Эффективность терапии силденафилом у больных с легочной гипертензией различной этиологии: влияние на клинико-функциональный и гемодинамический статус, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца, сердечно-сосудистое сопряжение

фодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5) и стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [4,5].

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) представляет собой особую, потенциально излечимую патологию с помощью хирургического лечения – операции тромбэдартерэктомии [6,7]. Однако по результатам Европейского регистра операбельными являются примерно 60% пациентов [8]. В патогенезе неоперабельных форм важную роль играет дистальная васкулопатия за счет дисфункции эндотелия, когда включаются характерные для ЛАГ патофизиологические механизмы [6]. Вместе с тем, не все классы ЛАГ-специфической терапии доказали клиническую эффективность при неоперабельных формах ХТЭЛГ [1,8].

В 2011 г. для лечения пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) Фармкомитетом РФ был одобрен ИФДЭ5 силденафил, который до настоящего времени является единственным представителем этого класса лекарственных препаратов [4]. Стандартная доза составляет 20 мг три раза в сутки.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности терапии силденафилом у больных с ЛГ различной этиологии, ее влияния на клинико-функциональный и гемодинамический статус больных с идиопатической ЛГ (ИЛГ) и ХТЭЛГ, структурно-функциональное состояние и взаимосвязь правых и левых отделов сердца, сердечно-сосудистое сопряжение.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

До включения в исследование пациентам с высокой ЛГ, госпитализированным для стационарного лечения в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование для верификации диагноза ИЛГ и ХТЭЛГ.

Критериями включения явились: возраст >18 лет; верифицированный диагноз ИЛГ или ХТЭЛГ (неоперабельная форма); оценка гемодинамических параметров по данным катетеризации правых отдела сердца (КПОС) в течение последних 3 мес.; отрицательная острая фармакологическая проба на вазореактивность; функциональный класс (ФК) (ВОЗ) II-IV; прием стандартной лекарственной терапии ЛГ в течение последних 3-х мес.; стабильное течение заболевания на фоне проводимой терапии. Критериями исключения были: возраст <18 лет; ЛГ вследствие поражения сердца, лёгких, смешанная форма; несоблюдение методов контрацепции женщинами детородного возраста; беременность, лактация; хроническая обструктивная болезнь легких (FEV1 <70% от должного), рестриктивные заболевания легких (TLC <70% от должного); АГ или систолическое артериальное давление (САД) < 90 мм рт. ст.; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ); изменения лекарственной терапии в течение последних 3-х мес., прием антагонистов рецепторов эндотелина, простаноидов, ингаляционного NO, ИФДЭ-5 в течение последних 3-х месяцев.

Всего в исследование по изучению эффективности терапии cилденафилом было включено 57 пациентов с ЛГ: 29 (50,8%) пациентов с ИЛГ (2 мужчины и 27 женщин) в возрасте от 19 до 62 лет; 28 (47,6%) пациентов с ХТЭЛГ (9 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 20 до 63 лет. Группа контроля состояла из 22 здоровых добровольцев (5 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 23 до 56 лет.

Таблица 1. Исходная характеристика групп больных с ЛГ

Показатели	ИЛГ	ХТЭЛГ
Возраст, лет	42,8±10,6	43,4±10,4
Пол, м/ж (n,%)	2(6,8)/ 27(93,1)	9 (33,3)/18 (66,6)
Длительность периода от дебюта 1-х симптомов, годы	2,1±0,8	1,8±1

Обе группы были сопоставимы по возрасту и длительности периода от дебюта 1-х симптомов, в них преобладали женщины. Различия между группами по полу соответствуют эпидемиологическим данным. Всем больным, соответствующим критериям включения/ исключения, назначался силденафил в стартовой дозе 10 мг 3 раза в сутки для оценки переносимости терапии с дальнейшим титрованием дозы через 1 нед. от начала лечения до 20 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения составила 16 недель.

До начала лечения силденафилом, через 4 и 16 недель проводимой терапии у всех больных для оценки функционального состояния оценивался ФК в соответствии с классификацией ВОЗ, проводился Т6МХ с оценкой индекса одышки по Боргу, а также комплексная ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате системы GE Vivid 9 (США). Стандартный протокол ЭхоКГ-исследования включал следующие методики: двухмерная ЭхоКГ, режим М-моde, допплерэхокардиография (режим им-пульсно- и постоянно-волнового допплера), режим цветного доплеровского картирования кровотока. Проводились измерения размеров камер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии, исключалось наличие врожденных и приобретенных аномалий развития структур сердца. Оценивались следующие показатели: систолическое, среднее, диастолическое давление в ЛА, диаметр НПВ, диаметр левого предсердия (ЛП), аорты; конечно-диастолический (КДР ЛЖ) и конечно-систолический размеры ЛЖ (КСР ЛЖ), индекс эксцентричности (ИЭ), конечно-диастолический и конечносистолический объемы (КДО, КСО) ЛЖ, выносящий тракт ЛЖ, переднезадний размер ПЖ (ПЗР ПЖ), проксимальный и дистальный ВТПЖ, ТПСПЖ, диаметр устья, ствола ЛА и ее ветвей; измеряли размеры и объемы обоих предсердий и желудочков, ФВ ЛЖ по Симпсону, FAC; TAPSE, пик Е, пик А, их соотношение Е/А.

Осуществлялась неинвазивная оценка легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА), сердечного выброса (СВ). ЛСС оценивалось по формуле: ЛСС= 80 (ДсрЛА-ДЗЛА)/ СВ, где ДсрЛА – среднее давление в ЛА; ДЗЛА – давление заклинивания ЛА, СВ – сердечный выброс. Для расчета ДЗЛА использовалась формула Nagueh: Д3ЛA= 1,9 +1,24 х (Е/Em ) + 1,9, где E – максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, измеренная с помощью импульсно-волновой допплерографии, Em – максимальная скорость раннего диастолического смещения латерального сегмента кольца митрального клапана (МК).

Выполнялась количественная обработка ТМД с оценкой систолической и диастолической функции ПЖ в режиме off-line. Проводилась оценка глобальной и региональной сократимости продольных волокон миокарда (Tissue Velocity Imaging (TVI)), показатель деформации (Strain rate). Оценка глобальной функции производилась в области фиброзного кольца трикуспидального (ТК) и митрального (МК) на латеральной и септальной стенках. Оценка глобальной функции выполнена с помощью показателей стандартной ЭхоКГ: 1. индекс сократимости – FAC; 2. показатель экскурсии кольца ТК – TAPSE. Также оценивались показатель E' области кольца базального, среднего, апикального сегментов от латеральной стенки ПЖ и ЛЖ. Кроме этого, показатели транстрикуспидального потока и данным ТМД позволили рассчитать соотношение E/E', которое использовалось для оценки диастолической функции ПЖ. О дисфункции ПЖ говорили следующие показатели: соотношение Е/А (<0,8 или 2,1>), DT <120 мс, а также соотношение E/E' >6. При оценке региональной сократимости контрольный объем устанавливался по центру исследуемого сегмента, направление луча и исследуемой стенки было максимально параллельно (с погрешностью не более 20°).

Мы использовали метод определения сердечно-сосудистого (СС) сопряжения ЛЖ, предложенный Antonini-Canterin F. и Carerj S., и рассчитывали отношение жесткости аорты (Еа) к жесткости ЛЖ (Еs) [9]. Жесткость аорты определяли по формуле Еа = КСД ЛЖ/ УО ЛЖ, где КСД – конечно-систолическое давление в ЛЖ, УО – ударный объём ЛЖ, Еа – жесткость аорты. Жесткость ЛЖ (Еs) рассчитывали по формуле – КСД ЛЖ/ КСО ЛЖ, при этом КСД – конечно-систолическое давление ЛЖ = 0,9 х систолическое АД. Величина СС-сопряжения рассчитывалась по формуле как отношение КСО ЛЖ к УО ЛЖ, где КСО – конечно-систолический объем ЛЖ, УО – ударный объем ЛЖ.

КПОС выполнялась до начала терапии силденафилом и спустя 16 недель на аппарате "PhilipsAllureFD 10" с пакетным обеспечением HaemoSphere. Во время исследования оценивались давление в правом предсердии (ДПП), давление в легочной артерии (систолическое (СДЛА), диастолическое (ДДЛА), среднее (Дср.ЛА), ДЗЛА, СВ (по методу Фика), ЛСС, насыщение кислородом артериальной и венозной крови.

Стандартная терапия в группе ИЛГ включала: варфарин 2,5-7,5 мг – у 28 (96,5%); эноксапарин – у 2 (3,4%); петлевые диуретики (фуросемид 20-100 мг; торасемид 2,5-10 мг) – у 12 (41,7%), верошпирон 50-200 мг- у 14 (48,3%), дигоксин 0,25мг – у 1 (2,9%) больного (рис. 1). Сопутствующую терапию в группе ХТЭЛГ составили следующие препараты: вар-фарин 2,5-7,5 мг – у 24 (88,6%); эноксапарин – у 6 (22,4%); петлевые диуретики (фуросемид 20-100 мг; торасемид 2,5-10 мг) – у 15 (51,7%), верошпирон 50-200 мг – у 14 (50 %), дигоксин 0,25 мг – у 2 (7,14%), бисопролол 1,25 мг – у 3 (10,7%) больных (рис. 1). Для пациентов с ИЛГ целевыми уровнями МНО при назначении варфарина были 1,5-2,5, для пациентов с ХТЭЛГ – 2,5-3,5. Перечисленные лекарственные препараты в стабильных дозах больные получали в течение как минимум 3 мес., предшествующих включению в исследование.

Рисунок 1. Стандартная лекарственная терапия у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Statistica v.10 для Windows (StatSoftInc., USA). При нормальном распределении значения определялись среднее (М) и стандартное отклонение (о ). Для сравнения количественных показателей разных групп пациентов для нормально распределенных переменных использовался t-критерий Стьюдента. Непараметрические статистические методы (критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона) применялись при отличии закона распределения исследуемых величин от нормального. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе исследования проводилась сравнительная оценка исходных клинических показателей у 29 пациентов ИЛГ и 28 пациентов ХТЭЛГ. Обе группы были сопоставимы по исходным функциональным характеристикам: ФК, дистанции в Т6МХ и индексу Борга. Характеристика функционального статуса больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Исходная характеристика функционального статуса у больных с ЛГ

Показатели	Группа ИЛГ, (n=29)	Группа ХТЭЛГ, (n=28)	p
ФК (ВОЗ)	2,85±0,6	3±0,4	>0,05
Т6МХ, метры	329±106	319,4±100	>0,05
Одышка по Боргу, баллы	3,1±1,2	3,5±0,9	>0,05

В обеих группах не было больных с I ФК. Процентное распределение больных по ФК (ВОЗ) в группах ИЛГ и ХТЭЛГ не имело различий, как показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Исходный ФК (ВОЗ) у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ

Основные жалобы и клинические проявления, характерные для пациентов с ЛГ, представлены в таблице 3. При сравнении данных показателей между группами ИЛГ и ХТЭЛГ достоверных различий получено не было.

Таблица 3. Жалобы и клинические проявления у больных ИЛГ и ХТЭЛГ

Жалобы	Группа ИЛГ	Группа ХТЭЛГ
Одышка	100	100
Головокружение,%	90	92
Боли в сердце,%	65	67
Сердцебиение,%	79	75
Синкопе,%	24	28
Отеки,%	58	60
Гепатомегалия,%	34	42
Гидроперикард,%	11	21

При сравнительном анализе структурно-функциональных показателей сердца по данным эхокардиографии исходно у всех пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ отмечалась характерная картина: гипертрофия и дилатация ПЖ с признаками его перегрузки объемом и давлением, уменьшение объема ЛЖ, дилатация ствола ЛА и ее ветвей. Параметры ремоделирования сердца по данным ЭхоКГ представлены в таблице 4.

В обеих группах отмечалось увеличение ПЖ и ПП; уменьшение ЛЖ, увеличение ИЭ. Как в группе ИЛГ, так и ХТЭЛГ отмечалось уменьшение объемов ЛЖ (КДО, КСО и УО) при сохранной систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ >60). Выраженность гипертрофии миокарда ПЖ, степень дилатации ствола ЛА и степень относительной недостаточности ТК также были сопоставимы в обеих группах больных.

Таким образом, у больных ИЛГ и ХТЭЛГ выявлено выраженное ремоделирование сердца по сравнению с контрольной группой (КГ), однако при сравнении этих групп между собой достоверных различий получено не было.

Таблица 4. Параметры эхокардиографии больных с ИЛГ и ХТЭЛГ

Показатели	Группа ИЛГ, n=29	Группа ХТЭЛГ, n=28	Контрольная группа (КГ), n= 22
SПП, см	23,4±7,07*	23,9±6,95*	12±1,56
ПЗР ПЖ, см	3,8±0,64*	3,7±0,62*	2,4±0,22
БР ПЖ, см	4,8±0,66*	4,75±0,55*	3,4±0,21
ВТПЖ прокс., см	4,07±0,65*	3,94±0,47*	3,2±0,5
SПЖ диаст., см	29,3±6,7*	30,2±5,9*	16±2,44
ТПСПЖ, см	0,71±0,13*	0,69±0,11*	0,1±0,07
КДРЛЖ, см	3,86±0,64*	3,98±0,6*	4,6±0,36
ИЭ ЛЖ	1,46±0,30*	1,42±0,25*	1,01±0,03
КСО ЛЖ, мл	21,5±5,47*	24,5±8,8*	41±5,1
КДО ЛЖ, мл	61,4±17,7*	64,2±19,8*	98±22,7
ЛА ствол, см	3,26±0,63*	3,05±0,35*	2,0±0,5

Примечание:* p<0.05 по сравнению с КГ, ^ по сравнению групп ИЛГ с ХТЭЛГ

У больных ИЛГ и ХТЭЛГ отмечалось существенное повышение систолического (СДЛА) и среднего давления (ДсрЛА) в ЛА, определенного по данным ЭхоКГ по сравнению с КГ (табл. 5). В обеих группах наблюдалось сопоставимое увеличение ЛСС до 1208±638 и 1153±424 дин*сек/см5, соответственно, в группах ИЛГ и ХТЭЛГ. ДЗЛА в пределах нормальных значений. УО ПЖ в группе ХТЭЛГ был достоверно выше, чем в группе ИЛГ (p<0.05).

Таблица 5. Внутрисердечная гемодинамика по данным допплерэхокардиографии у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ

Показатели	Группа ИЛГ, n=29	Группа ХТЭЛГ, n=28	КГ, n=22
ТК недостаточность, степень	2,27±0,73*	2,26±0,63*	1±0,7
СДЛА, мм рт. ст.	89,3±19,5*	91,2±18,8*	22,5±3,46
ДсрЛА, мм рт. ст.	55,1±14,09	55,4±9,53	<18
ДЗЛА, мм рт. ст.	8,1±1,5	7,64±1,74	<10
ЛСС, дин *сек/см5	1208±638	1153±424	<240
УО ЛЖ, мл	45,4±10,7*	46,9±12,2*	65,1±4,3
УО ПЖ, мл	49,9±16,6*^	60,8±11,8*^	64,1±4,9

Примечание:* p<0.05 по сравнению с КГ, ^ по сравнению групп ИЛГ с ХТЭЛГ

При оценке исходных показателей центральной гемодинамики у больных ИЛГ и ХТЭЛГ отмечалось выраженное повышение давления в ЛА и по данным КПОС. У всех пациентов, включенных в исследование, имелись критерии прекапиллярной ЛГ (ДсрЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА <15 мм рт. ст.). Больные обеих групп были сопоставимы по уровню СДЛА и ДсрЛА, СВ и СИ, ЛСС (табл. 6). Исключение составило ДДЛА, которое в группе ИЛГ оказалось выше (38,3±13,7 мм рт. ст.), чем в группе ХТЭЛГ (31,5±8,9 мм рт. ст., p<0,05).

Таблица 6. Исходная характеристика гемодинамики пациентов ИЛГ, ХТЭЛГ по данным КПОС

Показатель	Группа ИЛГ, n=29	Группа ХТЭЛГ, n=28
СДЛА, мм рт. ст.	82,5±21,7	84,9±18,6
ДДЛА, мм рт. ст.	38,3±13,7*	31,5±8,9
СрДЛА, мм рт. ст.	49,4±16,4	51,7±10,2
СВ, КПОС, л/мин	3,2±0,77	3,5±0,82
СИ, л/мин/м2	1,86±0,56	1,96±0,53
УО, мл.	45,03±14,6	50,1±14,2
ДПП, мм рт. ст.	9,65±5,1	8,85±3,79
ЛСС, дин*сек/см5	1315±680	1181±4,73
ДЗЛА, мм рт. ст.	6,34±2,8*	4,96±2,04
SvO2, %	56,1±9,64	55,6±8,7

Примечание:* p<0.05 по сравнению с группой ИЛГ

На фоне терапии силденафилом в обеих группах отмечалось улучшение функционального статуса, гемодинамических показателей и параметров ремоделирования сердца. Спустя 16 недель терапии силденафилом в группе ИЛГ отмечался прирост дистанции в Т6МХ на 114 м, а в группе ХТЭЛГ на 108 м. При сравнении средних дельт от 16 недели к исходным значениям, достоверной разницы динамики дистанции при Т6МХ в обеих группах не получено (табл. 7). Положительная динамика Т6МХ сопровождалась уменьшением степени одышки по Боргу в обеих группах.

Спустя 16 недель терапии силденафилом пациенты с ИЛГ распределились по ФК следующим образом: I ФК – 12%, II ФК – 62,5%, III ФК – 25%, IV ФК – 0% (рис. 3). Все пациенты с IV ФК через 16 недель терапии соответствовали III ФК, значительная часть пациентов достигла ФК II.

Процентное распределение больных ХТЭЛГ по ФК до лечения было следующим: I ФК – 0 %, II ФК – 21,4%, III ФК – 50%, IV ФК – 28,5%. К 16 неделе лечения наблюдалась положительная динамика в виде достоверного улучшения ФК: I ФК – 28,5%, II ФК – 42,8%, III ФК – 28,5%, IV ФК – 0% (рис. 3).

Динамика выраженности процессов ремоделирования сердца и параметров гемодинамики на основании традиционной ЭхоКГ у больных, получавших терапию силденафилом, представлена в таблице 7. На фоне лечения силденафилом у всех пациентов с ИЛГ отмечалось улучшение исследуемых показателей по данным ЭхоКГ. Так, спустя уже 4 недели проводимой терапии отмечалось снижение СДЛА с 89,3±19,3 мм рт. ст. до 84,9±16,7 мм рт. ст. (p>0,05). К 16 неделе проводимой терапии отмечалось достоверное снижение СДЛА на 12,7 мм рт. ст. (абсолютное значение 76,6±12,9, p<0,01) и ДсрЛА на 8,3 мм рт. ст. (с 55,1±14,0 мм рт. ст. до 46,8±12,7 мм рт. ст., p<0,05). Несмотря на значимое снижение давления в ЛА, степень трикуспидальной регургитации практически не уменьшилась, достигнуто достоверное увеличение УО и КДР ЛЖ.

Рисунок 3. Динамика ФК у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ на фоне 16-недельной терапии силденафилом

Через 16 недель терапии силденафилом у больных ИЛГ было выявлено достоверное увеличение УО ЛЖ с 45,4±10,7мл до 52,9±9,1 мл ( p<0,01), КДР с 3,8±0,64 см. до 4,2±0,4( p<0,05), КСО с 21,5±5,4 мл до 26±5,7 (p<0,01), которые все же оставались ниже нормальных значений. ФВ ЛЖ, которая исходно была в пределах нормальных значений, что характерно для пациентов ИЛГ, спустя 16 недель терапии увеличилась с 63,5±4,9 % до 66,2±5,5%. 16 недельная терпия силденафилом привела к изменению параметров: ПЗР ПЖ с 3,8±0,6 см уменьшился до 3,6±0,6 см (p<0,05) и апикальный размер ПЖ с 4,8±0,6 см уменьшился до 4,6±0,6 см (p<0,05). Выявлено улучшение сократительной функции ПЖ – TAPSE увеличился с 1,3±0,2 см до 1,6±0,2 см (p<0,05), FAC – c 25,8±6,0% до 34,2±5,6 (p<0,01). Тем не менее, показатели TAPSE и FAC оставались ниже нормальных значений. Позитивное влияние терапии силденафилом выразилось также в изменении показателя СС-сопряжения и жесткости ЛЖ. Отмечалось некоторое увеличение СС-сопряжения с 0,4±0,1 до 0,5±0,09 (+0,1,

Таблица 7. Сравнение групп ИЛГ и ХТЭЛГ на терапии

Показатели	ИЛГ исходно	ИЛГ 16 недель	ХТЭЛГ исходно	ХТЭЛГ 16 недель
Т6МХ, м	329,7±106,9	443,0±77,4	319,5±105,7	427,3±54,8
Данные ЭхоКГ:
БР ПЖ, см	4,8±0,6	4,5±0,6*	4,7±0,5	4,4±0,5 *
ПЗР ПЖ, см	3,8±0,6	3,6±0,6*	3,7±0,6	3,4±0,5
SПП, см	23,4±7,0	22±6,3	23,9±6,9	21,6±6,2
ТПСПЖ, см	0,7±0,1	0,6±0,1	0,6±0,1	0,6±0,09
TAPSE ПЖ,см	1,3±0,2	1,6±0,28 *	1,3±0,1	1,5±0,2 **
FAC ПЖ,%	25,8±6,0	34,2±5,6 **	28,4±8	37,4±6,9 **
ИЭ ЛЖ	1,4±0,30	1,3±0,2	1,5±0,2	1,2±0,1 **
СС-сопряжение	0,4±0,1	0,5±0,09	0,4±0,1	0,5±0,1
Данные КПОС:
СДЛА, мм рт. ст.	82,5±21,7	70,8±15,4 *	84,9±18,6	70,7±20,6 **
ДсрЛА, мм рт. ст.	49,4±16,5	39,1±13,7 *	51,7±10,2	40,6±12,5 **
ДДЛА,мм рт. ст.	38,3±13,7^	30,5±12,1 *^^	31,5±8,9^	23,3±9,4 **^^
ЛСС	1368,1±680	1051±465,5*	1181±473	779,9±385,7 **
СВ, л/мин	3,2±0,77	3,6±1*	3,5±0,8	4,0±0,8 *
SvO2,%	56,1±9,6	58,7±10,4	55,6±8,7	62,2±8,2 *

Примечание:* p<0.05 по сравнению с исходом,

** p<0.01по сравнению с исходом, ^ по сравнению групп ИЛГ с ХТЭЛГ исходно, ^^ по сравнению групп ИЛГ с ХТЭЛГ на лечении.

p<0,05) и значимое снижение жесткости ЛЖ с 4,7±0,9 до 3,9±0,6 (-0,8, p<0,01), что, по всей видимости, отражает улучшение функции ЛЖ: увеличение УО, сократительной функции. Однако эти показатели также остались ниже нормальных значений. Показатель Ea изменился недостоверно.

В результате 16-недельной терапии силденафилом в группе ХТЭЛГ также отмечалась положительная показателей ЭхоКГ (табл. 7). Отмечалось существенное снижение СДЛА с 91,2±18,8 мм рт. ст. до 75,6±20,3 мм рт. ст. (-15,63 мм рт. ст., p<0,01) и ДсрЛА с 55,4±9,5 мм рт. ст. до 44,3±9,9 мм рт. ст. (-11,33 мм рт. ст., p<0,01). Уменьшение степени трикуспидальной регургитации было несущественным (с 2,2±2,2 до 1,9±0,7, p>0,05). На фоне терапии силденафилом в группе ХТЭЛГ отмечалось улучшение не только УО ЛЖ (с 49,9±12,2 мл до 56,2±11,4 мл, p<0,05), как в группе ИЛГ, но и УО ПЖ (с 60,8±11,8 мл до 69,4±14,6 мл, p<0,05).

Исходно обе группы имели одинаковые ПЗР и БР ПЖ, однако в группе ХТЭЛГ, спустя 16 недель терапии, достоверно уменьшился только БР ПЖ (-0,3 см, p<0,05). У больных в результате терапии силденафилом выявлено улучшение сократительной функции ПЖ в виде увеличения TAPSE (c1,3±0,1 см до 1,5±0,2 см, p<0,05) и увеличения FAC (c 28,4±8% до 37,4±6,9%, p<0,05). Получена положительная динамика показателей, характеризующих изменение левых отделов сердца, таких как КДР и ИЭ. Отмечено увеличение КДР с 3,9±0,6 см до 4,3±0,5 см (p<0,05), и уменьшение ИЭ с 1,5±0,2 см до 1,2±0,2 см (p<0,05). Через 16 недель терапии в группе ХТЭЛГ значение жесткости ЛЖ достоверно снизилось с 4,5±1,2 до 3,6±0,7.

Анализ результатов КПОС при 16-недельной терапии у больных ИЛГ показал значимое снижение СДЛА с 82,5±21,7 мм рт. ст. до 70,8±15,4 мм рт. ст. (-11,7 мм рт. ст., p<0.05), ДсрЛА с 49,4±16,5 мм рт. ст. до 39,1±13,7 мм рт. ст.(-10 мм рт. ст., p<0.05), ДДЛА с 38,3±13,7 мм рт. ст. до 30,5±12,1 мм рт. ст. (-8,3 мм рт. ст., p<0.05), ЛСС с 1368,1±680 дин *сек/см5

Таблица 8. Сравнение дельт показателей теста 6-минутной ходьбы, ЭхоКГ и КПОС в результате терапии силденафилом в группах ИЛГ и ХТЭЛГ

∆ от 16 недели к исходным значениям	Группа ИЛГ	Группа ХТЭЛГ	p
∆ Т6МХ	96,3	115,1	>0,05
Данные ЭхоКГ:
∆ ПЗР ПЖ	-0,2	-0,4	>0,05
∆ SПП	-1,92	-3,6	>0,05
∆ БР ПЖ	-0,3	-0,5	>0,05
∆ ТПС ПЖ	-0,01	-0,02	>0,05
∆ FAC ПЖ	8,6	7,1	>0,05
∆ TAPSE ПЖ	0,18	0,11	>0,05
∆ ИЭ ЛЖ	-0,13	-0,23	<0,05
∆ СС-сопряжение	0,05	0,05	>0,05
Данные КПОС:
∆ СДЛА	-11,5	-18	<0,05
∆ ДсрЛА КПОС	-9,5	-12,7	<0,05
∆ дДЛА КПОС	-7,4	-10,4	>0,05
∆ ЛСС КПОС	-266	-405	<0,05
СВ КПОС	0,4	0,3	>0,05

Примечание: p>0,05 - ∆ на лечении в группах

ИЛГ и ХТЭЛГ достоверно не различны, p<0,05 - ∆ на лечении в группах ИЛГ и ХТЭЛГ достоверно различны до 1051±465,5 дин *сек/см5 (-317, p<0.05), увеличение СВ с 3,2±0,77 л/мин до 3,6±1 л/мин (+0,4, p<0.05), УО с 45,0±14,7 до 52,1±14* (+7,1, p<0.05) (табл. 7,8). По данным КПОС значение СИ после лечения силденафилом составило 2,1±0,9 л/ мин/м2, а ДПП достигло нормальных значений, снизившись с 9,6±5,1 мм рт. ст. до 5,7±1,9 (p<0,01).

Выраженное снижение ДЛА в группе ХТЭЛГ спустя 16 недель проводимой терапии, было подтверждено и данными КПОС (табл. 7). Так, СДЛА в среднем снизилось с 84,9±18,6 мм рт. ст. до 70,7±20,6 мм рт. ст. (p<0,01), ДДЛА с 31,5±8,9 мм рт. ст. до 23,3±9,4 мм рт. ст. (p<0,01), ДсрЛА с 51,7±10,2 мм рт. ст. до 40,6±12,5 мм рт. ст. (p<0,01). Отмечено также достоверное снижение ЛСС с 1181±473 дин *сек/см5 до 779,9±385,7 дин *сек/см5 (p<0,01), и ДПП с 8,8±3,7 мл до 5,5±2,4 мл (p<0,05). 16 недельная терапия силденафилом привела к увеличению УО с 50,1±14,2 мл до 57,1±12,4 мл (p<0,05) и СВ с 3,5±0,8 л/ мин до 4,0±0,8 л/мин (p<0,05).

В группах ИЛГ и ХТЭЛГ достоверно снизилось СДЛА по данным КПОС. Так, в группе ИЛГ снижение составило -11,7 мм рт. ст., в группе ХТЭЛГ -14,2 мм рт. ст. (табл. 7). При сравнении средних дельт СДЛА от 16 недели к исходу, также обнаружены достоверные различия. Размеры камер сердца на терапии уменьшились в равной степени в обеих группах. Исключение составил ИЭ ЛЖ, который достоверно улучшился только в группе ХТЭЛГ, что было подтверждено при статистическом анализе дельт. ДсрЛА в обеих группах также снизилось достоверно, на -10,3 мм рт. ст. и -11,1 мм рт. ст. в группе ИЛГ и ХТЭЛГ, соответственно. ЛСС в группе ХТЭЛГ снизилось на -402 дин *сек/см5, против -317 дин*сек/см5 в группе ИЛГ, дельты достоверно различались. Достоверное улучшение сатурации венозной крови кислородом на терапии отмечалось только в группе ХТЭЛГ.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании у больных ИЛГ и ХТЭЛГ в сравнительном аспекте были проанализированы результаты 16-недельной патогенетической терапии ИФДЭ5 силденафилом. На первом этапе был проведен анализ исходных данных клинико-функционального и гемодинамического статуса больных ИЛГ и ХТЭЛГ, а также структурно-функционального состояния и взаимосвязи правых и левых отделов сердца, сердечно-сосудистого сопряжения. В обеих группах выявлялись характерные для пациентов с ЛГ жалобы и клинические проявления. При сравнении частоты клинических проявлений и данных осмотра между группами ИЛГ и ХТЭЛГ, достоверных различий получено не было, что соответствует данным литературы [1,4]. Одышка отмечалась у 100% пациентов в группах ИЛГ и ХТЭЛГ, головокружение – у 90% и 92% больных, соответственно, боли в сердце – у 65% и 67%, сердцебиение – у 79% и 75%, синкопальные состояния – у 24% и 28% больных. Высокая частота и широкий спектр жалоб, выявленных на момент включения больных в исследование, соответствует длительности ИЛГ и ХТЭЛГ – 2,1±0,8 и 1,8±1 года. На развернутую стадию заболевания указывает частое выявление в группах ИЛГ и ХТЭЛГ при осмотре и ЭхоКГ признаков ПЖ сердечной недостаточности – периферических отеков (58% и 60%), гепатомегалии (34% и 43%), гидроперикарда (11% и 21%). При валидации опросника для скрининга ЛАГ и ХТЭЛГ проводился анализ симптомов у 81 больного ИЛГ и 36 больных ХТЭЛГ. При ИЛГ и ХТЭЛГ наиболее частой комбинацией клинических симптомов явились одышка (99% и 97%, соответственно), утомляемость (99% и 83%), сердцебиение (61% и 58%) [10]. Синкопе достоверно чаще отмечались при ИЛГ (29%) в сравнении с группой ХТЭЛГ (8%). Отеки на момент верификации диагноза чаще определялись при ХТЭЛГ (56% и 44%), чем в группе ИЛГ. Эти различия можно объяснить тем, что в нашу работу включались больные с большей длительностью заболевания, на что указывает высокая частота проявлений ПЖ сердечной недостаточности.

У пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ при проведении трансторакальной ЭхоКГ исходно мы отметили характерные признаки ЛГ такие, как гипертрофия и дилатация правых отделов сердца, компрессия ЛЖ дилатированным ПЖ. Пациенты обеих групп исследования были сопоставимы по размерам камер и объемам сердца – ПЖ и ПП. У больных ИЛГ и ХТЭЛГ было определено нарушение сократительной функции ПЖ при оценке показателя FAC по сравнению с КГ. Андреева Ю.А. и соавт. при оценке структурного состояния и систолической функции ПЖ у больных с ЛГ различной этиологии также описывали наиболее выраженное нарушение процессов ремоделирования в группах ИЛГ и ХТЭЛГ. У этих пациентов в сравнении с группами ЛГ вследствие ХОБЛ и ЛАГ на фоне системной склеродермии определялось наибольшее увеличение правых отделов сердца при уменьшении левых и снижении систолической функции ПЖ в соответствие с наибольшим уровнем СДЛА [11].

Средние значения TAPSE, отражающего глобальную сократимость ПЖ, были ниже, чем в контроле, без достоверных различий между группами ИЛГ и ХТЭЛГ. При изучении региональной систолической функции миокарда ПЖ у больных с ЛГ определялось уменьшение систолических скоростей от базальных сегментов к верхушечным, что было показано в ряде исследований [11-13]. При этом минимальные показатели во всех сегментах боковой стенки ПЖ обнаруживались у больных с ИЛГ.

По нашим данным при импульсно-волновом допплеровском исследовании транстрикуспидального потока у больных с ИЛГ и ХТЭЛГ была выявлена «псевдонормальная» диастолическая функция ПЖ, что ранее было показано у больных ЛАГ различной этиологии, ХТЭЛГ и ЛГ вследствие ХОБЛ [11].

Известно, что в дебюте заболевания отмечаются нарушения диастолической функции ПЖ по типу замедленной релаксации. Они усугубляются по мере прогрессирования дилатации ПЖ, развития изменений в его миокарде дистрофического и фиброзного характера, что приводит к нарушению наполнения ПЖ. В дальнейшем, страдает диастолическая функция ЛЖ вследствие сдавления его гипертрофированным и дилатированным ПЖ, при наличии «парадоксального» движения МЖП, которое выявлялось у большинства наших пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ без значимых различий в зависимости от этиологии ЛГ. Хотя при ИЛГ в отличие от ассоциированных форм ЛАГ и ХТЭЛГ описывается наиболее выраженное нарушение геометрии ЛЖ вследствие парадоксального движения межжелудочковой перегородки [14].

При ЛГ различной этиологии описаны особенности взаимодействия правого и левого желудочка. По результатам ЭхоКГ наиболее выраженное ремоделирование правых отделов сердца среди больных с ЛГ выявлено при ИЛГ [15].

На нарушение процессов ремоделирования сердца у наших больных с различными формами ЛГ указывало уменьшение размеров КДР ЛЖ и увеличение ИЭ в обеих группах по сравнению с КГ. Как в группе ИЛГ, так и в группе ХТЭЛГ отмечалось снижение КДО, КСО и УО при сохранной систолической функции ЛЖ. При оценке ФВ ЛЖ у пациентов с ИЛГ существенно не отличалась от таковой у больных с ХТЭЛГ и КГ. В работе Raymond R.J. и соавт. у больных с ЛАГ также выявлялась сохранная систолическая функция ЛЖ [16]. По данным допплеровского исследования трансмитрального потока снижение показателя Е/А<1 было обнаружено в обеих группах ЛГ без достоверных различий между ними. В литературе описываются выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ при исследования трансмитрального потока у больных с ИЛГ [17].

С учетом вовлеченности ЛЖ в патологический процесс при ЛГ различной этиологии мы изучали сердечно-сосудистое сопряжение – феномен, который отражает взаимодействие ЛЖ с артериальной системой. В физиологических условиях он обеспечивает должный прирост СВ за счет регуляции системного АД и соответствующего увеличения ЧСС и, в свою очередь, зависит от функции сердца и сосудов, в которые осуществляется выброс крови. Если проблеме сердечно-сосудистого сопряжения при артериальной гипертонии посвящены единичные работы, подтверждающие клиническое значение этой взаимосвязи, то подобные взаимосвязи не изучались при ЛГ [9]. В обеих группах ЛГ независимо от этиологии исходно были получены достоверно более низкие и сопоставимые показатели сердечно-сосудистого сопряжения по сравнению с КГ. Показатели жесткости аорты Еа находились в пределах нормальных значений в обеих группах, но были достоверно выше, чем в КГ. Повышенные по сравнению с КГ значения Еs, отражающего жесткость ЛЖ, установлены как в группе ИЛГ, так и в группе ХТЭЛГ [18].

Нарушение СС-сопряжения, увеличение жесткости ЛЖ у пациентов с ЛГ отражает ухудшение систолической функции ПЖ, а также динамику дилатации камер сердца. Оценка сердечно-сосудистого сопряжения с помощью современных методов ЭхоКГ у больных ЛГ необходима для установления взаимосвязи правых и левых отделов сердца.

По данным КПОС гемодинамический профиль в целом в группах ИЛГ и ХТЭЛГ оказался сопоставимым по уровням ДЛА, СВ и СИ, ЛСС. При манометрии определялись значительно повышенные уровни СДЛА в обеих группах, несколько выше у больных с ХТЭЛГ. ДДЛА, напротив, оказалось достоверно выше в группе ИЛГ. Полученные данные в группе ИЛГ соответствовали результатам первого регистра больных с первичной ЛГ NIH (CША) по оценке гемодинамических параметров на момент установления диагноза, а также регистров, проведенных в последующие годы [4].

В нашем исследовании больные ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ получали 16-недельную патогенетическую терапию ИФДЭ5 силденафилом. Роль эндогенного оксида азота (NO) в патогенезе ЛАГ и ХТЭЛГ связана с комплексным воздействием на сосудистый тонус, активность тромбоцитов и лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, а также иммунный и воспалительный ответ [1,4,19]. Механизм действия ИФДЭ5 осуществляется за счет ингибирования цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5. Уменьшение деградации цГМФ приводит к вазодилатирующему эффекту за счет расслабления гладкомышечных клеток легочных сосудов и активации калиевых каналов, а также антипролиферативному эффекту вследствие активации цГМФ-зависимых киназ [1,2].

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) у больных ЛАГ ИФДЭ5 доказали способность улучшать функ-

I 40 I------------------------------------------ циональные возможности, показатели легочной гемодинамики, уменьшать выраженность ремоделирования легочных сосудов. У больных с ЛАГ в единственном РКИ SUPER-1 изучалось влияние 12-недельной терапии силденафилом в различных дозах на функциональный и гемодинамический статус больных [20]. При ХТЭЛГ выполнялись неконтролируемые исследования по оценке клинической эффективности силденафила [21].

Для первичной оценки переносимости терапии всем больным из 2-х групп назначалась терапия силденафилом в стартовой дозе 10 мг 3 раза в сутки. В дальнейшем через 1 неделю после начала лечения осуществлялась титрация дозы до 20 мг 3 раза в сутки. Поскольку исходно больные в группах ЛГ были сопоставимы по клиническому статусу, параметрам ЭхоКГ и гемодинамики, представлялось возможным оценить клинические результаты лечения силденафилом у больных в зависимости от этиологии ЛГ. В группе ИЛГ исходно преобладали больные с ФК III (55,1%) и IV (27,5%). Спустя 16 недель терапии силденафилом преобладающим стал ФК II (62,5%), только у 25% отмечался ФК III, ни у одного больного не сохранился ФК IV. Положительная динамика дистанции в Т6МХ сопровождалась уменьшением степени одышки к 16 неделе лечения.

Наши результаты подтверждаются данными ключевого РКИ SUPER-1, которое внесло важный вклад в доказательную базу, необходимую для официального одобрения препарата у больных с ЛАГ [20]. Оно было выполнено по дизайну двойного слепого, многоцентрового исследования с целью изучения эффективности и безопасности силденафила в дозах 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки в сравнении с плацебо. В исследовании SUPER-1 преобладали больные ИЛГ (63%), преимущественно ФК II-III. Следует отметить быстрое наступление эффекта: повышение толерантности к физическим нагрузкам у наших больных отмечалось уже к 4 неделе лечения, как и в РКИ SUPER-1. В последнем улучшение дистанции в Т6МХ в течение 12 недель составило, в среднем, +45 м. Более значительный прирост Д6МХ у наших пациентов видимо был обусловлен значительной долей больных с выраженным нарушением функционального статуса – 82% больных имели ФК III и IV.

В группе ХТЭЛГ в нашем исследовании также преобладали тяжелые больные с ФК III (50%) и IV (28,5%). Только 21,4% больных до лечения силденафилом имели ФК II. Спустя 4 недели проводимой терапии была замечена тенденция к улучшению ФК: 4% больных относились к ФК I, 17% - к ФК II, 65% - ФК III и 14% больных – ФК IV. К 16 неделе лечения в группе ХТЭЛГ также наблюдалась значительная положительная динамика с достижением ФК I и II у 28,5%, и 42,8% пациентов соответственно. ФК III сохранился у 28,5%, доля ФК IV составила 0%. Значительное увеличение толерантности к физической нагрузке у 28 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в результате 16-недельной терапии силденафилом подтверждалось динамикой дистанции в Т6МХ: +17 м к 4-й неделе терапии и далее +107 м при снижении степени одышки по Боргу к 16 неделе терапии.

Важно отметить, что в группе ИЛГ мы отметили значительное улучшение Т6МХ уже на ранних сроках лечения силденафилом в отличие от группы ХТЭЛГ. В литературе имеются указания, что различные ЛАГ-специфические препараты у больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ оказываются менее эффективными, чем при ЛАГ, в плане улучшения функционального статуса больных. Так, H.A. Ghofrani и соавт., обсуждая результаты 12-недельного РКИ фазы II с примене-

ТЕРАПИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СЕГОДНЯ И ЗАВТРА

еваиыо силденафила цитрат таблетки 20 мг

Ревацио® эффективен и безопасен у пациентов с легочной гипертензией:14

Повышает переносимость физических нагрузок1’2

Улучшает ФК Л Г1"3

Повышает выживаемость14

хорошо переносится1

КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ РЕВАЦИО®

Перед назначением ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению препарата РЕВАЦИО®, одобренной М3 РФ. регистрационный номер ЛП 000197-270116 от 27.01.2016.