате чего в несколько раз увеличилась частота выявления и регистрации НПР в регионе. Однако еще сохраняются направления по вопросам безопасности ЛС, не достаточно эффективно работающие в регионе, в связи с чем необходимо провести образовательные семинары для врачей по темам: «Выявление нежелательных побочных реакций типа А и увеличение доли выявленных нежелательных побочных реакций типа А в общем объеме сообщений»; «Назначение лекарственных средств пациентам с нежелательными побочными реакциями в анамнезе».