Эффективность солей янтарной кислоты при острой комбинированной патологии

EFFICACY OF SICCINE ACID NITRATES AT ACUTE COMBINED PATHOLOGY

S.S. Markiyanova, A.A. Kotlyarov, L.V. Vankova

Mordvinian State University

We’ve studied the efficacy of using siccine acid nitrates in clinical course of experimental myocardial infarction and pancreatitis. It was revealed that animals with myocardial injury and hypodinamia, siccine acid nitrates put obstacles in the way of increasing activity in the process of peroxide oxidation lipids, and cause moderate activation of anti-oxidant protection. Key words: siccine acid nitrates, treatment, myocardial infarction, pancreatitis.

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти в развитых странах [4]. Как известно, развитие подавляющего большинства сердечно-сосудистых заболеваний обусловлено системными метаболическими нарушениями, среди которых преобладают, прежде всего, изменения липидного и углеводного обменов [1, 3], поэтому в клинике внутренних болезней приобретает большое значение возможность эффективной коррекции метаболических нарушений. Одним из широко используемых метаболических средств является янтарная кислота. Однако ее применение увеличивает потребление кислорода тканями, что в условиях гипоксии может ускорять гибель клеток [2, 5], поэтому представляло интерес из^чить фарма^оло^ичес^ие свойства солейянтарной кислоты.

Цель. Из^чить влияние солей янтарной ^ислоты на метаболические и электрокардиографические параметры э^спериментальных животных при острой комбинированной патологии.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на мышах массой 18-20 г. После опытов по изучению острой то^сичности и с^ринин^а соединений для дальнейшего исследования проведены следующие эксперименты:

• 1.    Инфаркт миокарда (ИМ) и гиподинамия . Животным моделировали ИМ внутрибрюшинным введени

• 2.    Инфаркт миокарда (ИМ) и сахарный диабет. ИМ моделировали внутрибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ\кг, адреналина в дозе 1 мг\кг. Через сутки этой же группе животных (n=180) моделировали алло^санов^ю а^тивацию пере^исно^о о^исления липидов (АП) путем однократного введения внутрибрюшинно аллоксана в дозе 135 мг\кг и содержали в стандартных условиях вивария в течение 7 дней. Через неделю этим животным моделировали рецидив инфар^та мио^арда вн^трибрюшинным введением окситоцина в дозе 5МЕ\кг, адреналина в дозе 1 мг\кг и содержали еще 7 дней в стандартных условиях вивария.

ем окситоцина в дозе 5МЕ\кг и адреналина - в дозе 1мг\кг, затем их ежедневно по 6 ч содержали в условиях гиподинамии на протяжении 14 дней (n=180).

В динамике определяли активность АЛТ, ПСТ, амилазы, каталазы, количество МДА, К+, Na+ и Са2+, исследовали ЭКГ. Биохимические и электрокардиографи-чес^ие исследования в обеих ^р^ппах выполняли через сутки после моделирования экспериментальной патологии и на 14-й день.

Рез^льтаты. Данные э^спериментов по из^чению острой токсичности представлены в таблице 1. Скри-нин^ соединений для дальнейше^о исследования был ос^ществлен на основании данных э^сперимента о влиянии веществ на выживаемость животных с ад- реналин-окситоциновым повреждением миокарда и ежедневной 6-часовой гиподинамией на протяжении 14 суток. Исследуемые вещества вводили в следующих дозах: ЛОС 52-92 - 200 мг/кг, ЛОС 53-92 - 100 мг/кг, ЛОС 2-03 - 200 мг/кг, ЛОС 3-03 - 200 мг/кг, ЛОС 47-92 - 100 мг/кг, ЛОС 18-92 60 мг/кг, ЛОС 6-89 - 135 мг/кг. Ежедневно оценивали количество выживших мышей в каждой группе.

Достоверных различий в динами^е смертности экспериментальных животных при введении исследуемых соединений не получено. Однако профилактическое введение ЛОС 52-92, ЛОС 47-92, ЛОС 2-03, ЛОС 18-92, ЛОС 6-89 предотвратило гибель животных через сутки после экспериментального ИМ. Кроме того, соединения с лабораторными шифрами ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03 оказали заметное, хотя и недостоверное протективное действие. К окончанию эксперимента в группах животных, которым вводили эти вещества, дожило наибольшее количество животных (соответственно 13 и 12), поэтому для дальнейшего исследования были выбраны ЛОС 52-92 и ЛОС 2-03. Сукцинат использовался в качестве препарата сравнения, а соединение с лабораторным шифром ЛОС 6-89 как одно из «неактивных» солей янтарной кислоты. Соединения изучались в дозах составляющих 10% от LD50: сукцинат в дозе 60 мг\кг, ЛОС 52-92 - в дозе 200 мг\кг, ЛОС 2-03 - в дозе 200 мг/кг, ЛОС 689 - в дозе 135 мг/кг.

Через сутки после фармакологического повреждения миокарда повышалась активность трансаминаз, что связано с повреждением миокарда и выходом дополнительного количества ферментов в кровоток. На 14-й день гиподинамии активность АЛТ и АСТ снижается по сравнению с аналогичными результатами в группе после фармакологического повреждения миокарда, но остается достаточно высокой по сравнению с активностью трансаминаз в интактной группе животных. Такая тенденция связана с отс^тствием дальнейше^о фарма^оло^ичес^о^о повреждения мио^арда и пребыванием в ^словиях гиподинамии в течение двух недель. Увеличение активности амилазы на 14-й день гиподинамии свидетельствует о повреждении поджелудочной железы на фоне иммобилизационного стресса в течение 14 дней.

Таким образом, во всех экспериментальных группах, через сутки после фармакологического повреждения миокарда, активность АЛТ составила 131% по сравнению с исходным ^ровнем в инта^тной ^р^ппе животных, активность АСТ - 188%, амилазы - 104%.

Через 2 недели гиподинамии на фоне введения сукцината в дозе 60 мг/кг активность АЛТ снизилась до 122%. Такая динамика свидетельствует о повреждении клеток миокарда в 1-е сутки после ИМ и развитии защитного эффекта сукцината в последующем, при продолжающемся патоло^ичес^ом воздействии на сердечную мышцу гиподинамии. Через 2 недели гиподинамии на фоне введения препарата отмечается снижение активности АСТ до 71% по сравнению с интактной группой, что возможно ввиду отсутствия дальнейшего повреждающего действия, с одной стороны, и защитного действия препарата, с другой. Через 2 недели гиподинамии отмечается тенденция к снижению активности амилазы по сравнению с такими же показателями в контрольной группе и сравнению с результатами через сутки после ИМ. Такая ди-нами^а ^оворит о проте^торном эффе^те препарата не только в отношении кардиомиоцитов, но и в отношении клеток поджелудочной железы.

На фоне введения ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг активность аланиновой трансаминазы снижается со 131 до 111% по сравнению с интактной группой. На 14-й день иммобилизационного стресса отмечается повышение уровня аспарагиновой трансаминазы по сравнению с такими же показателями в контрольной группе и через 24 часа после ИМ, что свидетельствует о продолжающемся повреждении миокарда и недостаточном защитном действии препарата.

При использовании ЛОС52-92 в дозе 200 мг/кг активность трансаминаз через сутки после повреждения миокарда была, как уже говорилось, для АЛТ -131%, для АСТ - 188% от аналогичного уровня в интактной группе (p<0,05). Через две недели гиподинамии уровень активности трансаминаз снизился: АЛТ -до 111%, а АСТ - до 100% по сравнению с интактными животными, что меньше уровня трансаминаз в контрольной группе на 14-й день гиподинамии и через 24 часа после ИМ, и не отличается от уровня ферментов интактной группы. Активность амилазы через 2 недели иммобилизационного стресса не отличается от аналогичных значений в интактной и контрольной группах животных.

На фоне введения ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг уровень активности трансаминаз снизился: АЛТ - со 131 до 67%, а АСТ - со 188 до 86% по сравнению с аналогичными значениями в интактной группе животных, что меньше ^ровня трансаминаз в ^онтрольной ^р^ппе на 14-й день гиподинамии (p<0,05) и через 24 часа после ИМ (p<0,05) и не отличается от уровня активности ферментов в интактной группе. Активность амилазы через 14 дней гиподинамии составила 111% по сравнению аналогичным значением в контрольной группе и статистически достоверно не отличалась от интактных и контрольных значений. Таким образом, если ориентироваться на изменение уровня ферментов, наиболее выраженное органопротекторное действие продемонстрировали ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89, превзошедшие эффект препарата сравнения - сукцината.

В контрольной группе животных, также как и в экспериментальных группах, через сутки после ИМ выявлено недостоверное повышение уровня К+ и Na+ по сравнению с интактной группой; уровень Са2+ вырос достоверно. 14-дневная гиподинамия сопровождалась дальнейшим достоверным нарастанием уровня К+ и Са2+, содержание Na+ в плазме также увеличилось, но не достоверно.

При применении сукцината в дозе 60 мг/кг содержание К+ и Са2+ в плазме крови снизилось по сравнению с анало^ичными данными в ^онтрольной группе (p<0,05), а концентрация Na+ осталась на таком же уровне. Такая динамика свидетельствует об органопротекторном действии препарата, препятствующем дестабилизации клеточных мембран.

На фоне введения ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг уровень К+ уменьшился по сравнению с аналогичными данными через сутки после ИМ недостоверно и достоверно по сравнению с по^азателями в ^онтрольной группе. Концентрация Na+ не изменилась по сравнению с результатами через 24 часа после повреждения миокарда и стала меньше, чем аналогичные значения в группе контроля на 14-й день гиподинамии, а содержание Са2+ возросло по сравнению с данными через с^т^и после ИМ и в ^онтрольной ^р^ппе через 2 недели гиподинамии.

При использовании ЛОС 52-92 в дозе 200 мг/кг содержание К+ и Na+ не изменилось. Содержание Са2+ через 2 недели гиподинамии достоверно снизилось по сравнению с данными через сутки после ИМ и аналогичными данными в контрольной группе.

На фоне введения ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг содержание К+ не изменилось и по сравнению с такими же данными через сутки после ИМ и было достоверно меньше анало^ичных значений в ^онтрольной группе (p<0,05). Концентрация Na+ не изменилась по сравнению с результатами через сутки после повреждения миокарда и не отличалась от аналогичных значений в контрольной группе. Концентрация Са2+ достоверно уменьшилась по сравнению с результатами через с^т^и после повреждения мио^арда и была достоверно меньше по^азателей в ^онтрольной группе через 2 недели гиподинамии.

Таким образом, наиболее эффективно препятствуют развитию электролитных нарушений ЛОС 5292 и ЛОС 6-89.

Через сутки после ИМ концентрация МДА и активность ^аталазы возросли по сравнению с та^ими же данными в интактной группе, что свидетельствует об активации ПОЛ и антиоксидантной защиты.

Во всех экспериментальных группах через 2 недели гиподинамии, на фоне введения препаратов, содержание МДА в плазме ^рови не отличается от аналогичных значений в контрольной группе и уровня МДА интактных животных. Вместе с тем выявлено недостоверное снижение МДА по сравнению с данными через 24 часа после ИМ.

Активность каталазы через 24 часа после ИМ в 3,5 раза превышает активность фермента в плазме крови интактных животных (p<0,05). Через 2 недели на фоне иммобилизационного стресса и введения исследуемых соединений активность каталазы снижается, но не нормализуется продолжая более чем в два раза (p<0,05) превышать аналогичные значения в группе интактных животных. Активность фермента на фоне введения ЛОС 6-89 превышает контрольные значения (p<0,05).

Высо^ая а^тивность ^аталазы является одним из решающих факторов антиоксидантной защиты, препятствующих декомпенсированному росту ПОЛ. То, что активность каталазы на фоне введения исследуемых соединений остается высокой, объясняет нормализацию МДА через 14 дней экспериментального инфаркта миокарда, даже при дополнительном повреждающем воздействии иммобилизационно^о стресса.

Таким образом, через сутки после ИМ концентрация МДА не превысила значений интактных животных, вероятно, за счет активации антиоксидантной защиты. Через 14 суток гиподинамии показатели ПОЛ не отличались от значений интактных животных.

На фоне введения сукцината и ЛОС 2-03 через 2 недели ^иподинамии отмечается снижение ^ровня МДА в мио^арде по сравнению с та^ими же данными в контрольной группе, что говорит о компенсации антиоксидантной системы на фоне введения препаратов и ^меньшении интенсивности ПОЛ на фоне их введения. При использовании ЛОС 52-92 уровень МДА не отличается от аналогичных значений в интактной группе, вероятно, за счет умеренной активации антиоксидантной системы.

На фоне введении ЛОС 6-89 через 2 недели гиподинамии отмечается повышение ^онцентрации МДА по сравнению с аналогичными результатами в контрольной группе на 14 день гиподинамии, а активность каталазы снижается, что свидетельствует о декомпенсации антиоксидантной защиты, и поэтомуувеличи-вается интенсивность процессов ПОЛ.

Из вышесказанного следует, что сукцинат, ЛОС 203, ЛОС 52-92 препятствуют увеличению продуктов ПОЛ, вызывая умеренную активацию факторов антиоксидантной защиты.

Через неделю после фармакологического повреждения мио^арда в сочетании с АП выявляется повышение активности трансаминаз. Через неделю после рецидива ИМ отмечается повышение активности АЛТ до 171%, а АСТ - до 154% по сравнению с показателями через 7 дней после АП, что свидетельствует о продолжающемся патологическом воздействии на внутренние органы и развитии цитолитического синдрома. Активность амилазы через 7 дней после АП не отличается от значений в интактной группе. Через неделю после рецидива ИМ уровень возрос до 167%, что свидетельствует о повреждении клеток поджелудочной железы.

При введении сукцината в дозе 60 мг/кг, через 7 дней после АП и фарма^оло^ичес^о^о повреждения миокарда, активность АЛТ составила 160% по сравнению с интактными животными и снизилась до 92% через неделю после рецидива ИМ. Активность АСТ через неделю после АП составила по сравнению с интактными животными 144%. Через 7 дней после рецидива ИМ, на фоне введения препарата, отмечается снижение активности трансаминазы до 111%, возможно, за счет защитного действия препарата. Такая динамика трансаминаз свидетельствует о развитии цитолитического синдрома на 7-й день после АП и ИМ. Сукцинат оказывает цитопротекторное действие, предупреждая рост уровня ферментов после моделирования рецидива ИМ. Активность амилазы на 7-й день АП и ИМ составляет 93% от значений у интактных животных. Через неделю после рецидива ИМ отмечается тенденция к повышению активности, но не превышающая значений в интактной группе.

При введении ЛОС 2-03 в дозе 200мг/кг, к 7 и 14м дням эксперимента уровень аланиновой трансаминазы составил соответственно 160 и 170% от значений в интактной группе, что свидетельствует о недостаточном протекторном эффекте препарата. Уровень АСТ не изменился в ходе эксперимента. Уровень амилазы через неделю эксперимента составил 98% по сравнению с данными интактной группы, после рецидива ИМ снизился до 77%. Такая динамика ферментов свидетельствует об избирательном органопротекторном эффекте ЛОС 2-03.

На фоне введения ЛОС 52-92 в дозе 200 мг/кг а^тивность трансаминаз через неделю после ИМ и АП составила по сравнению с интактными животными: АЛТ - 150%, АСТ - 133%; изменение было статистически недостоверно. Через 7 дней после рецидива ИМ уровень АЛТ снизился до 80%, а АСТ - до 89%, то есть стал достоверно ниже анало^ичных значений в контрольной группе животных. Активность амилазы через неделю после моделирования комбинированной патологии составила 89% от интактных значений; к 7-м суткам после рецидива ИМ снизилась до 57%, то есть стала достоверно ниже значений через неделю после моделирования комбинированной патологии и значений в контрольной группе. Динамика уровня трансаминаз и активности амилазы может свиде- тельствовать о системном органопротекторном действии соединения.

На фоне введения ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг, уровни АЛТ и АСТ составили соответственно 130 и 189% от значений в интактной группе. Через неделю после рецидива ИМ уровень ферментов уменьшился: АЛТ - до 120% (достоверно меньше, чем в контрольной группе), а АСТ - до 178% (не достоверно больше значений интактных животных) комбинированной патологии.

Активность амилазы через 7 дней после комбинированной патологии составила 93% по сравнению с интактными животными. Через неделю после рецидива ИМ активность амилазы снизилась до 83%, не отличаясь от значений в интактной группе, но достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Из проведенных экспериментов следует, что все исследуемые препараты в той или иной степени корригируют нарушения, вызванные рецидивирующим инфарктом миокарда и аллоксановым повреждением. Наиболее выраженный эффе^т выявлен при ^^рсовом введении соединения с лабораторным шифром ЛОС 52-92.

На фоне введения сукцината в дозе 60 мг/кг содержание К+, Na+ и Са2+ составило соответственно 106, 117 и 153%. Через 7 дней после рецидива ИМ уровень К+ снизился до 85%, концентрация Са2+ - до 122%, а содержание Na+ не изменилось. Перечисленные изменения ^онцентраций эле^тролитов не отличались от значений у интактных животных. Такая динамика свидетельствует о возможном кардиопро-текторном действии соединения, препятствующем дестабилизации ^леточных мембран и подавлению активности Na+/К+-АТФазы.

При введении ЛОС 2-03 в дозе 200 мг/кг через неделю после АП содержание К+, Na+ и Са2+ составило соответственно 151 (отличие от интактных животных достоверно при p<0,05), 100 и 112%. На 14-е с^т^и э^сперимента отмечается незначительное уменьшение концентрации электролитов: К+до 142%, Na+ до 97%, Са2+ до 89%. Полученная тенденция сви-детельств^ет о незначительном цитопроте^торном эффекте соединения.

На фоне введения ЛОС 52-92 в дозе 200 мг/кг содержание К⁺, Na⁺ и Са²⁺ составило соответственно 115, 113 и 141%. Через неделю после рецидива ИМ отмечается тенденция ^ нормализации ^онцентраций электролитов: К⁺ до 90%, Na + до 97%, Са²⁺ до 122%. Такая динамика свидетельствует о вероятном цитоп-ротекторном действии ЛОС 52-92.

При введении ЛОС 6-89 в дозе 135 мг/кг через неделю после АП, содержание К+, Са2+ и Na+ составило соответственно 149, 259% (отличие от интактных животных достоверно при p<0,05) и 117%. К 14 суткам эксперимента содержание К+ составило 109%, Na+ - 103%, Са2+ - 253%, что свидетельствует об отсутствии протекторного действия соединения.

Таким образом, изученные соединения в различной степени корригируют электролитные нарушения. Наиболее выражен эффект сукцината и ЛОС 52-92.

Во всех экспериментальных группах, через неделю после рецидива ИМ, на фоне введения препаратов, отмечается снижение МДА по сравнению с такими же данными в контрольной группе через 7 дней после рецидива ИМ. Полученные данные свидетельствуют о выраженном антиоксидантном эффекте соединений и предотвращении нарастания интенсивности ПОЛ на фоне их введения.

Активность каталазы через неделю после рецидива ИМ возрастает при использовании с^^цината и ЛОС 52-92 по сравнению с такими же данными в контрольной группе на 7 день рецидива ИМ, что свидетельствует о выраженном антиоксидантном действии препаратов.

Из вышесказанного следует, что, несмотря на различное влияние на ре^истрир^емые по^азатели ПОЛ плазмы крови все исследуемые препараты проявили антиоксидантные свойства.

Во всех экспериментальных группах через неделю после рецидива ИМ отмечается снижение ^ровня МДА в ткани миокарда по сравнению с такими же данными в контрольной группе через 7 дней после рецидива ИМ. Результаты экспериментов свидетельствуют о выраженном антиоксидантном эффекте изученных соединений и ^меньшении интенсивности ПОЛ на фоне их введения.

А^тивность ^аталазы через неделю после АП и ИМ достоверно увеличивается по сравнению с аналогичными значениями ^ инта^тных животных в ^онтрольной группе и на фоне введения сукцината и ЛОС 2-03.

После рецидива ИМ а^тивность фермента в этих группах снижается, а на фоне введения ЛОС 2-03 статистически достоверно, что возможно в связи с истощением антио^сидантной защиты с одной стороны и недостаточном проте^торном действии препаратов с другой. На фоне введения ЛОС 52-92 и ЛОС 6-89 активность фермента через 7 дней после АП и ИМ достоверно не отличается от таких же данных в интактной группе. После рецидива ИМ активность каталазы увеличивается при использовании ЛОС 52-92, по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе, что свидетельствует о его способности дольше поддерживать активность антиоксидантной системы.

Таким образом, все исследуемые соединения обладают антиоксидантными свойствами, уменьшая активность ПОЛ в тканях миокарда, но наиболее эффективно корригирует возникшие нарушения ЛОС52-92.

Моделирование ИМ в сочетании с ^иподинамией сопровождается снижением ЧСС ^ э^спериментальных животных по сравнению с интактными. Время проведения волны возбуждения по АВ узлу, оцениваемое по продолжительности интервала PR, достоверно не отличается от значений в интактной группе. Проводимость по жел^доч^ам через с^т^и после моделирования ИМ достоверно ускоряется, но к окончанию эксперимента длительность зубца R вновь увеличивается.

Во всех э^спериментальных ^р^ппах через с^т^и после моделирования ИМ, до начала курсового введения соединений, наблюдалось достоверное снижение ЧСС, замедление АВ проведения и ускорение проведения волны возбуждения по желудочкам. При введении исследуемых соединений сохраняется снижение ЧСС, замедление АВ проведения и увеличение желудочковой проводимости. Однако степень изменений на фоне введения некоторых соединений оказалась большей, чем в контрольной группе животных. Сукцинат оказал дополнительное дромотропное действие в АВ соединении, но улучшил проведение по желудочкам. ЛОС 52-92 проявил более выраженное, чем в ^онтроле замедление проведения в АВ ^зле и улучшил проводимость в желудочках.

Моделирование ИМ и алло^саново^о повреждения сопровождается достоверным снижением ЧСС, замедлением АВ проведения и ^л^чшением жел^доч^овой проводимости. Эти изменения сохраняются и после моделирования рецидива ИМ через 7 с^то^, то есть ^ момент^ о^ончания э^сперимента, за ис^лючением длительности интервала PR, ^оторая ^ 14 с^т^ам э^спери-мента не отличается от значений в инта^тной ^р^ппе.

Исслед^емые соединения, в основном, не предотвращают изменений ре^истрир^емых параметров, вызываемых ^омбинированной патоло^ией. С^^цинат и ЛОС 2-03 достоверно ослабляют отрицательный хронотропный эффе^т э^спериментально^о повреждения. ЛОС 2-03 ослабляет та^же отрицательное дро-мотропное влияние патоло^ии на АВ ^зел, с^^цинат и ЛОС 6-89, напротив, потенцир^ют замедление АВ проведения. На проводимость по жел^доч^ам соединения о^азывают сходное влияние.

Выводы

• 1.    Острая то^сичность исслед^емых соединений не превышает значение препарата сравнения - с^^-цината. Наибольшая то^сичность ^становлена ^ ЛОС 18-92 (LD₅₀ 1250±120м^/^^). Наименьшая то^сичность ^ ЛОС 52-92, ЛОС 2-03, ЛОС 3-03 (более 4000 м^/^^).

• 2.    У животных с адреналин-о^ситоциновым повреждением мио^арда и 14-дневной ^иподинамией ЛОС 5292 и ЛОС 6-89 о^азывают выраженное ор^анопроте^-торное действие, выражающееся в предотвращении нарастания ^ровня ферментов и развития эле^тролит-

• ных нар^шений, превзошедшее эффе^т препарата сравнения - с^^цината. С^^цинат, ЛОС 2-03, ЛОС 52-92 одина^ово препятств^ют ^величению прод^^тов ПОЛ, вызывая ^меренн^ю а^тивацию фа^торов антио^сидан-тной защиты в плазме ^рови и т^анях мио^арда.

• 3.    У животных с рецидивир^ющим адреналин-о^-ситоциновым повреждением мио^арда и алло^сано-вым повреждением наиболее выраженный ор^ано-проте^торный эффе^т из из^ченных соединений о^а-зывает ЛОС 52-92. Все исследованные адд^^ты предотвращают нарастание интенсивности ПОЛ в плазме ^рови и в т^анях мио^арда, а на фоне введения ЛОС 52-92 ^становлено ^величение а^тивности ^аталазы по сравнению с данными в ^онтрольной ^р^ппе.

• 4.    При введении ЛОС 52-92 животным с адрена-лин-о^ситоциновым повреждением мио^арда и 14дневной ^иподинамией соединение о^азывает более выраженное, чем в ^онтроле замедление проведения в АВ ^зле и ^л^чшает проводимость в жел^доч-^ах. У животных с рецидивир^ющим э^сперименталь-ным инфар^том мио^арда и алло^сановым повреждением ЛОС 2-03 достоверно ослабляют отрицательный хронотропный эффе^т э^спериментально^о повреждения и отрицательное дромотропное влияние патоло^ии на АВ ^зел, ЛОС 6-89, напротив, потенци-р^ет замедление АВ проведения.

Таблица 1

Острая то^сичность соединений при вн^трибрюшинном введении

№	Соединение	LD50, мг/кг
1	Сукцинат	1250±
2	ЛОС 18-92	1250±120
3	ЛОС 52-92	>4000
4	ЛОС 53-92	2180±180
5	ЛОС 47-92	>2000
6	ЛОС 6-89	2700±260
7	ЛОС 2-03	>4000
8	ЛОС 3-03	>4000