Экспериментальное изучение антигипоксической активности новых физиологически совместимых антиоксидантов на моделях острой гемической и гистотоксическои гипоксии

Синильная кислота и ее соединения применяются в различных отраслях промышленности. При отравлении этими веществами анион синильной кислоты соединяется с гемоглобином с образованием циангемоглобина, который не способен отдавать кислород тканям. Это ведет к возникновению гистотоксической гипоксии. Нитрит натрия и нитрат натрия являются производными азотной кислоты и применяются в пищевой, стекольной, металлообрабатывающей промышленности, при получении взрывчатых веществ, ракетного топлива и пиротехнических смесей. Нитриты в организме превращаются в нитраты, которые окисляют двухвалентное железо гемоглобина в трехвалентное, что ведет к образованию метгемоглобина, не способного обратимо связывать кислород. В результате этого процесса нарушается транспорт кислорода кровью и возникает гемическая (кровяная) гипоксия.

В тяжелых случаях отравления производными синильной кислоты, нитратами и нитритами возникают тяжелые формы гипоксии, ведущие к смерти.

Арсенал лекарственных средств для лечения гемической и гистотоксической гипоксии ограничен, а имеющиеся антигипоксанты не полностью отвечают требованиям практических врачей из-за низкой эффективности и/или наличия побочных эффектов. Поэтому поиск лекарственных средств для повышения резистентности организма в условиях гемической и гистотоксической гипоксии является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Антигипоксическую активность исследованных новых соединений оценивали в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств" (Лукьянова Л Д., 1990) [3]. Острую гистотоксическую гипоксию (ОГтГ) вызывали введением под кожу спины раствора нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг, а острую гемическую гипоксию (ОГеГ) — подкожным введением раствора натрия нитрита дозе 400 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни животных в минутах. Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel ХР в среде Windows ХР и STATISTICA 6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [1, 2, 5]. Достоверными считали различия между сравниваемыми величинами при р < 0,05.

Нами в сравнительном аспекте изучено влияние 13 новых физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) под шифрами pQ-1021, pQ-1022, pQ-1031, pQ-1032, pQ-1033, pQ-1034, Q-1035, pQ-1036, pQ-1037, pQ-1038, Q-1039, pQ-1040 и pQ-1044, синтезированных доктором химических наук Э.А. Парфеновым в РОНЦ имени академика Н.Н. Блохина РАМН [4,6]. Антигипок-сическую активность исследованных соединений сравнивали с действием известных лекарственных средств, обладающих антигипоксическим и/или антиоксидантным действием: эмоксипин, этомерзол, мексидол, нооглютил, натрия оксибутират.

ФСАО в дозах 1,5, 10, 25, 50 и 100 мг/кг и лекарственные средства сравнения в дозах 25, 50 и 100 мг/ кг вводили внутрибрюшинно за 1 час до воздействия гипоксического фактора. Контрольным животным вводили в те же сроки и тем же путем равный объем растворителя. Опыты проведены на 1266 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г.

На модели острой гемической гипоксии антигипоксический эффект проявляли 4 из 13 исследованных соединения (pQ-1032, pQ-1036, pQ-1039 и pQ-1040). Наиболее активным было химическое вещество под шифром pQ-1032, которое в четырех дозах (10, 25, 50 и 100 мг/кг) увеличивало продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем на 26, 26, 34 и 36% соответственно. Соединения под шифрами pQ-1036 и pQ-1040 оказывали антигипоксический эффект в трех дозах, равных 25, 50 и 100 мг/кг, что проявлялось увеличением времени жизни подопытных животных соответственно на 19, 38 и 37% и на 23, 26 и 30%. При введении pQ-1039 время жизни мышей увеличивалось только под влиянием одной дозы (25 мг/кг) на 19%. Остальные девять соединений были не эффективны. Натрия оксибутират и нооглютил оказывали противогипоксическое действие при ОГеГ в дозах 50 и 100 мг/кг, увеличивая продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем соответственно на 21, 26% и на 22, 26%. Этомерзол также оказывал противогипоксическое действие в двух дозах (25 и 50 мг/ кг), под влиянием которых время жизни мышеи увеличивалось соответственно на 20 и 34%. В тех же условиях опыта эмоксипин и мексидол не проявляли антигипоксического действия.

На модели острой гистотоксической гипоксии только 2 из 13 ФСАО повышали резистентность мышей. Так, при введении pQ-1032 противогипоксическая активность проявлялась в трех дозах (25, 50 и 100 мг/кг), что способствовало увеличению времени жизни мышей соответственно на 22, 26 и 29%. Соединение pQ-1036 оказывало положительный эффект в одной дозе (50 мг/кг), что обусловливало увеличение жизни животных на 24%. Другие испытанные соединения были не эффективны. В тех же условиях опыта увеличивали продолжительность жизни мышей этомерзол в дозах 25 и 50 мг/кг на 24 и 11%, эмоксипин в дозе 25 мг/кг и нооглютил в дозе 100 мг/кг соответственно на 16 и 21%. Таким образом, результаты проведенных нами опытов свидетельствуют о том, что комплексное соединение меди под шифром pQ-1032 оказывало выраженное антигипоксическое действие в условиях воздействия острой гемической и гистотоксической гипоксии. Это соединение по широте эффективных доз и степени антигипоксической активности превосходит другие испытанные веществ, а также известные антигипоксанты эмоксипин, этомерзол, мексидол, нооглютил, натрия оксибутират и может быть рекомендовано для дальнейшего более глубокого изучения и применения в клинике в качестве возможного антигипоксического средства.