Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

Л. З. Вельшер — ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии.

М. Ю. Бяхов — ГБУЗ МКНЦ Департамента здравоохранения г. Москы, профессор.

Противоопухолевая лекарственная терапия достоверно увеличивает безрецидивную и в ряде случаев общую выживаемость онкологических больных [1; 2]. Однако, необходимость достаточно длительного лечения, большое число его осложнений и, как следствие, ухудшение качества жизни у таких пациентов с потерей трудоспособности, ограничением достижения максимального эффекта, возможностью летального исхода ставят проблему преодоления токсиче-

Лекарственные средства

Фаза 1 (Ферменты цитохрома Р 450)

Промежуточный метаболизм

Фаза 2 (коньюгация)

Фаза 3 (Выведение из организма)

Окисление

Гидратация Дегалог

енизация

Сульфурирование

ия

е ионом илирование Соединение с аминокислотами Метилирование

• •    с желчью

• •    с мочой

Рисунок 1. Метаболизм лекарственных веществ в печени ских реакций у больных, получающих полихимиотерапию, в ряд первоочередных медицинских и социально значимых проблем [3-6].

Печень является одним из главных органов-мишеней для токсического воздействия химиотерапевтических средств, что обусловлено рядом факторов.

Печень, расположенная между абсорбирующей поверхностью желудочно-кишечного тракта и лекарственными мишенями по всему телу, занимает центральное место в метаболизме практически всех инородных веществ [7]. Это приводит к тому, что лекарственные средства, особенно обладающие выраженным эффектом «первого пассажа», часто в высокой концентрации попадают непосредственно в печень. Метаболизм лекарственных веществ в печени можно, хотя и несколько условно, разделить на три фазы: I фаза — метаболизм ле- карств с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, монооксигеназ, цитохром С – редуктазы и цитохрома Р 450. II фаза — биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты. III фаза — активный транспорт и экскреция биотрансформиро-ванных продуктов с желчью и мочой [7; 9-12] (рис. 1). Причем токсическое воздействие препаратов и/или их метаболитов может осуществляться на любом из этих этапов.

Адаптировано по: Grant D. M. Detoxification pathways in the liver. Inherit Metab. Dis. // 1991. — Vol. 14. № 4. — P. 421-430 [8].

К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например, механизм иммунной гепатотоксичности (ГТ). Лекарственное вещество или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков пече- ночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение [8; 10; 13]. При поражении печени лекарственными препаратами, метаболизирующимися в ней, возникает эффект «обратной связи», когда вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме крови повышается концентрация используемого препарата, что усиливает ГТ. Особую опасность приобретает это поражение при использовании цитостатических средств, выделяющихся с желчью [14; 15]. Значительную роль в повреждении печени играет синдром «лизиса опухоли» под влиянием цитостатической терапии с эндогенной интоксикацией [4], а также сопутствующие интоксикации за счет вирусной, грибковой, бактериальной инфекции и др.

Данные о частоте гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии варьируют от 14,3 до 100% [14; 16-19]. Подобные существенные различия в выявлении данного побочного эффекта могут быть обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, в т. ч. их повреждающим действием на печень, отличиями в методиках и критериях выявления ГТ. Затруднению определения этиологического фактора поражения печени при проведении химиотерапии способствует массивная сопутствующая терапия, наличие метастатического поражения печени, иммунодепрессия, обусловленная как самой опухолью, так и проводимым лечением, инфицирование вирусами гепатита, злоупотребление алкоголем, фоновый стеатоз печени и многое другое [20].

Необходимо отметить, что различные химиотерапевтические средства потенциально могут вызвать различные виды поражения печени [21-23]:

Алкилирующие агенты (циклофосфан, иофосфамид, мелфаланорамбуцил). Могут приводить к развитию центролобулярного или перипортального повреждения, холестаза, в ряде случаев на фоне холестаза развивается воспаление;

Антиметаболиты (фторурацил, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин). Способны вызывать развитие венооклюзионной болезни, холестаз и оказывают непосредственное цитотоксическое действие на гепатоциты;

Производные нитрозомочевины (карму-стин, ломустин). Приводят к истощению внутри-печеночных запасов глутатиона, что увеличивает риск оксидативного повреждения печени;

Противоопухолевые антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон). Способны повреждать мембрану гепатоцитов с образованием свободных радикалов;

Винкаалкалоиды, таксаны . Потенциально вызывают различные токсические повреждения печени, включая НАСГ;

Производные платины. Способны вызывать жировой гепатоз, НАСГ, веноокклюзионную болезнь;

Интерфероны, интерлейкины. Активируют T-киллеры и увеличивают экспрессию провоспалительных цитокинов, а также могут оказывать прямое токсическое повреждение гепатоцитов;

Гормонотерапия (тамоксифен, антиандрогены). Может привести к развитию холестаза;

Таргетная терапия (бевацизумаб). Способна вызвать синусоидальную дилатацию.

К препаратам, в наибольшей степени оказывающим токсическое воздействие на печень, относятся метотрексат, циклофосфамид, фто-рурацил, доксорубицин, эпирубицин [14; 15].

ГТ на фоне проведения химиотерапии, являясь безусловным проявлением лекарственной ГТ, имеет свои особенности. Анализ литературных и собственных данных позволил выделить следующие факторы риска ГТ [4; 9; 11; 12; 23; 24-29]:

Полипрагмазия. Если пациент принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%;

Табакокурение. Приводит к снижению легочного метаболизма ксенобиотиков;

Употребление алкоголя. Повышает риск ГТ при сочетании химиотерапии и алкогольной болезни печени и индукцию ферментов, участвующих в метаболизме препаратов;

Ожирение. Приводит к метаболическому синдрому, неалкогольному стеатогепатиту (снижению функциональных способностей гепатоцитов);

Преклонный возраст (старше 65 лет). Вследствие прогрессивного снижения функциональных способностей гепатоцитов, массы печени, полиморбидности (доказано только для женщин);

Вирусный гепатит. 30-40% пациентов с острым лекарственным гепатитом страдают одновременно вирусным и/или алкогольным заболеваниями печени;

Исходное повышение уровня билирубина . Повышает вероятность развития ГТ вне зависимости от причины;

Исходное повышение уровня щелочной фосфатазы. Повышает вероятность развития ГТ вне зависимости от причины;

Исходное повышение уровня АЛТ. Повышает вероятность развития ГТ вне зависимости от причины;

Дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного. Необходим учет сопутствующих заболеваний и тяжести состояния больного;

Высокая кумулятивная доза. Прослеживается отчетливая корреляционная связь;

Одновременное употребление ряда продуктов и лекарственных препаратов. Совместный прием химиопрепаратов, лекарств и пищевых средств, являющихся индуторами и ингибиторами, влияет на метаболизм химиопрепаратов в печени;

Тяжелые заболевания сердечно — сосудистой системы, почек. Приводят к снижению элиминации ксенобиотиков;

Бедное белками питание. Способствует снижению уровня белков-носителей, нарушению путей метаболизма;

Метастазы в печени. Уменьшают функциональный объем печени, вызывают перифокальное воспаление.

Соответственно, с учетом высокого риска развития ГТ на фоне проведения полихимиотерапии онкологических заболеваний, заведомо ухудшающей прогноз эффективности лечения, и, соответственно, уменьшающей качество жизни, длительность безрецидивного периода и общую выживаемость, крайне актуальным стал вопрос поиска оптимальных схем сопроводительной терапии, позволяющей преодолеть данное лекарственное поражение печени.

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют значимый терапевтический эффект при использовании препаратов из группы ге-патопротекторов при лекарственной ГТ [9; 14; 15]. В наиболее распространенном понимании, это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям и стимулируют регенерацию гепатоцитов. Эффект применения некоторых препаратов изучался в исследованиях по влиянию на объективные показатели функционального состояния печени. Однако действие ряда препаратов изучалось в неконтролируемых исследованиях с использованием недостаточно объективных критериев. Более того, некоторые из препаратов, которые производители относят к гепатопротекторам, являются потенциально вредными и способны оказывать гепатотоксический эффект [9; 11-13; 25-28; 30; 31].

Большинство поражений печени приводит к снижению активности S-аденозил-метионинсинтетазы, что закономерно влечет за собой нарушения продукции адеметионина и биологических реакций. Адеметионин — природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. Впервые был описан в Италии Г. Л. Кантони в 1952 г. S-аденозилметионин образуется из АТФ и метионина ферментом метионин аденозилтрансферазой.

Выделяют 7 эффектов действия адемети-онина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антиде-прессивный, нейропротективный, регенерирующий [32-36]. Адеметионин участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании (Рис. 2).

Цит. по: Stramentinoli G., 1987 [38];

Friedel H. A. et al., 1989 [39] в адаптации Ларионовой В. Б. и Горожанской Э. Г., 2010 [35].

Соответственно, как следует из данных проведенных исследований [32-35; 40-46] в случаях лекарственной ГТ с позиций доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов относится S-аденозил-L-метионин. Причем, особую значимость имеют работы, посвященные коррекции лекарственных поражений печени при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную ГТ, значительно ухудшает эффективность лечения, прогноз для жизни.

В отечественном открытом клинико-биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН наблюдались 44 больных с гемобластозами с ГТ. В схемы

Трансметилирование

Транссульфирование

Аминопропилирование

Рисунок 2. Основные метаболические пути с участием адеметионина

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации лечения был включен S-аденозил-L-метионин (Гептрал) в дозе 400-800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400-800 мг перорально 2 раза в сутки до устойчивой нормализации функционального состояния печени, продолжительность курса лечения составляла не менее 30 дней. Пациентам с факторами риска ГТ препарат назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза отмечалась тенденция к снижению маркеров синдромов холестаза и цитолиза, нормализация уровня маркеров оксидативного стресса, уменьшение проявлений энцефалопатии [32-34]. Защитное действие адеметионина (Гептрала) позволяет сокращать число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии, связанных с поражением печени.

Полученный эффект позволил данному коллективу продолжить исследование на группе из 60 больных с увеличением дозы адемети-онина (Гептрала) до 800-1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200-1600мг. Назначение способствовало нормализации редоксного состояния крови, достоверному снижению маркеров цитолиза и холестаза [35].

Доказательной является серия работ, проведенных итальянскими исследователями. Описаны результаты открытого исследования эффективности использования адеметионина (Гептрала) по 400 мг 2 раза в сутки у 50 больных с колоректальной карциномой (38) и раком молочной железы (12) и впервые развившейся ГТ на фоне лечения комбинацией ралтитрекседа и оксиплатина, схемы FOLFIRI или схемы CMF.

К концу 2 недели на лечение ответили 70% больных, у которых отмечено достоверное снижение уровня АСТ, АЛТ, ЛДГ вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печень. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов [44].

В 2011 г. опубликованы результаты исследования роли S-аденозил-L-метионин в профилактике FOLFOX-индуцированной ГТ у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (лейковорин, оксиплатин, 5-фторурацил). Больные были рандомизированы на 2 группы: в группе сравнения больные получали только полихимиотерапию, в интервенционной группе 60 пациентов в первые сутки очередного этапа лечения однократно получали перорально per osпо 400 мг 2 раза в/сутки адеметионина (Гептрала). ГТ регистрировалась значительно и достоверно реже, выраженность ее была ниже в группе, получавшей данный препарат, чем в группе сравнения. Соответственно перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения отмечалась у 71% в группе больных, получающих сопроводительную терапию адеметионином (Гептра-лом) [45] и только у 14% в группе сравнения.

Подобный дизайн исследования применялся при наблюдении за 78 больными с метастатическим колоректальным раком. Больные были рандомизированы на 2 группы. 46 пациентов получали бевацизумаб + режим XELOX (оксиплатин + капецитабин) в течение 3 недель и 32 — дополнительно получали адеме-тионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза в/сутки. Гептрал назначался с первого дня ПХТ на протяжении всего курса лечения. Так же, как и в вышеописанном исследовании, ГТ регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей гепатопротектор, причем тяжесть ее в данной группе была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалась у всех 100% больных против 37,5% во второй группе [46].

В то же время остаются недостаточно изученными вопросы значимости различных факторов риска острой ГТ у онкологических больных, получающих полихимиотерапевтическое лечение; не уточнены факторы риска поздней ГТ.

Рисунок 3. Схемы комбинированного/комплексного лечения

Крайне важным является выработка рекомендаций по проведению сопроводительной терапии при полихимиотерапии у больных с оноло-гической патологией, имеющих факторы риска развития острой ГТ.

С целью решения данных вопросов сотрудниками кафедр онкологии и лучевой терапии и пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета проведено трехэпапное исследование проблем ГТ у онкологических больных.

Первым этапом являлось проведение ретроспективного мультицентрового «случай-контроль» исследования на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы. В исследование «Комплексная оценка состояния внутренних органов при химиотерапии рака молочной железы» были включены 1643 больных в 4 клиниках г. Москвы и г. Самары за период 1993-2003 гг., пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Результаты данного исследования обсуждались нами ранее [4; 25-29].

Возрастной диапазон больных был 28-72 года, 66,9% находилось в возрастной группе от 41 до 55 лет. Согласно протоколу исследования нами оценивалась токсичность только у тех пациенток, которые смогли окончить курс комбинированного и комплексного лечения РМЖ. То есть, явления ГТ не должны были превышать степень 1 и 2 во время плановых визитов. Схема комбинированного и комплексного лечения РМЖ и дизайн исследования отражены на рисунках 3 и 4.

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

Визит 5

Предоперационный период оперативное лечение послеоперационный период

Допустимые погрешности визитов

Визиты 1–4 и 6–9 – ± 7 дней

Визиты 1-–12 – ± 2 недели

Визиты 13–20 – ± 1 месяц

Рисунок 4. Схема протокола исследования

В числе различных видов токсичности проводилась оценка частоты острой ГТ, в соответствии с критериями Национального ракового института США (National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program: Toxicity Criteria) [47], которая выявлялась при обязательных визитах у 439 (26,7±1,2%) из всех больных. Дополнительно к плановым визитам зарегистрированы дополнительные визиты, связанные как с развитием или усугублением токсических реакций, так и в связи с наличием фоновой патологии. Частота острой ГТ с учетом внеплановых визитов была выше и составляла 39,1±1,8% (р<0,05). Данный прирост происходил в основном за счет увеличения частоты 2 степени (2,4±0,4 и 7,9±0,7%, соответственно, р<0,05) и появления ГТ 3 степени (в 4,2% случаев). Причина подобных отличий, на наш взгляд, очевидна: согласно стандартной процедуре обследования больного, получаю- щего химиотерапевтическое лечение, особенно в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара, контрольное клиникоинструментальное исследование осуществляется, как правило, перед проведением курса полихимиотерапии. Подобная тактика определенно помогает принять решение о возможности продолжения лечения в контрольные сроки и/или необходимости изменения доз препаратов, исходя из площади тела и/или изменения схемы лечения. В то же время, частота реальной ГТ на внеплановых визитах была значительно выше, так как определялась после проведения курса полихимиотерапии.

Следует отметить, что из 439 случаев с критериями острой ГТ, используемыми в нашем ретроспективном исследовании, только в 222 случаях (50,6%) в анализируемых историях болезни и амбулаторных картах мы встретили записи лечащего врача либо консуль- танта-гастроэнтеролога о наличии у больных лекарственной ГТ. В остальных случаях данное осложнение полихимиотерапии не привлекло внимание лечащих врачей.

При проведении корреляционного анализа нами был получен неожиданный эффект: возраст и масса тела не являлись факторами риска ГТ в наблюдаемой группе женщин с раком молочной железы при назначении полихимиотерапии с использованием таксанов и доксорубицина, что противоречит литературным данным и требует дальнейшего изучения вопроса.

Нами проведен анализ риска развития ГТ у лиц с исходно повышенными уровнями отдельных биохимических маркеров крови по сравнению с лицами с исходно нормальными серологическими показателями. При этом за критерий ГТ у лиц с изначально повышенными уровнями ферментов сыворотки крови принималось такое повышение их уровня, при котором изменялась степень ГТ. Риск развития ГТ оценивался за весь период наблюдения в целом.

Как видно из таблицы 1, исходно повышенные уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина являлись независимыми факторами риска развития ГТ.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, наличие жирового гепатоза у пациентов не влияло существенным образом на развитие признаков ГТ. Шансы на развитие подобных признаков существенно увеличивались (ОШ составило 6,87%) при наличии у пациенток исходно признаков неалкогольного сте-атогепатита. Наличие вирусного поражения печени вне зависимости от биохимической активности вирусного поражения являлось независимым фактором значительного увеличения риска развития ГТ у наших больных.

У всех больных с отмеченной острой ГТ были зарегистрированы признаки гемато-, кардио- и панкреатоксичности. Это явилось основанием для проведения корреляционного анализа, который продемонстрировал наличие обратных корреляционных связей между уровнями маркеров острой ГТ и числом нейтрофилов, лейкоцитов, эритроцитов в периферической крови и маркерами ГТ (таблица 3); показателями глобальной систолической и диастолической функций левого желудочка и маркерами ГТ; значениями панкреатической амилазы крови и маркерами ГТ (таблица 4).

Таким образом, по данным 1 этапа исследования наличие исходно повышенных уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и би-

Таблица 1. Анализ риска развития ГТ у пациентов с исходно имеющимися отклонениями биохимических маркеров по сравнению с больными без таковых и отношение шансов ГТ между этими группами

	Исходно нормальные уровни M [95%ДИ]	Исходно увеличенные уровни M [95%ДИ]	Отношение шансов M [95%ДИ]
АЛТ	22,6% [20,61%–24,73%]	91,53% [81,65%–96,33%]	36,99 [14,68-93,15]
АСТ	22,5% [20,56%–24,52%]	81,08% [65,8%–95,62%]	14,73 [6,41-33,80]
ЩФ	27,59% [25,47%–29,82%]	86,96% [67,87%–95,46%]	17,49 [5,17-59,16]
Билирубин	3,44% [2,65%–4,46%]	47,22% [36,13%–58,60%]	25,12 [14,69-42,95]

Примечание: ДИ — доверительный интервал.

Таблица 2. Риск развития ГТ у больных раком молочной железы на фоне применения терапии таксанами и доксорубицином в зависимости от наличия исходно существующих состояний

	Количество пациентов	Отношение шансов развития гепатологической токсичности ОШ [95%ДИ]
Жировой гепатоз	550	1,0942 [0,8526-1,4043]
Неалкогольный стеатогепатит	42	6,8735 [3,4873-13,5479]
Хронические вирусные гепатиты В и С.	17	20,5991 [4,6915-90,4448]

Примечание: ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

Таблица 3. Данные корреляционного анализа уровня маркеров острой гепатотоксичности и острой гематотоксичности

	Уровень гемоглобина	Уровень лейкоцитов	Уровень гранулоцитов
АЛТ	r = –0,558 (p < 0,05)	r = –0,563 (p < 0,05)	r = –0,577 (p < 0,05)
АСТ	r = –0,523 (p < 0,05)	r = –0,544 (p < 0,05)	r = –0,526 (p < 0,05)
ЩФ	r = –0,568 (p < 0,05)	r = –0,596 (p < 0,05)	r = –0,566 (p < 0,05)
Билирубин	r = –0,527 (p < 0,05)	r = –0,508 (p < 0,05)	r = –0,515 (p < 0,05)

Таблица 4. Данные корреляционного анализа уровня маркеров острой гепатотоксичности и других видов острой токсичности

	Уровень ФВ	Уровень Ve/Va	Уровень панкреатической амилазы
АЛТ	r = –0,589 (p < 0,05)	r = –0,623 (p < 0,05)	r = –0,562 (p < 0,05)
АСТ	r = –0,543 (p < 0,05)	r = –0,574 (p < 0,05)	r = –0,534 (p < 0,05)
ЩФ	r = –0,588 (p < 0,05)	r = –0,566 (p < 0,05)	r = –0,545 (p < 0,05)
Билирубин	r = –0,551 (p < 0,05)	r = –0,534 (p < 0,05)	r = –0,532 (p < 0,05)

Примечание: ФВ — фракция выброса левого желудочка; Ve/Va — соотношение скоростей в фазы раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка.

лирубина, неалкогольного стеатогепатита и сопутствующей инфекции вирусными гепатитами В и С является фактором риска развития ГТ. ГТ часто сочетается с гематологической, кардиологической и панкреатической токсичностью, что следует учитывать при назначении курсов полихимиотерапии с использованием таксанов и доксорубицина у женщин с раком молочной железы. Сложность анализа роли факторов риска и трактовки маркеров ГТ определяет необходимость установления диагноза токсичности и назначения корригирующей и поддерживающей терапии онкологами совместно с гастроэнтерологами, гепатологами.

Только у 158 (36,0%) больных с наличием острой ГТ во время плановых визитов были предприняты меры по ее коррекции. Данным больным с момента выявления маркеров ГТ на весь срок лечения назначались препараты растительного происхождения перорально (33 больных), эссенциальные фосфолипиды с пероральным и парентеральным применением в соответствии с имеющимися рекомендациями (66 больных) и S-аденозил-L-метионин (Гептрал) с парентеральным и пероральным применением в соответствии с имеющимися рекомендациями (59

больных). Препараты урсодезоксихолевой кислоты не назначались из-за опасений усиления диарейного синдрома и тошноты, часто сопровождающих химиотерапевтическое лечение.

Ретроспективный анализ маркеров острой ГТ выявил отсутствие положительного влияния применения препаратов растительного происхождения, более того, у 12 из 33 больных было отмечено небольшое увеличение уровня маркеров ГТ. Данный эффект, вероятно, объясняется возможностью усиления холестаза при применении препаратов расторопши [Полунина Т. Е., 2009; 2011]. В то же время мы выявили положительный эффект применения эссенциальных фосфолипидов и адеметионина.

Для анализа эффективности применения гепатопротекторов при ГТ больные были разделены на 3 группы. В группу 1 были включены: а) больные РМЖ с признаками ГТ, выявленными нами, но которым диагноз ГТ не был поставлен во время лечения (n = 217); б) пациенты, у которых диагноз ГТ был установлен, но лечение не назначалось (n = 64); в) лица, которым проводилось лечение препаратами растительного происхождения (n = 33). Всего в данную группу были включены 314 женщин

Таблица 5. Основные биохимические показатели крови у больных раком молочной железы с ГТ к моменту окончания полихимиотерапии

Показатель	Единица измерения	КГ М±m	1 группа (М±m)	2 группа (М±m)	3 группа (М±m)
Общий белок	г/л	82,9±0,1	59,8±0,54* 2,3	64,2±0,17* 1, 3	77,8±0,9* 1,2
Альбумин	г/л	42,3±0,9	29,9±0,2* 1, 2	34,1±0,1* 1, 3	39,1±0,1* 1,2
Билирубин общий	мкмоль/л	11,6±0,4	17,1±0,9*	16,9±1,0*	13,1±1,71,2
Билирубин прямой	мкмоль/л	3,2±0,3	4,5±0,09*	4,0±0,04*	3,7±0,17
Холестерин	ммоль/л	4,8±0,2	5,2±0,6	5,1±0,4	4,82±0,9
АСТ	ед/л	21,4±3,4	71,9±4,9* 2,3	58,2±4,8*1, 3	43,6±5,2* 1,2
АЛТ	ед/л	19,4±1,2	63,9±3,1* 2,3	42,70±2,7*1,3	25,6±2,0* 1,2
ГГТП	ед/л	24,4±5,6	136,9±6,17* 2, 3	75,2±5,02* 1, 3	45,8±3,12* 1, 2
Щелочная фосфатаза	ед/л	174,5±5,6	261,7±10,2*2,3	228,6±10,7* 1	198,5±13,1 1
Креатинин	мкмоль/л	68,31±1,5	69,2±2,3	68,6±1,58	68,5±3,69
Мочевина	ммоль/л	4,58±0,2	5,21±0,8	4,91±0,8	4,36±0,3

Примечание: *- достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05); 1- достоверность отличия от величины в 1 группе (р<0,05); 2- достоверность отличия от величины во 2 группе (р<0,05); 3- достоверность отличия от величины в 3 группе (р<0,05).

с РМЖ. В группу 2 вошли 66 больных, получавших по поводу ГТ эссенциальные фосфолипиды, в группу 3-59 пациенток, получавших S-аденозил-L-метионин (Гептрал). Все 3 группы были близки по половому составу, возрасту, частоте фоновых заболеваний печени, уровню маркеров цитолиза и холестаза.

По данным обязательных визитов, как видно из таблицы 5, в группе 1 средний уровень маркеров ГТ к окончанию проведения химиотерапии стойко превышал показатели в контрольной группе, в то же время в группах 2 и 3 мы отметили тенденцию к нормализации уровня маркеров к концу лечения, значительно более отчетливую в группе 3. Диспротеинемия была достоверно наибольшей (р<0,05) в группе 1 и достоверно наименьшей (р<0,05) — в группе 3. Уровень маркеров холестаза к концу лечения в группе 3 нормализовался, достоверно отличаясь от величин анализируемых маркеров в группах 1 и 2. В группе 2 величины маркеров холестаза испытали тенденцию к снижению по сравнению с группой 1, но продолжали отличаться от контрольных значений. Величины показателей холестаза в группе 1 к концу лечения значительно превышали уровни в контрольной группе и группе 3. Значения маркеров цитолиза достоверно (p<0,05) снизились в группах 2 и 3, причем в группе 3 они были достоверно (p<0,05) более низкими по сравнению с группами 1 и 2, хотя и продолжали несколько превышать уровни в контрольной группе.

Полученные на 1 этапе данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной ГТ при проведении химиотерапевтического лечения у онкологических больных (26,7% по данным обязательных визитов и 39,1% с учетом дополнительных визитов), что настоятельно требует сопроводительной терапии гепатопротекторами при полихимиотерапев-тическом лечении данных больных. Получены доказательства высокой эффективности применения S-аденозил-L-метионина (Гептрала) у данных больных, согласующиеся с результатами отечественных и зарубежных работ. Причем наиболее эффективным, по-видимому, является двухэтапное назначение препарата: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием, предложенный сотрудниками ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН [Снеговой А. В., 2010; Ларионова В. Б., 2008; 2008; 2008; 2010]

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

На 2 этапе исследования мы провели анализ факторов риска поздней ГТ, а также роли назначения гепатопротекторов на фоне острой ГТ в прогнозе поздней ГТ. Эффект назначения гепатопротекторов оценивался нами у 607 пациенток, истории болезни и амбулаторные карты которых были прослежены нами в течение всего 5-летнего периода наблюдения.

У 46 из 607 пациенток, истории болезни которых были прослежены за 5 лет, были признаки поздней ГТ. Все эти больные перенесли острую ГТ на фоне химиотерапии. Среди 98 пациенток, отнесенных на этапе 1 к группе 1, признаки поздней ГТ во время различных визитов были в 40 случаях (40,8%). Среди 24 больных, отнесенных на этапе 1 к группе 2, поздняя ГТ во время 10-16 визитов (в первые 3 года наблюдения) регистрировалась у 5 пациенток (20,8%). Из 25 лиц, отнесенных на этапе 1 к группе 3, биохимические признаки поздней ГТ были в 1 случае (4,3%), выявленные на 10-12 визитах (в первый год наблюдения). Средняя частота поздней ГТ среди больных, отнесенных к группе 1, была достоверно выше, чем в группах 2 и 3, и она выявлялась за весь 5-летний период наблюдения. Отмечена отчетливая тенденция к более низкой частоте и быстрой редукции поздней ГТ в группе 3 по сравнению с группой 2. Отсутствие статистической достоверности отличия частоты ГТ между группами 2 и 3 связано, очевидно, с небольшим количеством прослеженных больных в рамках данного ретроспективного исследования.

Данные этапа 2 позволили сделать вывод, что фактором риска поздней ГТ является перенесение острой ГТ. Причем сопроводительная двухэтапная терапия адеметионином (Гептралом) во время проведения полихимиотерапии позволяет в наибольшей степени минимизировать риск поздней ГТ, что подтверждает наше предположение, что ведение онкологических больных, получающих полихимиотерапию и имеющих факторы риска ГТ должно проводиться онкологами совместно с гастроэнтерологами, гепатологами.

— Близость потенциальной ГТ при применяемых схемах лечения.

Критериями исключения были:

• —    Первично-множественный рак;

• — Тяжелое сопутствующее соматическое или психическое заболевание, требующее специального лечения, включая тяжелые инфекционные заболевания в активной форме на момент включения;

— Беременность.

За критерий ГТ у лиц с изначально повышенными уровнями ферментов сыворотки крови принималось такое повышение их уров- ня, при котором изменялась степень гепатотоксичности по этому маркеру в соответствии с рекомендациями Национального ракового института США.

Среди 250 пациентов у 76 (30,4%) имелся такой фактор риска острой ГТ, как наличие хронического вирусного гепатита (ХВГ) с минимальной активностью. Они были рандомизированы на 2 группы: группа 1 ХВГ (41боль-ной) и группа 2 ХВГ (35 больных).

Попытка выделить отдельные группы больных с такими факторами риска ГТ, как курение и злоупотребление алкоголем, не удалась, т. к. у пациентов было одновременное пристрастие к обоим психоактивным факторам, что не явилось неожиданностью, т. к. хорошо известно, что высокое потребление алкоголя, кофе и крепкого чая присуще курильщикам обоих полов.

Соответственно нами были выделены 104 пациента (41,6%), не прекративших курение и злоупотребляющих алкоголем, которые также были рандомизированы на 2 группы: группа 1 КА (53 больных) и группа 2 КА (51 больной). На 1 этапе исследования, в отличие от литературных данных, не было выявлено влияния возраста на риск ГТ, что, возможно, объяснялось искусственным селекционированием выборки. Данный эффект требовал дальнейшего изучения и мы включили в анализируемую группу 70 больных старше 60 лет, рандомизированных на 2 группы: группа 1 П (37 лиц) и группа 2 П (33 лица). Все три пары групп были сопоставимы по полу, возрасту, уровню биохимических маркеров холестаза и цитолиза, которые являлись независимыми факторами риска ГТ на этапе 1 исследования.

Больные групп 1 (основных) наряду с химиотерапией получали сопроводительную терапию адеметионином (Гептралом) по схеме 800 мг в сутки внутривенно капельно с первого дня химиотерапии первые 2 недели, затем перорально в суточной дозе 800 мг до окончания курса лечения. В группах 2 (контрольных) проводилась только химиотерапия.

Конечными точками наблюдения являлись стабилизация или частичная регрессия процесса, а также необходимость отмены лечения, переноса курса либо снижения дозы вследствие развившейся выраженной токсичности. Результаты анализа полученных данных представлены в таблицах 6-8.

Как видно из полученных данных у больных хроническим вирусным гепатитом В исходно имелись несколько повышенные уровни маркеров холестаза и цитолиза, что соответствовало минимальной активности гепатита. Проведение полихимиотерапии в группе 2 ХВГ привело к значительному и достоверному повышению уровня данных маркеров, что трактовалось нами как проявление лекарственной ГТ, выявлявшейся в 68,6% случаев, что, очевидно, и является истинной частотой ГТ у больных онкологическими заболеваниями и фоновой патологией в виде вирусного гепатита В, причем отмечалась значительная частота 2 и 3 степени токсичности. Развитие ГТ сочеталось со 100% необходимостью изменения схемы лечения, вплоть до ее отмены у половины пациентов, что является крайне неблагоприятным прогностическим фактором.

В то же время сопроводительная терапия адеметионином (Гептралом), благодаря своему гепатопротекторному эффекту, препятствовала прогрессированию синдромов холестаза и цитолиза, с достоверно (р < 0,05) более низким уровнем их маркеров по сравнению с контрольной группой. При этом ГТ в основной группе развилась только у 26,8%, больных, что существенно и достоверно ниже (р < 0,05), чем в контрольной группе. Соответственно отсутствие и более легкое течение ГТ у больных основной группы (в большинстве 1 степень токсичности при отсутствии 3 степени) позволили 63,4% больных завершить схему лечения с положительным эффектом. Причем необходимость отмены лечения (9,8% пациентов) также была существенно и достоверно (р < 0,05) ниже, чем в контрольной группе.

У больных, не прекративших курение и злоупотребляющих алкоголем, также отмечалось небольшое, но достоверное повышение уровня маркеров холестаза и цитолиза, что, очевидно, обусловлено токсическим действием этанола. На фоне проведения полихимиотерапии в группе 2 КА также, как и в группе 2 ХВГ, отмечено существенное усиление процессов холестаза и цитолиза с выраженным и достоверным (р < 0,05) повышением их маркеров. Частота ГТ к моменту окончания анализа в контрольной группе составляла 60,8%, что, по-видимому, и являлось истинной частотой ГТ у больных онкологическими заболеваниями, не прекративших курение и злоупотребляющих алкоголем при достаточно высокой частоте 2 и 3 степени токсичности. Соответственно, в данной подгруппе в 51% случаев потребовалось изменение

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

Таблица 6. Выраженность гепатотоксичности и необходимость изменения режима лечения в связи с ее развитием у больных онкологическими заболеваниями и фоновой патологией в виде хронического вирусного гепатита В.

	Ед. измерения	КГ n-30	Группа 1 ХВГ n — 41		Группа 2 ХВГ n-35
Параметр			До лечения	После лечения	До лечения		После лечения
Возраст	годы	56,6±5,8	54,1±5,9		53,5±5,1
мужчины	%	53,3	51,2		48,6
женщины	%	46,7	48,8		51,4
Билируб. об.	мкмоль/л	11,8±1,8	17,2±1,9*	18,1±1,6*	17,4±1,5	32,6±3,9 *1, 2
Билируб. пр.	мкмоль/л	3,1±0,2	4,9±0,3*	5,1±0,4*	4,8±0,3*	6,4±0,4 *1, 2
ЩФ	ед/л	173,3±5,8	225,2±21,4 *	231,3±19,7*	219,9±20,4 *	291,8±18,1 *1, 2
ГГТП	ед/л	24,1±2,7	47,7±4,7*	49,8±4,9*	48,1±4,7*	137,7±4,3 *1, 2
АСТ	ед/л	22,4±2,6	44,2±3,5*	55,6±5,3*	45,5±3,9*	133,9±8,9 *1, 2
АЛТ	ед/л	19,9±1,4	31,2±3,5*	47,6±5,1*	33,7±3,6*	124,6±8, 2 *1, 2
ГТ-0 ст.	%	-	100	73,2±5,1	100	31,4±7,8 1, 2
ГТ-1 ст.	%	-	0	19,5±6,2	0	28,6±7,6 2
ГТ-2 ст.	%	-	0	7,3±4,1	0	28,6±7,6 2
ГТ-3 ст.	%	-	0	0	0	11,4±5,4 2
ГТ-4 ст.	%	-	0	0	0	0
Изменение схемы лечения в целом	%	-	-	36,6±7,5		1002
Перенос курса	%	-	-	17,1±5,9	-	22,9±7,1
Снижение дозы	%	-	-	9,8±4,6	-	25,7±7,4
Отмена химиотерапии	%	-	-	9,8±4,6	-	51,4±8,4 2

Примечание: *- достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05); 1- достоверность изменения величины показателя в группе на фоне полихимиотерапии (р<0,05); 2- достоверность отличия от величины показателя в группе 1 ХВГ и группе 2 ХВГ (р<0,05).

Таблица 7. Выраженность гепатотоксичности и необходимость изменения режима лечения в связи с ее развитием у больных онкологическими заболеваниями не прекратившими курение и злоупотребление алкоголем.

	Ед. измерения	КГ n-30	Группа 1	КА n — 53	Группа 2 КА n-51
Параметр			До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Возраст	годы	56,6±5,8	57,3±5,4		58,1±5,2
мужчины	%	53,3	58,5		62,9
женщины	%	46,7	41,5		37,1
Билируб. об.	мкмоль/л	11,8±1,8	16,8±1,6*	17,9±2,0*	16,7±1,3*	29,1±2,5 *1, 2
Билируб. пр.	мкмоль/л	3,1±0,2	4,1±0,3*	4,4±0,4*	4,3±0,2*	5,7±0,4 *1, 2
ЩФ	ед/л	173,3±5,8	216,2±17,0 *	222,1±17,4*	215,9±18,3 *	279,5±18,0 *1, 2
ГГТП	ед/л	24,1±2,7	36,7±4,6*	44,8±4,4*	37,7±4,2*	124,6±4,1 *1, 2
АСТ	ед/л	22,4±2,6	36,2±3,4*	44,8±3,5*	36,6±3,3*	74,8±6,9 *1, 2
АЛТ	ед/л	19,9±1,4	33,3±3,1*	41,6±3,3*	33,7±3,6*	66,7±6, 2 *1, 2
ГТ-0 ст.	%	-	100	75,5±5,9	100	39,2±6,8 1, 2
ГТ-1 ст.	%	-	0	18,9±5,4	0	37,3±6,8 1, 2
ГТ-2 ст.	%	-	0	5,6±3,2	0	17,6±5,3 1, 2
ГТ-3 ст.	%	-	0	0	0	11,4±5,4 1, 2
ГТ-4 ст.	%	-	0	0	0	0
Изменение схемы лечения в целом	%	-	-	32,0±6,4	-	51,0±7,02
Перенос курса	%	-	-	15,1±4,9	-	15,7±5,1
Снижение дозы	%	-	-	9,4±4,0	-	11,8±4,5
Отмена химиотерапии	%	-	-	7,5±3,6	-	23,5±5,9 2

Примечание: *- достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05); 1- достоверность изменения величины показателя в группе на фоне полихимиотерапии (р<0,05); 2- достоверность отличия от величины показателя в группе 1 КА и группе 2 КА (р<0,05).

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации

Таблица 8. Выраженность гепатотоксичности и необходимость изменения режима лечения в связи с ее развитием у пожилых больных онкологическими заболеваниями.

	Ед. измерения	КГ n-30	Группа 1	П n — 37	Группа 2 П n-33
Параметр			До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Возраст	годы	56,6±5,8	66,4±6,4		67,3±5,2
мужчины	%	53,3	40,5		42,4
женщины	%	46,7	59,5		57,6
Билируб. об.	мкмоль/л	11,8±1,8	13,8±1,5	15,1±2,2	13,5±1,6	25,1±2,7 *1, 2
Билируб. пр.	мкмоль/л	3,1±0,2	3,3±0,3	3,8±0,4	3,2±0,2	5,2±0,4 *1, 2
ЩФ	ед/л	173,3±5,8	185,1±18,2	199,1±17,4	183,3±17,8	259,8±19,9 *1, 2
ГГТП	ед/л	24,1±2,7	30,7±3,6	44,9±4,9*	31,1±3,2	75,2±6,2 *1, 2
АСТ	ед/л	22,4±2,6	30,2±3,8	41,9±4,9*	29,9±3,9	61,2±7,3 *1, 2
АЛТ	ед/л	19,9±1,4	23,3±3,2	34,6±3,3*	24,9±3,6	52,1±6, 3 *1, 2
ГТ-0 ст.	%	-	100	78,4±6,7	100	44,4±8,6 1, 2
ГТ-1 ст.	%	-	0	18,9±6,4	0	33,3±8,2 2
ГТ-2 ст.	%	-	0	2,7±2,7	0	16,2±6,4 2
ГТ-3 ст.	%	-	0	0	0	6,1±4,2 1, 2
ГТ-4 ст.	%	-	0	0	0	0
Изменение схемы лечения в целом	%	-	-	16,2±6,1	-	42,4±7,02
Перенос курса	%	-	-	8,1±4,5	-	12,1±5,7 2
Снижение дозы	%	-	-	5,4±3,7	-	12,1±5,7 2
Отмена химиотерапии	%	-	-	2,7±2,7	-	18,2±6,7 1,2

Примечание: *- достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05); 1- достоверность изменения величины показателя в группе на фоне полихимиотерапии (р<0,05);

• 2-    достоверность отличия от величины показателя в группе 1 П и группе 2 П (р<0,05).

схемы лечения, причем в 23,5% случаев полихимиотерапия была отменена вовсе. Хотя данные цифры в 2 раза ниже, чем у больных группы 2 ХВГ, тем не менее они свидетельствуют о выраженной роли курения и злоупотребления алкоголем в отношении прогноза онкологических больных.

Сопроводительная терапия адеметиони-ном (Гептралом) и у данной категории онкологических больных препятствовала выраженному нарастанию холестаза и цитолиза, с достоверно (р < 0,05) более низким уровнем их маркеров по сравнению с контрольной группой. При этом ГТ выявлялась только в 24,5% случаев, что достоверно (р < 0,05) ниже, чем в группе 2КА и протекание ее было существенно мягче (в основном в виде 1 степени токсичности и отсутствии 3 степени). Закономерно, что этот эффект способствовал достоверно (р < 0,05) более низкой частоте необходимости изменения схемы лечения, при этом отмена полихимиотерапии была необходима только в 7,5% случаев, что существенно и достоверно (р < 0,05) ниже, чем в группе 2 КА и 2 ХВГ и была близка к таковой у больных группы 1 ХВГ (9,8%).

У пожилых лиц с онкологическими заболеваниями показатели цитолиза и холестаза до начала лечения были в пределах вариаций нормы. В то же время на фоне полихимиотерапии в группе 2 П (контрольной) отмечено достоверное повышение маркеров холестаза и цитолиза, правда не столь выраженное, как в вышерассмотренных группах, что нашло свое отражение в несколько меньшей частоте ГТ (55,6%), причем она была представлена, в основном, 1 и 2 степенями токсичности. Соответственно в 42,4% случаев лечащие врачи были вынуждены изменить схему лечения, вплоть до полной отмены химиотерапии у 18,2% больных. Несмотря на то, что частота ГТ, ее тяжесть, приводящие к изменению схемы лечения были ниже, чем в вышеанализи-руемых группах, тем не менее необходимость вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии, связанных с поражением печени почти в половине случаев является крайне неблагоприятным прогностическим фактором у данных больных.

В группе 1 П сопроводительная терапия адеметионином (Гептралом) при незначительном усилении процессов холестаза и цитолиза позволяла удерживать уровни их маркеров на уровнях, не требующих изменения схем лечения. Так ГТ выявлялась только в 21,6% случаев, что существенно и достоверно (р < 0,05) ниже, чем в группе 2 П, причем токсичность была представлена, в основном, 1 ст. Благодаря этому изменение протокола лечения потребовалось только в 16,2% случаев, что существенно и достоверно (р < 0,05) ниже, чем в группе 2 П, при этом отмена полихимиотерапии потребовалась только у 1 из 37 пациентов.

Предварительный анализ результатов третьего этапа исследования позволил сделать ряд выводов:

• 1.    Наличие ХВГ, курение, злоупотребление алкоголем, пожилой возраст являются факторами риска развития ГТ при проведении полихимиотерапии, причем наихудший прогноз для эффективности полихимиотерапии представляет собой ХВГ, сравнительно наименьший — пожилой возраст. Частота ГТ у больных с данными факторами риска составляет 68,6%; 60,8%; 55,6% соответственно;

• 2.    Наличие ГТ сочетается с высокой частотой вынужденного изменения протокола лечения (в 100%; 51%; 42,4% случаев соответственно), вплоть до его полной отмены в 51,4%; 23,5%; 18,2% случаев соответственно. Данный нежелательный побочный эффект, очевидно, ухудшает прогноз у больных онкологическими заболеваниями;

• 3.    Сопроводительная терапия адеметиони-ном (Гептралом) у больных метастатическими формами рака с факторами риска ГТ препятствует развитию ГТ или поддержанию ее уровня, в первую очередь внутрипеченого холестаза, на уровне, позволяющем у большинствуа больных продолжить проводимую схему полихимиотерапии;

• 4.    Двухэтапная схема сопроводительной терапии адеметионином (Гептралом), является, очевидно, оптимальной у данной категории больных, и ее следует рекомендовать для введения в схему полихимиотерапии у больных различными онкологическими заболеваниями.

Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации