Эффективность противоалкогольной терапии у больных туберкулезом легких с расстройствами, вызванными употреблением алкоголя

Результаты хорошо спланированных исследований, обобщенных в последующих систематических обзорах, метаанализах и монографиях, доказывают, что потребление алкоголя более 40 граммов в расчете на чистый этанол в день или появление расстройств, связанных со злоупотреблением алкоголя, ассоциируется почти в 3 раза с более высоким риском развития туберкулеза по сравнению с отсутствием таковых или потреблением алкоголя ниже указанных пороговых значений [1, 2, 3, 4, 5, 6].

По данным исследований в г. Томске с применением теста AUDIT, доля впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания с психическими и поведенческими расстройствами в результате употребления алкоголя составляет 63,2%. При этом синдром алкогольной зависимости был зафиксирован у 26,3% пациентов. У больных с множественно лекарственно устойчивым туберкулезом и туберкулезом с широким спектром лекарственной устойчивости возбудителя этот показатель оказался ещё более высоким, составляя 35,4% и 41,0% соответственно [7, 8]. Коморбидность двух социально значимых заболеваний – туберкулеза легких и алкоголизма – была описана в медицинской литературе с 50–60-х годов прошлого века.

Связь между потреблением алкоголя и туберкулезом может быть объяснена двумя причинами. Во-первых, злоупотребление алкоголем формирует вторичную иммунологическую недостаточность, что повышает восприимчивость организма к туберкулезной инфекции, а способствует реактивации латентного туберкулеза; во-вторых, приводит к пребыванию людей в асоциальных средовых условиях, которые способствуют распространению туберкулезной инфекции [9, 10]. Другая особенность в ко-морбидности данных нозологий описывается как отрицательное взаимодействие между потреблением алкоголя и эффективностью противотуберкулезного лечения, с точки зрения приверженности к лечению, прерыванию лечения, которые обусловливают повышенный риск летального исхода или неэффективность терапии [11].

Несмотря на то что в последнее время в России наметилась отчетливая тенденция по снижению заболеваемости и смертности населения от туберкулеза (за последние 8 лет данные показатели снизились на 18% и 47% соответственно), в целом о стабилизации эпидемиологических показателей по данному заболеванию говорить пока ещё преждевременно [12].

При этом данные Всемирной организации здравоохранения отчетливо указывают на то, что в Европейском регионе отмечена третья по величине смертность от туберкулеза, связанная с потреблением алкоголя или их последствиями (первые два -табакокурение и гипертония), несмотря на один из самых низких показателей смертности от туберкулеза в целом за последнее десятилетие [13]. Это обусловлено не только высоким потреблением алкоголя, определяемым по соотношению потребителей, но и по общему потреблению алкоголя на душу населения. Из этого следует, что по мере снижения заболеваемости туберкулез становится всё более сконцентрированным среди уязвимых групп риска, в том числе лиц с тяжелым потреблением алкоголя и расстройствами, возникшими вследствие его злоупотребления.

Одной из задач, поставленных в рамках целей в области устойчивого развития на период до 2030 года, является прекращение глобальной эпидемии туберкулеза. «Стратегия по ликвидации туберкулеза», разработанная ВОЗ и одобренная Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2014 году, призывает снизить уровни смертности от туберкулеза на 90% и заболеваемости туберкулезом на 80% к 2030 году по сравнению с уровнями 2015 года [14]. К 2030 году с целью ликвидации в мире эпидемии туберкулёза, как отмечает ВОЗ, системы здравоохранения в странах с высоким бременем туберкулеза должны перестроиться с усилением роли общественного здравоохранения и задействовать механизмы междисциплинарного, межведомственного сотрудничества. В связи с этим совершенно очевидно, что одним из важнейших медицинских компонентов стратегии борьбы с туберкулезом, снижающих, прежде всего, смертность от него, должны быть меры, направленные на индивидуальные вмешательства для лиц с высоким уровнем риска употребления алкоголя.

Основываясь на том, что налтрексон (в суточной дозе 50 мг), как антагонист опиоидов, первоначально используемый в основном в терапии опиоидной зависимости, в том числе оказывает и многоуровневую блокировку как центральных, так и периферических эффектов конденсированных продуктов, образованных при метаболизме этанола, а также соответственно с тем, что налтрексон способен подавлять эндорфиноподобное действие алкоголя, авторы многочисленных научных работ рекомендуют его применение в качестве средства, снижающего потребление алкоголя с уменьшением частоты рецидивов [15]. Исследований эффективности налтрексона в когорте больных туберкулезом в лечении расстройств, вызванных употреблением алкоголя, ранее не проводилось.

Цель исследования - оценить возможность применения и эффективность лечения налтрексоном у больных с коморбидным течением туберкулеза легких и алкоголизма на фоне противотуберкулезной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Было проведено простое открытое рандомизированное клиническое исследование с применением противоалкогольного вмешательства больным туберкулезом легких, страдающим алкоголизмом. В исследование было включено 196 пациентов, которые подписали информированное согласие на участие в противоалкогольной программе. Данные пациенты принимали лечение по поводу туберкулеза легких, имели сопутствующие психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя (F10.1, F10.2), из них 63% (121 человек) страдали синдромом алкогольной зависимости, 37% (71) имели употребление алкоголя с вредными последствиями. Рандомизация включенных в исследование пациентов происходила с помощью деления их на группы: пациенты 1-й группы получали совместно с противотуберкулезным лечением налтрексон в дозе 50 мг в день под непосредственным контролем медицинской сестры (92); пациенты 2-й группы налтрексон не принимали (104).

Материалом исследования были истории болезни пациентов с туберкулезом легких, карты приема противотуберкулезных препаратов и налтрексона, календари ретроспективного употребления алкоголя. Анализ данных приверженности пациентов лечению производился на основании карт, где медицинским персоналом ежедневно отмечался контролируемый прием каждой дозы противотуберкулезных препаратов и налтрексона. Вычислялся процент пропущенных доз за весь период терапии. В течение всего курса терапии фиксировались все возникающие побочные реакции на проводимое лечение.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программного продукта SAS версия 9.1 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Количественные показатели представлялись в виде среднего и его стандартного отклонения. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывались абсолютное число и относительная величина в процентах. Достоверность различий качественных показателей проверялась при помощи критерия хи-квадрат, точного теста Фишера. Использовали критерии Манна–Уитни (в случае поиска различий между независимыми переменными) и Уилкоксона в (случае поиска различий между показателями, наблюдаемыми в динамике). Если достигнутый уровень значимости различий не превышал 0,05, их считали статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По социально-демографическим характеристикам в исследовании преобладали безработные – 78,1% (153), мужчины – 82,1% (161), находившиеся ранее в местах лишения свободы – 26,3% (51), не имеющие семью – 62,2 % (122). Средний возраст участников исследования составил 40,9±11,2 года. У большинства пациентов туберкулез был выявлен впервые, причем у 84,7% (166) включенных в исследование заболевание сопровождалось деструкцией легочной ткани с двусторонним распространением специфического процесса (табл. 1).

Таблица 1

Коморбидная патология и клинико-соматическая характеристика пациентов (n=196)

Признак	Абс.	%
Сахарный диабет II типа	5	2,6
Кардио- или цереброваскулярные расстройства в анамнезе	8	4,1
Отсутствие лечения ТБ в прошлом	125	63,8
Низкий индекс массы тела	57	29,1
Деструктивный туберкулез, двухсторонний процесс	166	84,7
Табакокурение	182	92,8
Опийная наркомания (F11)	14	7,1
Алкогольная зависимость (F10.2)	121	61,7
Употребление алкоголя с вредными последствиями (F10.1)	71	37,0

Курильщиками являлись 92,8% (182) исследуемых, выкуривающими в среднем в день. 18,9±12,3 сигареты. 78% пациентов, вошедших в исследование, имели наследственную отягощенность по наркологическим заболеваниям. Средний возраст первой пробы алкоголя составил 15,0±3,3 года. Возраст начала симптомов злоупотребления алкоголем с потерей количественного контроля в опьянении, появлением социальных проблем из-за приема алкоголя на работе и в семье составил 26,5±8,9 года; развитие алкогольной зависимости, манифестации амнестических форм опьянения, формирование синдрома отмены и абстинентного синдрома с вегетативно-астеническими расстройствами – 31,3±8,5 года, из них у 41,8% (82 чел.) наблюдались палимпсесты опьянения. У 15 больных (7,6%) отмечалась тотальная амнезия периода опьянения (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика алкоголизма у больных туберкулезом (n=196)

Признак	абс.	%
Употребление алкоголя мешало выполнению работы (домашних и иных обязанностей)	137	69,9
Подвергали риску свою безопасность, принимая алкоголь в травмоопасных ситуациях	99	50,5
Правонарушения вследствие употребления алкоголя	107	54,6
Палимпсесты	82	41,8
Финальные амнезии периода опьянения	24	12,2
Тотальные амнезии периода опьянения	15	7,6

Ежедневное употребление алкоголя за последние 12 месяцев до проведения исследования отмечалось у 54 человек (27,6%). Количество стандартных доз алкоголя в день употребления за последний год составило 16,0±4,3.

Средний возраст возникновения абстинентного синдрома с соматовегетативными и неврологическими расстройствами составил 32,5±7,4 года, а абстинентного синдрома с абортивными психотическими расстройствами – 34,2±6,5 года.

В большинстве случаев (69,9%) употребление алкоголя препятствовало выполнению работы или домашних и иных обязанностей. Подвергали риску свою безопасность 99 человек (50,5%), потому что принимали алкоголь в ситуациях, где была опасность травматизации.

Все пациенты, получавшие налтрексон, проходили краткий курс по стимулированию приверженности (ККСП) к приему препарата. ККСП при алкогольной зависимости был разработан сотрудниками Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизмом, входящего в Национальные институты Здоровья США. ККСП проводился в виде трех фаз: первая фаза – начало лечения, вторая фаза – сохранение приверженности лечению, третья фаза – постепенное прекращение приема и завершение лечения.

В ходе первой фазы пациенты настраивались на позитивную тональность в отношениях, им внушалась уверенность, направленная на лечение, при этом создавалась теплая и доверительная атмосфера. На каждом сеансе пациенты получали информацию в доступной для них форме: их инструктировали о важности приема назначенной дозировки препарата; обсуждалась вероятность возникновения побочных эффектов в ходе лечения, им сообщалось, что побочные эффекты не представляют опасности, если они регистрируются и правильно купируются. В ходе второй фазы основное внимание уделялось сохранению приверженности к приему налтрексона и предотвращению прекращения приема препарата на раннем этапе. На каждом сеансе пациента настраивали на продолжение антиалкогольной терапии. Во время третьей фазы вместе с пациентом обсуждались те ощущения, которые он испытывал на всем протяжении проведения исследования. Обсуждались планы относительно того, как прекратить прием препарата; давалась объективная информация о том, как данный препарат способствовал соблюдению трезвого образа жизни в течение наиболее сложного периода, и о том, как следует поддерживать такое состояние без оказания помощи.

Исследование эффективности налтрексона оценивалось по описанным ниже критериям.

Клинические критерии - влияние налтрексона на результаты лечения туберкулеза. Классификация исходов лечения туберкулеза включала следующие формулировки: излечен, лечение завершено, лечение прервано, неудача в лечении, переведен в другое лечебное учреждение. Определение исходов соответствует принципам ВОЗ.

Наркологические критерии - влияние налтрексона на исходы по употреблению алкоголя: изменение среднего числа дней воздержания от алкоголя в последний месяц исследования в сравнении с исходными данными, согласно измерениям в календаре ретроспективного употребления алкоголя; изменение средней порции алкоголя в день чрезмерного употребления алкоголя в сравнении с исходными данными.

При анализе результатов химиотерапии, проведенной больным туберкулезом легких, страдающим расстройствами вследствие употребления алкоголя, было определено, что в целом в первой группе на эффективность лечения основного заболевания применение налтрексона не оказывало влияния.

Однако из 110 пациентов, сообщивших во время анкетирования хотя бы об одной попытке прекратить употреблять алкоголь в течение жизни, 48 пациентам (92,3%) удалось добиться излечения от туберкулеза на фоне приема налтрексона по сравнению с лицами, не принимавшими налтрексон, среди которых излечения достигли 44 пациента 75,9%) (р=0,02) (табл. 3).

Таблица 3

Исходы лечения больных туберкулезом

Лечение больных туберкулезом			Излечение	Неудача в лечении	Смерть от туберкулеза	Лечение прервано	Переведен в другое ЛУ
В анамнезе нет попыток прекратить употреблять алкоголь	Совместное применение ПТП и налтрексона (n=92)	абс.	80	5	1	5	1
		%	87,0	5,4	1,1	5,4	1,1
	ПТП без применения налтрексона (n=104)	абс.	85	6	2	7	4
		%	81,8	5,8	1,9	6,7	3,8
	р		0,23	0,16	0,92	0,62	0,69
В анамнезе имеются попытки прекратить употреблять алкоголь	Совместное применение ПТП и налтрексона (n=52)	абс.	48	1	0	2	1
		%	92,3	1,9	-	3,9	1,9
	ПТП без применения налтрексона (n=58)	абс.	44	6	2	5	1
		%	75,9	10,3	3,4	8,6	1,7
	р		0,02	0,02	0,06	0,16	0,32

При анализе результатов применения налтрексона у больных туберкулезом установлено, что среднее число дней ежедневного чрезмерного употребления алкоголя в группе лиц, получавших налтрексон, было почти в 3 раза меньше, чем в группе пациентов, не получавших налтрексон (р=0,02), при этом на фоне сочетанной терапии средняя порция алкоголя уменьшилась в 2 раза (табл. 4).

Таблица 4

Результаты применения налтрексона у больных туберкулезом (n=196)

Признак	Применение ПТП и налтрексона		P
	Совместное (n=92)	Без налтрексона (n=104)
Среднее количество дней без приема алкоголя	24,5±1,03	23,4±0,86	0,41
Средняя продолжительность ежедневного чрезмерного употребления алкоголя	6,3±4,8	17,2±16,7	0,02
Среднее количество СПА в период чрезмерного употребления алкоголя	105,5±70,6	207,8±180,4	0,05

В процессе исследования проводился также анализ приверженности пациента к приему налтрексона с помощью подсчета приема доз препарата. Приверженность рассчитывалась как процент принятых доз по отношению к общему числу предписанных доз до завершения курса лечения.

Несмотря на первоначальные опасения, что пациенты будут отказываться от приема препарата налтрексон в связи с увеличением медикаментозной нагрузки, отказ зафиксирован только у 3 больных (3,2%). В целом средняя приверженность к препарату налтрексон составляла 81,5% (стандартное отклонение 37,4%). Для сравнения: средняя приверженность к приему противотуберкулезных препаратов в терапии туберкулеза имела значение 86,7% (стандартное отклонение 8,5%). При этом наиболее высокая приверженность к приему налтрексона отмечалась на начальном этапе курса лечения (в 1-й месяц - 90%, во 2-й месяц - 82%, в 3-й месяц -82%), которое в большинстве случаев происходило в стационаре.

Ежемесячный мониторинг побочных эффектов, проводимый в исследовании больных туберкулезом, страдающих алкогольной зависимостью, не выявил существенных различий между группами пациентов с применением налтрексона и без него, за исключением побочной реакции в виде рвоты, которая чаще возникала в группе пациентов, которые принимали налтрексон (р=0,04).

ВЫВОДЫ

В обследованной выборке больных туберкулезом легких с коморбидным течением алкоголизма применение препарата налтрексон сокращает количество стандартных порций с 207,8±180,4 до 105,5±70,6 (р=0,05), продолжительность периода ежедневного употребления алкоголя снижается до 6,3±4,8 дня против 17,2±16,7 дня (р=0,02).

Больные туберкулезом с психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления алкоголя могут получать комплексное лечение, включающее использование режимов химиотерапии туберкулеза в комбинации с налтрексоном, без выраженных побочных эффектов (за исключением побочной реакции в виде рвоты, которая чаще возникала в группе пациентов, которые принимали налтрексон) (р=0,04).

Среди пациентов, которые осознанно соглашались получать противоалкогольную помощь в рамках исследования, имеющие опыт в совершении попыток отказа от употребления алкоголя в анамнезе хотя бы один раз показали лучшие результаты лечения туберкулеза в группе исследования с применением препарата налтрексон (излечение – 92,3%) в сравнении с группой пациентов, не принимавших данный препарат (излечение – 75,9%; р=0,02).