Эффективность терапии травой зверобоя и комплаенс пациентов с депрессивными расстройствами

Среди фитохимических соединений, имеющих антидепрессивные эффекты, наибольший интерес сегодня представляют метаболиты растений из различных категорий, включая полифенолы (флавоноиды, фенольные кислоты, лиг-наны, кумарины), алкалоиды, терпены и терпеноиды, сапонины, амины, нарингенин, кверцетин, пиперины, дитерпеновые алкалоиды, берберин, гиперфорин, гинзенозиды, в-карболины и многие другие. Исследования фитохимических соединений представляются актуальными для получения подтверждений их эффективности и безопасности. В частности, такие соединения, как гиперфорины и гиперецины содержащиеся в составе травы зверобоя продырявленного, широко распространенного в средней полосе России [1].

В составе травы зверобоя содержится много других веществ, таких как рутин, кверцетин, гиперицин, гиперфорина и иные флаваноиды и др., способных оказывать кроме антидепрессив-ного эффекта и другие влияния. В частности, гиперфорины, ингибирующие обратный захват нейромедиаторов, и, активирующие катионные каналы, влияя на клеточный кальций и соответственно передачу сигналов в мозге [2]. По данным A. Bouron и соавт. [3] гиперфорин является ингибитором обратного захвата многих нейромедиаторов, таких как допамин, норадреналин, серотонин и глутамат. Таким образом, он является мощным модулятором синаптической передачи. Так же он блокирует активность многих рецепторов, таких, как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и NMDA рецепторы, являясь, по сути, многоцелевым соединением, влияющим на клеточные механизм гомеостаза Са2+, Zn2+, Na+ и H+. Кроме того, гиперфорин оказывает не только антидепрессивный эффект, но, судя по некоторым данным, может эффективно ослаблять воспалительные явления в мозге [4].

Антидепрессивный эффект зверобоя связывается большинством исследователей с действием содержащихся в этой траве гиперицинов. При изучении содержания гиперицинов и флавоноидов в таблетках и капсулах, содержащих экстракт или измельченной травы зверобоя для настоев, определено, что высвобождение этих веществ в настоях достаточно высоко (77,0 мг в инфузии 4 г травы). Таким образом, настои из травы зверобоя содержат в себе достаточные для терапии легких и средних депрессивных эпизодов дозы активных веществ, и могут применяться в её терапии [5].

Считается, что зверобой продырявленный эффективен не только в лечении депрессии, но и некоторых тревожных расстройств. При том, что это средство достаточно безопасно, имеются, однако, указания на то, что могут быть и побочные эффекты [6].

В систематическом обзоре за 2014 год проведенном на материале 6993 пациентов с депрессивными расстройствами, и посвященном исследованию эффективности / безопасности приема зверобоя, было определено, что по эффективности монотерапии при легком и умеренном депрессивном эпизодах зверобой не отличается от антидепрессантов. В тоже время зверобой имел неблагоприятные последствия сопоставимые с плацебо. Однако отчеты по неблагоприятным последствиям велись слабо, как указывают авторы, и это требует осторожности в оценке безопасности зверобоя [7].

По данным K. Nakamura и соавт. зверобой в типичных для лечения депрессии дозах имеет низкий уровень эмбриотоксичности, однако в больших дозах опасен [8]. По другим данным экстракт зверобоя продырявленного и его биологически активные компоненты (гиперицин и гиперфорин) могут оказывать токсическое действие на печень, и существует потенциальная опасность потребления зверобоя, продырявленного с препаратами метаболизирующимися с участием СУР1А2 и CYP2D6 ферментов [9].

В некоторых работах существуют прямые указания на то, что длительный прием лекарственных препаратов, которые содержат экстракты зверобоя, продырявленного может быть причиной нежелательного взаимодействия с изоферментами СУР3А4, СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19 и p-гликопротеина (Р-ГП), для которых зверобой является субстратом. Соединения, присутствующие в зверобое, особенно гиперфо-рин, повышают активность цитохрома p450 в печени и слизистой оболочке кишечника [10].

В психиатрической практике рекомендации пациентам зверобоя мало распространены из-за мнения о его недостаточной эффективности. Однако для исследования комплаенса пациентов с депрессией и изучения влияния на комплаенс эффективности терапии и других факторов выбор данного препарата представляется наиболее интересным, как в части понимания механизмов комплаенса, так и для оценки эффективности средства. При этом критерии позволяющие оценить психологические условия и закономерности, определяющие комплаентное поведение пациента, остаются недостаточно разработанной темой [11]. Так, к 2004 году было идентифицировано порядка 250 факторов, так или иначе обусловливающих отношение больных к соблюдению режима терапии [12], а к настоящему времени этот показатель ещё больше вырос. Тем не менее, приверженность больных лечению становиться всё менее понятной и более запутывающейся проблемой.

Среди факторов, влияющих на комплаенс пациента, чаще других указываются отношения между пациентом и врачом. Так, по данным одних авторов комплаенс во многом связан с коммуникативными способностями врача [13], а по другим данным, для повышения комплаентности больных с психическими расстройствами важным является доверие пациента врачу, понимании им значимости длительной терапии, хорошей переносимостью терапии [14]. Рядом авторов значительная роль отводится таким аспектам комплаенса, как установка и мотивация больного. При этом считается, что комплаенс динамичен и способен меняться в процессе терапии [15]. Понятно, что клиницист будет стремиться к достижению идеальной цели – стопроцентной приверженности лечению, однако при любом хроническом заболевании получение подобного результата затруднительно. Считается что, если индекс использования препарата достигает 80% и более, комплаентность может быть расценена как приемлемая. Некоторые авторы предлагают выделять следующие степени приверженности проводимому лечению: полная (пропуск менее 25% назначений), частичная (пропуск 25–65% назначений) и её отсутствие (пропуск более 65% назначений) [16]. В тоже время существует достаточно обоснованная критика в отношении подобных ориентиров на данные показатели комплаенса, как на очень условные, и зависящие от большого количества факторов – от нозологии до взаимодействия с врачом [17]. В частности, известно, что комплаенс пациентов при получении психиатрической помощи является весьма низким. Значительная их часть (38,7%) не выполняет врачебные назначения вследствие своего неверия (38,5%) в эффективность применяемых методов лечения, нежелания принимать лекарственные препараты (42,9%), недоверия к лечащему врачу (35,7%) и др. [18]. В этой связи вывод о многофакторности комплаенса у больных с депрессией [19] и то, что на его уровень влияет эффективность проводимой терапии [20] позволяет говорить об оправданности настоящего исследования, как способного в какой-то мере пролить свет на некоторые из данных проблем, и здесь представляются правильным.

Цель исследования: исследовать связь комплаенса с оценкой профессионализма лечащего врача и эффективностью травы зверобоя при лечении расстройств депрессивного спектра.

Материал исследования.

В исследовании были использованы материалы, полученные от 45 пациентов, проходивших лечение в связи с установленным диагнозом депрессивный эпизод, квалифицируемого в структуре биполярного аффективного расстройства, либо синдром указывался как самостоятельный. У 18 человек был установлен диагноз биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии (F31.3), у 15 человек – депрессивный эпизод легкой степени, (F32.0), и у 12 – депрессивный эпизод средней степени (F32.1).

В структуре выборки преобладали женщины – n=32 (71,1%), мужчин было 13 человек (28,9%). Средний возраст обследованных составил 35,2±4,43 года. Большинство участников исследования, будучи лицами трудоспособного, возраста имели работу – n=38 (84,4%). Высшее образование и неоконченное высшее имели 35 человек (77,8%).

Все пациенты были обследованы в отношении соматической и неврологической патологии, острых заболеваний не было выявлено, как и тяжелых хронических.

Пациенты принимали настой зверобоя, изготавливаемый самостоятельно, по следующему рецепту: 10 г травы заливают 1 стаканом горячей воды, кипятят на медленном огне 30 мин, охлаждают 10 мин, процеживают и отжимают.

Принимают по 1/3 стакана 3 раза в день за 30 мин до еды. Хранят не более 3 суток. В таком количестве сырья должно было экстрагироваться 192,5 мг гиперицинов (из расчета, что из 4 г сырья может быть извлечено до 77 мг [5]), что и составляло суточную дозу.

Методы исследования.

• 1.    Шкала депрессии А. Бека. Шкала создана А. Беком на основе клинических наблюдений. Опросник, включает в себя 21 категорию симптомов и жалоб. Все имеющиеся в нем утверждения ранжированы в зависимости от вклада в тяжесть депрессии. В зависимости от количества набранных баллов результаты интерпретируются как: 0-9 – отсутствие депрессивных симптомов; 10-15 – легкая депрессия (субдепрессия); 16-19 – умеренная депрессия; 20-29 – выраженная депрессия (средней тяжести); 30-63 – тяжёлая депрессия.

• 2.    Визуально-аналоговая шкала удовлетворенности профессионализмом лечащего врача, основанная на практике применения визуальноаналоговых шкал. В их основе лежат исследования по сенсорной психофизике допускающие применение такого измерительного инструмента для оценки клинически значимых изменений широкого спектра ощущений человека. И основанные на законе Вебера-Фехнера (а применительно к визуально-аналоговым шкалам – закона Стивенса) согласно которому величина ощущения прямо пропорциональна логарифму интенсивности раздражителя, и может быть использована как единица измерения ощущения [21].

• 3.    Статистическое исследование. Применялись методы непараметрической статистики позволяющие оценивать, как достоверность различий в изменении признаков между зависимыми группами, так и корреляцию данных друг с другом.

Результаты исследования.

Исследование комплаенса. Через месяц после начала лечения пациенты пропустили 26,5% назначений (от 16,5% до 39,6% у разных больных), что, по мнению, некоторых исследователей соответствует уровню частичной ком-плаентности. В среднем по группе, в абсолютных показателях количество пропусков приема препарата составило 7,9, при стандартном отклонении = 1,8, коэффициенте вариации 0,23, медиана = 8, мода =7, коэффициент дисперсии = 0,18, среднее геометрическое = 7,7, среднее гармоническое = 7,5, асимметрия = 0,28, эксцесс = 2,66.

При этом средние оценки удовлетворенности врачом, как специалистом составили 8,5 баллов. Стандартное отклонение = 1,2, коэффициент вариации 0,14, медиана = 9, мода =9, коэффициент дисперсии = 0,09, среднее геометрическое = 8,4, среднее гармоническое = 8,3, асимметрия = - 0,72, эксцесс = 2,65.

Через три месяца после начала терапии пациенты пропустили приём препарата в 18% случаев, что может быть охарактеризовано как уровень полного комплаенса (рис. 1). В среднем за этот период пациенты пропускали прием препарата в 16,4%. Стандартное отклонение составило - 5,7 балла, коэффициенте вариации 0,35, медиана = 15, коэффициент дисперсии = 0,3, среднее геометрическое = 15,4, среднее гармоническое = 14,6, асимметрия = 0,64, эксцесс = 2,5.

Удовлетворенность врачом, как специалистом оказалась несколько ниже, чем в начале лечения (рис. 2) и составила 6,4 балла при стандартном отклонении = 2,5, коэффициенте вариации 0,4, медиана = 6, мода =6, коэффициент дисперсии = 0,34, среднее геометрическое = 5,8, среднее гармоническое = 5,2, асимметрия = 0,0024, эксцесс = 1,8. Данные представлены на рисунке 1.

Через 3 месяца

Через 1 месяц

Удовлетворенность профессионализмом врача по 10-бальной шкале

Рис. 1. Удовлетворенность профессионализмом лечащего врача по 10-бальной шкале и % пропущенных назначений зверобоя.

При исследовании отличий в динамике комплаенса определяемой по количеству пропусков приема препарата в зависимости от количества дней его приёма обнаружены статистически достоверные изменения в количестве пропусков за первый месяц (в среднем по группе их было по 16,3 на человека) и за три месяца (в целом по группе их было 5,45 на человека). Уровень значимости различий по тесту Уилкоксона р>0,0001 при Z=5,8, по методу знаков Z=6,5 (р>0,0001).

Достоверными оказались и различия в оценках удовлетворенности профессионализмом врача через месяц после начала терапии и в конце лечения. Оценки достоверно снижались (р>0,0001) и в тесте Уилкоксона (Z=4,7) и в методе Знаков (Z=4,16).

Исследование корреляционных связей позволило определить, что между количеством пропусков приема препарата через 1 месяц после начала терапии и через три месяца существует достаточно тесная, прямая корреляционная связь по показателям R Спирмена = 0,56 при уровне р>0,0001, и Тау Кендалла = 0,43 при уровне значимости р>0,0001. Данные по корреляционным связям представлены в таблице 1.

Прямая корреляционная связь между оценками врача через 1 месяц после начала терапии и в конце лечения также была достаточно высокой. По тесту Спирмена R=0,56 при уровне значимости = 0,0001, тау Кендалла = 0,43 (р>0,0001).

Корреляции между показателями по шкале "Удовлетворенности врачом" и количеством пропусков приема препарата в начале терапии не было. По тесту Спирмена R= -0,2 при р=0,08, а по Тау Кендалла = -0,2 уровень достоверности р=0,048.

После лечения уровень обратной корреляции между показателями по шкале "Удовлетворенности врачом" и количеством пропусков приема препарата был достаточно высоким по тесту Спирмена R= -0,5 при р=0,0004, а по Тау Кендалла = -0,39 уровень достоверности р=0,0001.

Различия в оценках врача через 1 месяц после терапии и через 3 месяца являлись статистически достоверными. По тесту Уилкоксона Z = 4,7 при р>0,0001, по методу Знаков Z= 4,2 при р>0,0001.

Корреляционные показатели связи между уровнем удовлетворенности врачом в 1 месяц терапии и через 3 месяца являлись прямыми и статистически достоверными. R Спирмена = 0,55 (р=0,0001), Тау Кендалла = 0,43 (р>0,0001).

Исследование эффективности терапии.

До начала терапии травой зверобоя средние значения уровня шкале депрессии Бека составили в среднем 16,4 балла, при стандартном отклонении = 2,67, коэффициенте вариации =0,16, медиана = 17, мода = 16, среднее геометрическое = 16,6, среднее гармоническое = 16,4, коэффициент дисперсии = 0,12, асимметрия = -0,38, эксцесс = 3,1.

Через месяц после начала терапии средние показатели депрессии по шкале Бека стали несколько ниже, в среднем = 13,3 балла, при стандартном отклонении = 3,4, коэффициент вариации =0,26, медиана = 14, мода = 16, среднее геометрическое = 12,8, среднее гармоническое = 12,2, коэффициент дисперсии = 0,2, асимметрия = -0,29, эксцесс = 2,3.

Спустя 3 месяца средние значения уровня депрессии в среднем = 9,7 балла, при стандартном отклонении = 5,8, коэффициенте вариации =0,6, медиана = 9, среднее геометрическое = 7,4, среднее гармоническое = 4,9, коэффициент дисперсии = 0,53, асимметрия = 0,28, эксцесс = 2,05. Данные представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Динамика выраженности депрессии по данным опросника депрессии А. Бека.

Таблица 1

Корреляция показателей по R Спирмена

Показатели, период / Показатели, период	Кол-во пропусков приема препарата 1 месяц	Кол-во пропусков приема препарата 3 месяца
Удовлетворенность через 1 месяц	- 0,2	+ 0,56*
Количество пропусков приема препарата через 1 месяц	- 0,5*	+ 0,56*

Примечание: + связь прямая; - связь обратная, * достоверный уровень значимости.

0,8

0,6

0,4

0,2

Выраженность депрессии до лечения Выраженность депрессии через 1    Выраженность депрессии через 3

месяц терапии                        месяца

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

Удовлетворенность профессионализмом врача через 1 месяц

Удовлетворенность профессионализмом врача через 3 месяца

Количество пропусков приема препарата через 1 месяц

Количество пропусков приема препарата за 3 месяца

-1

Рис. 3. Уровни корреляции выраженности депрессии, удовлетворенности профессионализмом лечащего врача и количеством пропусков приема препарата.

При исследовании различий между уровнем выраженности депрессии по шкале Бека до начала терапии и через 1 месяц определены статистически достоверные различия по тесту Уил-коксона (Z=5,6; р>0,0001), по методу Знаков (Z=6,02; р>0,0001).

Статистически достоверные различия также определены между первым и третьим месяцем терапии по тесту Уилкоксона (Z=4,9; р>0,0001), по методу Знаков (Z=4,2; р >0,0001).

К концу третьего месяца терапии у некоторых больных фиксировались те же самые или даже более высокие показатели по шкале депрессии А. Бека (7 человек).

Исследование ранговых корреляций между показателями уровня депрессии определяемых по шкале А. Бека до лечения и уровнем удовлетворенности профессионализмом лечащего врача, определяемого через 1 месяц показало существование среднего уровня отрицательных корреляционных связей по тесту Спирмена (R= -0,62; р>0,0001) и по Тау Кендалла = -0,5 (р>0,0001). Данные по динамике корреляционных связей представлены на рисунке 3.

Ранговые корреляции между уровнем удовлетворенности профессионализмом лечащего врача через 1 месяц терапии и уровнем депрессии по шкале А. Бека через 1 месяц тоже имели отрицательные значения, но являлись высокими.

Так R Спирмена = - 0,81 (р>0,0001), а Тау Кендалла = -0,66 (р>0,0001).

Также были определены высокого уровня отрицательные корреляционные связи между уровнем депрессии по шкале А. Бека через 3 месяца и уровнем удовлетворенности профессионализмом лечащего врача через 1 месяц при R Спирмена = - 0,87 (при р >0,0001), а Тау Кендалла = -0,71 (при р>0,0001).

Исследование ранговых корреляций между уровнем удовлетворенности профессионализмом лечащего врача через 3 месяца терапии и уровнем депрессии до начала терапии показало наличие очень слабых корреляционных связей. R Спирмена = - 0,25 (р=0,09), Тау Кендалла = -0,19 (р=0,056).

Корреляции между уровнем удовлетворенности профессионализмом врача через 3 месяца терапии и уровнем депрессии через 1 месяц лечения являлись обратными и статистически достоверными, и слабыми. R Спирмена = - 0,45 (р=0,0017), Тау Кендалла = -0,36 (р=0,0005).

Корреляционная связь между показателями уровня депрессии по шкале А. Бека через 3 месяца терапии и уровнем удовлетворенности профессионализмом лечащего врача через 3 месяца терапии была отрицательной, среднего уровня. R Спирмена = - 0,66 (р>0,0001), Тау Кендалла = -0,53 (р>0,0001).

Корреляционная связь между количеством пропусков приема препарата в первый месяц терапии и уровнем депрессии по шкале Бека до начала лечения являлась прямой и достаточно высокой. Так R Спирмена =0,74 (р>0,0001), Тау Кендалла = 0,63 (р>0,0001).

Однако в дальнейшем уровень корреляции показателей депрессии определяемых по шкале А. Бека с количеством пропусков приема препаратов в первый месяц терапии становился ниже, достигая показателей в диапазоне слабой корреляции R Спирмена =0,48 (р>0,0007), Тау Кендалла = 0,37 (р>0,0003).

Через три месяца терапии уровень корреляции между оценками выраженности депрессии по шкале А. Бека до лечения и количеством пропусков препаратов оставался на том же уровне слабой связи при R Спирмена = 0,49 (р>0,0006), Тау Кендалла = 0,35 (р>0,0005).

Исследование корреляционных связей между количеством пропусков приема препарата за три месяца и уровнем депрессии по шкале А. Бека в начале терапии выявило средний уровень корреляционной связи между этими показателями, R Спирмена =0,64 (р>0,0001), Тау Кендалла = 0,48 (р>0,0001).

В дальнейшем, через 1 месяц терапии, эта связь становилась выше, достигая значений свойственных для высокой плотности связей R Спирмена =0,78, р>0,0001, Тау Кендалла = 0,61 (р>0,0001).

Через три месяца корреляционная связь между количеством пропусков приема препарата за три месяца и уровнем депрессии определяемом через три месяца терапии связь становилась ещё более высокой, R Спирмена =0,85 (р>0,0001), Тау Кендалла = 0,69 (р>0,0001).

Обсуждение результатов.

Представляется возможным говорить о том, что количество пропусков препарата в первый месяц терапии меньше связано с уровнем депрессии, чем количество пропусков приема препарата, определяемое на третьем месяце терапии и уровень депрессии на первом, втором или третьем месяце лечения.

Сопоставляя эти данные с результатами, полученными при ранговых корреляциях между уровнем депрессии, удовлетворённостью уровнем профессионализма врача и количеством пропусков приема препарата в первый и третий месяцы терапии, можно говорить, что в начале терапии количество пропусков приема препарата сильнее связано с удовлетворенностью профессионализмом врача, чем с уровнем депрессии. На третьем месяце терапии количество пропусков приема препарата оказалось более тесно связанным с уровнем депрессии, чем с удовлетворенностью профессионализмом врача.

Отсюда следует, что в начале терапии уровень удовлетворенности профессионализмом врача играет весьма существенную роль в обеспечении комплаенса. В дальнейшем, роль этого фактора уменьшается, и большее значение, вероятно, имеют результаты терапии и иные факторы.

Эффективность применения травы зверобоя в качестве антидепрессанта оказалась немного выше, чем результаты плацебо-терапии при депрессии указываемые в литературе (Плацебо и эффект плацебо).

В тоже время, удовлетворенность пациентов профессионализмом лечащего врача в начале терапии, на 1 месяце была выше, чем через 3 месяца лечения, при том, что состояние пациентов несколько улучшалось. Это может свидетельствовать о том, что за время лечения у больных, либо формировались оценки врача как менее компетентного по сравнению с его восприятием в начале терапии и в связи с низкой эффективностью травы зверобоя, либо, что представляется тоже вероятным, симптомы депрессии ассоциируются со склонностью завышать оценку профессионализма лечащего врача. Судя по всему, по мере смягчения симптомов депрессии и восстановления пациентами уровня социальных коммуникаций с представлениями о самих себе формировалось и более адекватное отношение (и/или восприятие) к профессионализму лечащего врача.

В начале терапии, за период первого месяца приема травы зверобоя уровень комплаенса был несколько ниже, чем в дальнейшем. Вероятно, здесь также существует связь с постепенным улучшением психического состояния. Однако выявить её, как однозначно имеющуюся, наши данные не позволили. Поэтому данное предположение находится на уровне субъективного впечатления со всеми вытекающими отсюда проблемами. Но, если предполагать, что у пациентов наблюдалось улучшение психического состояния, то получается, что приверженность терапии растёт по мере смягчения симптомов депрессии. Это согласуется с данными ряда авторов и с результатами наших собственных исследований, указывающих на то, что при депрессии комплаенс снижается.

Выводы:

• 1.    Влияние восприятия профессионализма лечащего врача на качество терапии не однозначное. И возможно, как то, что при депрессии пациенты изначально склонны завышать уровень оценки профессионализма лечащего врача и это влияет на качество лечения, так и то, что восприятие лечащего врача может зависеть от