Экспрессии генов BIRC5 и HER2-neu в циркулирующих опухолевых клетках при хирургическом лечении рака молочной железы
Бесплатный доступ
Цель: Оценка клинического значения экспрессии генов BIRC5 и HER2-neu в циркулирующих опухолевых клетках как маркеров минимальной остаточной болезни на этапе хирургического лечения рака молочной железы.Материалы и методы: В исследовании приняли участие 162 пациентки с верифицированным первичным неметастатическим раком молочной железы (РМж) I-IIIC стадии в возрасте 58,2±9,9 лет. Всем женщинам были выполнены операции в объеме радикальной мастэктомии по Маддену - 113 (69,8%) или радикальной резекции молочной железы - 49 (30,2%). У всех пациенток в день операции, а также на 2 сутки после операции, исследовалась периферическая кровь на наличие циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК). Для идентификации ЦОК изучали экспрессию генов BIRC5 и HER2-neu используя методику ПЦР в режиме реального времени.Результаты: Положительные мРНК BIRC5 и мРНК HER2-neu ЦОК до оперативного вмешательства были обнаружены у 115 женщин (71%). После операции таргетные ЦОК исчезли у 47 (40,9%) пациенток, у 59 женщин (51,3%) ЦОК сохранились, а у 9 пациенток (7,8%) после операции ЦОК впервые стали идентифицироваться в образцах венозной крови...
Рак молочной железы, минимальная остаточная болезнь, циркулирующие опухолевые клетки, сурвивин, рецептор эпидермального фактора роста
Короткий адрес: https://sciup.org/142221866
IDR: 142221866 | DOI: 10.17238/issn2223-2427.2018.4.61-68
Текст научной статьи Экспрессии генов BIRC5 и HER2-neu в циркулирующих опухолевых клетках при хирургическом лечении рака молочной железы
Рак молочной железы (РМЖ) – одна из самых частых онкологических патологий. В течение последних десятилетий, в большинстве как развитых, так и развивающихся странах мира отмечается неуклонный рост заболеваемости данной патологией. Он занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин (не принимая во внимание рак кожи).
Опыт показывает, что при резектабельном раннем неметастатическом РМЖ после радикального проведенного лечения метастазирование наступит почти у половины пациенток в течение первых пяти лет, не зависимо от поражения регионарных лимфатических узлов [1].
В настоящее время метастатический РМЖ неизлечим, а метастазы приводят к смерти большинство пациентов, страдающих раком. В данном контексте на первый план выходит проблема возможного рецидива и, в свою очередь, подчеркивает важность минимальной остаточной болезни (МОБ).
МОБ определяется как присутствие опухолевых клеток в организме, которые не могут быть обнаружены на основе использования сегодняшних рутинных диагностических методов, применяющихся для определения стадии опухолевого процесса у онкологических пациентов после хирургического удаления первичной опухоли.
Большинство рецидивов возникает в течение первых 5 лет после постановки диагноза и проведения специального лечения, поэтому длительно живущие чаще женщины, будут считаться «вылеченными». Это следует рассматривать в контексте того факта, что исследование аутопсийного материала продемонстрировало наличие рака у людей, который при жизни не был диагностирован, а также, что у пациенток с РМЖ были обнаружены скрытые метастазы, не диагностируемые обычными методами визуализации при жизни. Это, наряду с пониманием метастатического процесса, является фундаментальной основой для изучения МОБ при РМЖ [2].
Следует обратить внимание, что циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) предложено отнести к категории МОБ [3].
Изучение динамики опухолевого процесса позволило многим ученым сделать заключение о том, что РМЖ – это изначально диссеменированный опухолевый процесс, даже на доклинической стадии, который не может быть диагностирован традиционными методами обследования. А ЦОК являются непосредственным субстратом отдаленных метастазов [4].
Профессор К.Н. Bauer, основавший Немецкий центр онкологических исследований, в 1963 г. писал, что «с точки зрения хирурга, операция по поводу рака может быть названа радикальной лишь в том случае, если даже единичные раковые клетки удалены из организма» [5].
Принимая во внимание данное высказывание, очень важным является понимание роли и места хирургического этапа в лечении РМЖ с учетом наличия ЦОК как до начала специ- ального лечения при первичном неметастатическом РМЖ, так и возможного их сохранения после операции. Очень важным в контексте поиска ЦОК является методика идентификации последних. Принимая во внимание также данный вопрос перспективными маркерами для идентификации ЦОК могут рассматриваться такие гены, как ген антиапоп-тотического белка сурвивина BIRC5 и ген рецептора эпидермального фактора роста HER2-neu.
Материал и методы
В проспектовом исследовании приняли участие 162 пациентки с верифицированным первичным неметастатическим раком молочной железы (РМЖ), которые получали лечение в период 2015–2016 гг. в УЗ «Витебский областной клинический онкологический диспансер». Средний возраст пациенток составил 58,2±9,9 (M±SD) с индивидуальными колебаниями от 31 до 91 лет. Клиническая характеристика опухолевого процесса представлена в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Клинико-анатомическая характеристика первичной опухоли (n=162)
Категория, значение |
n |
% |
|
T |
1 |
87 |
53,70 |
2 |
70 |
43,21 |
|
3 |
4 |
2,47 |
|
4 |
1 |
0,62 |
|
N |
0 |
78 |
48,15 |
1 |
63 |
38,89 |
|
2 |
7 |
4,32 |
|
3 |
14 |
8,64 |
|
Стадия |
I |
54 |
33,33 |
IIA |
54 |
33,33 |
|
IIB |
28 |
17,28 |
|
IIIA |
8 |
4,94 |
|
IIIB |
1 |
0,62 |
|
IIIC |
15 |
9,26 |
Всем женщинам были выполнены операции в объеме радикальной мастэктомии по Маддену – 113 (69,8%) или радикальной резекции молочной железы – 49 (30,2%).
У всех пациенток в день операции, а также на 2 сутки после операции забирался образец периферической крови из локтевой вены утором натощак в объеме 5 мл в стерильную вакуумную пробирку с К2ЭДТА для последующего обогащения и выделения ЦОК и хранился при 4°C до исследования. Образцы обрабатывались немедленно или не позднее, чем через четыре часа после забора крови.
Обогащение и выделение ЦОК проводилось с использованием технологии экспресс-выделения опухолевых клеток из цельной крови на основе ковалентно-связанных антител для CD326 на немагнитную полимерную матрицу крупных микросфер с последующей изоляцией ЦОК по размеру (S-pluriBead Maxi Reagent Kit and anti-human CD326 S-pluriBead, Германия).
Таблица 2
Патоморфологическая характеристика первичной опухоли (n=162)
Категория, значение |
n |
% |
|
Морфологическое строение карциномы |
тубулярная |
1 |
0,62 |
медулярная |
3 |
1,85 |
|
муцинозная |
3 |
1,85 |
|
неспецифическая |
22 |
13,58 |
|
дольковая |
34 |
20,99 |
|
протоковая |
99 |
61,11 |
|
Степень дифференцировки |
G1 |
5 |
3,09 |
G2 |
71 |
43,83 |
|
G3 |
86 |
53,09 |
|
Лимфо-венозно-сосудистая инвазия |
LVSI+ |
136 |
83,95 |
LVSI- |
26 |
16,05 |
|
Молекулярно-биологический подтип опухоли |
люминальный А |
79 |
48,77 |
люминальный Б HER2- |
41 |
25,31 |
|
люминальный Б HER2+ |
9 |
5,56 |
|
гипер HER2 экспрессирующий |
11 |
6,79 |
|
трижды негативный (базальный) |
22 |
13,58 |
Выделение мРНК из лизированных, обогащенных клеток проводилось в соответствии с инструкциями производителя наборов для выделения РНК (ООО СИВитал, Беларусь). Используя технологию обратной транскрипции синтезировали кДНК, которую использовали в последующем для анализа экспрессии генов в режиме реального времени. Для анализа экспрессии генов HER2-neu и BIRC5 использовали оригинальные тест-системы для определения экспрессии Survivin и Her2-neu cДНК транскрипции методом REAL-TIME ПЦР (ООО СИВитал, Беларусь).
Исследование одобрено этическим комитетом УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», а также этическим комитетом УЗ «Витебский областной клинический онкологический диспансер»
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных проводилась в соответствии с современными требованиями к проведению медико-биологических исследований. Качественные показатели представлены абсолютными и относительными величинами.
При проверке распределения на нормальность количественных признаков по критериям Лиллиефорса и Шапиро-Уилка, было установлено, что количественные признаки не подчиняются нормальному закону распределения. Характеристика данных количественных признаков представлена в виде медианы (Ме), интерквартильного диапазона (LQ/UQ), минимального и максимального значений (min, max).
При сравнении показателей, полученных в одной и той же группе пациенток до и после операции, применялся критерий Вилкоксона. При сравнении показателей в несвязанных группах в зависимости от объема оперативного вмешательства применялся критерий Манна-Уитни. Последний применяется для независимых выборок). Сравнение качественных номинативных данных проводили – по критерию хи-квадрат (χ2) Пирсона, по качественным бинарным – по критериям χ2 с поправкой Йетса и точному критерию Фишера в соответствии с условиями их применимости.
Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Все значения р были двухсторонними. Статистическая обработка результатов произведена с использованием современных компьютерных программ.
Результаты исследования
Положительные мРНК BIRC5 и положительные мРНК HER2-neu ЦОК до оперативного вмешательства были обнаружены у 115 женщин (71%) из 162 пациенток с верифицированным первичным неметастатическим РМЖ. Исследование в динамике наличия и идентификации ЦОК по двум таргетным генетическим маркерам BIRC5 и HER2-neu после оперативного вмешательства выявило интересные факты. Так, после операции, мРНК BIRC5 положительные и мРНК HER2-neu положительные ЦОК исчезли у 47 (40,9%) пациенток, у которых они изначально определялись. Более чем в половине случаев – в 59 (51,3%) – идентифицируемые ЦОК сохранились в периферической крови. Более того, у 9 пациенток (7,8%) после операции ЦОК стали идентифицироваться в обогащенных образцах венозной крови (таблица 3).
Таблица 3
Динамика изменения частоты идентификации мРНК BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК на этапе хирургического лечения (n=162)
Частота идентификации ЦОК |
|||||||
До операции |
После операции |
||||||
Наличие мРНК BIRC5 + мРНК HER2-neu + ЦОК |
мРНК BIRC5 + мРНК HER2-neu + ЦОК исчезли |
мРНК BIRC5 + мРНК HER2-neu + ЦОК сохранились |
мРНК BIRC5 + мРНК HER2-neu + ЦОК появились |
||||
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
115 |
71,0% |
47 |
40,9% |
59 |
51,3% |
9 |
7,8% |
Было установлено, что от объема хирургической операции динамика изменения частоты идентификации BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК имеет определенные закономерности. Так, после радикальной мастэктомии по Маддену, частота сохранения ЦОК была достоверно ниже, чем после радикальной резекции молочной железы и составила 46,9% против 61,8% (р=0,039) (таблица 4).
При анализе количества экспрессируемых таргетных генов в ЦОК после операции в сравнении с данными, полученными до начала специального лечения при исследовании периферической крови пациенток с верифицированным первичным неметастатическим РМЖ, была получена достоверная разница. Так, имело место статистически значимое снижение частоты одновременной экспрессии двух генов с 72,1% до 29,4%, с одновременным увеличением частоты идентификации ЦОК по одному из генов BIRC5 или HER2-neu (таблица 5).
Таблица 4
Динамика изменения частоты идентификации мРНК BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК в зависимости от объема оперативного вмешательства метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и их количества, а также выставленного опухолевого процесса (pTNM) были получены следующие данные.
Таблица 6
Объем операции |
n |
Частота идентификации ЦОК |
|||||||
До операции |
После операции |
||||||||
Наличие BIRC5 + HER2-neu + ЦОК |
BIRC5 + HER2-neu + ЦОК исчезли |
BIRC5 + HER2-neu + ЦОК сохранились |
BIRC5 + HER2-neu + ЦОК появились |
||||||
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
||
Радикальная мастэктомия по Маддену |
113 |
81 |
71,7 |
35 |
43,2 |
38 |
46,9 |
8 |
9,9 |
Радикальная |
|||||||||
резекция |
49 |
34 |
69,4 |
12 |
35,3 |
21 |
61,8 |
1 |
2,9 |
p |
0,283 |
0,105 |
0,204 |
Таблица 5
Количество экспрессируемых генов в ЦОК, обогащенных и выделенных у пациенток до оперативного вмешательства и сохранившихся после операции (n=68)
Количество экспрессируемых генов |
Частота идентификации экспресси генов BIRC5 и Her2 |
р |
|||
До операции |
После операции |
||||
абс |
% |
абс |
% |
||
2 гена |
49 |
72,1% |
20 |
29,4% |
0,0000 |
1 ген BIRC5 |
6 |
8,8% |
25 |
36,8% |
0,0001 |
1 ген HER2-neu |
13 |
19,1% |
23 |
33,8% |
0,0397 |
При качественном анализе уровней нормализованной экспрессии таргетных генов в ЦОК на этапе хирургического лечения достоверных различий в уровне экспрессии не было установлено (таблица 6).
При сравнительном анализе частоты сохранения мРНК BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК в обогащенных образцах периферической крови пациенток до и после оперативного вмешательства в зависимости от размера первичной опухоли, наличия или отсутствия
Показатели нормализованной экспрессии таргетных генов, определяемых в ЦОК методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (n=68)
Генетический маркер ЦОК |
Время определения |
Показатели нормализованной экспрессии генов BIRC5 и Her2 |
р |
||||
Медиана |
Мин |
Макс |
LQ |
UQ |
|||
BIRC5 |
До операции |
0,144 |
0,001 |
10,7 |
0,006 |
0,455 |
0,209 |
После операции |
0,387 |
0,001 |
8,72 |
0,113 |
1,053 |
||
HER2-neu |
До операции |
0,258 |
0,021 |
17,44 |
0,121 |
1,327 |
0,614 |
После операции |
0,207 |
0,258 |
9,09 |
0,111 |
0,830 |
Несмотря на то, что достоверных изменений частоты сохранения и обнаружения мРНК BIRC5 и мРНК HER2-neu положительных ЦОК после операции в зависимости от размера первичной опухоли (T) и поражения регионарных лимфатических узлов (N) не было установлено, суммарная оценка этих показателей, которая выражается в стадии опухолевого процесса была достоверной (таблица 7). Как это ни парадоксально, но частота сохранения таргетных ЦОК после операции при ранних стадиях (I–IIA) без поражения регионарных лимфоузлов была статистически значимо (p<0,05) выше и составила 66,2%, чем после операций по поводу местно-рас-простарненного опухолевого процесса (IIB–IIIC), где данный показатель составил 45,0%.
Таблица 7
Частота минимальной остаточной болезни на этапе хирургического лечения в зависимости от стадии опухолевого процесса
Категория значение |
n |
Частота идентификации ЦОК |
p |
|||||
BIRC5 и Her2-neu+ ЦОК до операции |
BIRC5 и Her2-neu + ЦОК после операции |
|||||||
абс., n1 |
% от n |
абс., n2 |
% от n1 |
% от n2 |
||||
n |
162 |
115 |
71,0 |
68 |
42,0 |
59,1 |
||
T |
1 |
87 |
60 |
69,0 |
40 |
46,0 |
66,7 |
0,632 (n1-n2) |
2–4 |
75 |
55 |
73,3 |
28 |
37,3 |
50,9 |
0,171 (n-n2) |
|
N |
0 |
78 |
50 |
64,1 |
31 |
39,7 |
62,0 |
0,360 (n1-n2) |
1–3 |
84 |
65 |
77,4 |
37 |
44,0 |
56,9 |
0,346 (n-n2) |
|
Стадия |
I–IIA |
108 |
74 |
68,5 |
49 |
45,4 |
66,2 |
0,023 (n1-n2) |
IIB–IIIC |
54 |
40 |
74,1 |
18 |
33,3 |
45,0 |
0,096 (n-n2) |
Примечание: n1 – абсолютное количество мРНК BIRC5 и мРНК Her2-neu положительных ЦОК случаев до операции, n2 – абсолютное количество мРНК BIRC5 и мРНК Her2-neu положительных ЦОК случаев после операции
Данный факт можно объяснить возможным уменьшением объема операции при ранних стадиях до радиальной резекции (квадрантэктомия, лампэктомия) и возможным вариантом сохранения опухолевых клеток в пределах оставшейся части молочной железы, являющихся источником ЦОК.
При сравнительном анализе частоты сохранения мРНК BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК в обогащенных образцах периферической крови пациенток до и после оперативного вмешательства в зависимости от патоморфологических и молекулярно-биологических характеристик опухоли были получены следующие данные. Так, например, частота сохранения ЦОК в организме женщины после операции достоверно не завесила от гистологического строения первичной опухоли. Однако, данный показатель зависел от степени дифференцировки опухоли. Частота идентификации ЦОК после операции была на 10,3% выше при низкой степени дифференцировки (G3), чем при высоко дифференцированных опухолях (G1), и составили 60,3% и 50% соответственно (р=0,029). Статистически значимых отличий не было установлено в частоте наличия ЦОК после радикального хирургического лечения в зависимости от наличия или отсутствия опухолевой лимфососудистой стромальной инвазии (LVSI).
Важным моментом в данном фрагменте исследования является факт того, что частота обнаружения мРНК BIRC5 положительных и мРНК HER2-neu положительных ЦОК в обогащенных образцах периферической крови пациенток после радикальной мастэктомии или радикальной резекции достоверно зависит от молекулярно-биологического подтипа опухоли.
Достоверное изменение частоты идентификации ЦОК в сторону уменьшения после операции установлено при люминальном А и люминальном Б HER2 неэкспрессирующих раках (таблица 8).
Таблица 8
Частота минимальной остаточной болезни на этапе хирургического лечения в зависимости от молекулярно-биологического подтипа первичной опухоли
Молеку-лярно-био-логический подтип опухоли |
n |
Частота идентификации ЦОК |
p |
||||
BIRC5 и Her2-neu + ЦОК до операции |
BIRC5 и Her2-neu + ЦОК после операции |
||||||
абс., n1 |
% от n |
абс., n2 |
% от n1 |
% от n2 |
|||
162 |
115 |
71,0 |
68 |
42,0 |
59,1 |
||
Люминальный А |
79 |
57 |
72,2 |
32 |
40,5 |
56,1 |
0,000 |
Люминальный Б HER2- |
41 |
29 |
70,7 |
18 |
43,9 |
62,1 |
0,012 |
Люминальный Б HER2+ |
9 |
6 |
66,7 |
4 |
44,4 |
66,7 |
0,319 |
Гипер HER2 экс-прессиру-ющий |
11 |
7 |
63,6 |
4 |
36,4 |
57,1 |
0,197 |
Трижды негативный |
22 |
16 |
72,7 |
10 |
45,5 |
62,5 |
0,062 |
Примечание: n1 – абсолютное количество мРНК BIRC5 и мРНК Her2-neu положительных ЦОК случаев до операции, n2 – абсолютное количество мРНК BIRC5 и мРНК Her2-neu положительных ЦОК случаев после операции
При других молекулярно-биологических подтипах РМЖ достоверного снижения частоты идентификации ЦОК по тар-гетным генам не обнаружено. Данная ситуация свидетельствует о возможном более благоприятном течении первых двух форм РМЖ и благотворном влиянии оперативного вмешательства.
Однако, при сравнительном анализе частоты сохранения ЦОК в периферической крови в зависимости от подтипа опухоли достоверных различий не получено.
Обсуждение результатов исследования
Еще в 1929 г. Я.В. Зильберберг, допуская возможность гематогенного распространения клеток РМЖ, придавал операции значение фактора, содействующего массивному поступлению опухолевых клеток в кровь, а Б.Т. Билынский в 1963 г. опубликовал данные о том, что местные рецидивы развиваются у 13,3% женщин, оперированных по поводу РМЖ, причем большинство рецидивов возникает на протяжении первых 2 лет после операции [6,7]. Специально проведенное исследование на животных позволило установить патогенетическую роль клеточного микроокружения при заживлении операционной раны в развитии локального рецидива опухоли, которое обусловлено привлечением опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови в место заживления раны [8].
В нашем исследовании с учетом данных о наличии функционально активных гетерогенных ЦОК в периферической крови до начала специального лечения и главным образом до операции, следует отметить, что не оперативное вмешательство приводит к массивному поступлению опухолевых клеток в кровь, а ранняя опухолевая диссеминация имеет место до начала хирургического этапа лечения. Напротив, радикальное хирургическое вмешательство достоверно снижает количество ЦОК в периферической крови, что было продемонстрировано в послеоперационном периоде.
Согласно литературным данным «массаж» опухоли приводит по меньшей мере к 10-кратному увеличению количества опухолевых клеток, покидающих первичный опухолевый узел, а хирургические манипуляции при опухолях молочной железы могут индуцировать ангиогенез и пролиферацию клеток, отдаленных «дремлющих» микрометастазов, особенно у молодых пациенток с наличием положительных лимфатических узлов [6,7,9,10,11,12].
Согласно полученным данным объем оперативного вмешательства влияет на частоту сохранения ЦОК в периферической крови. Но, как это ни парадоксально, после менее травматичной операции, такой как радикальная резекция, частота сохранения ЦОК была достоверно выше, чем после большой травматичной операции с большим повреждением тканей – радикальной мастэктомии по Маддену, при которой опухоль значительно больше подвергается «массажу».
Следует учитывать и феномен «сбрасывания» опухолевых клеток из первичного узла, который связывают с ангио- генезом в опухоли, сосудистой инвазией, размерами опухоли и ее пролиферативным потенциалом [3]. Установлено, что опухолевые клетки могут выходить из растущего опухолевого узла со скоростью, составляющей от нескольких тысяч до нескольких миллионов клеток в день на 1 г ткани [13].
Исследования показали, что сохранение и появление в периферическом кровеносном русле ЦОК экспрессирующих генов, антиапоптотического протеина и рецептора эпидермального фактора роста зависит от размеров опухоли, поражения регионарных лимфатических узлов. Важным фактом является установление закономерности частоты выявления ЦОК от молекулярно-биологического подтипа первичной опухоли, который связан как с экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона, так и с экспрессией онкопротеина HER2-neu и индексом пролиферативной активности Ki-67.
Несмотря на то, что большинство опухолей может быть подвергнуто радикальному хирургическому вмешательству, так называемой резекции R0, у значительного количества пациентов через определенное время появляются отдаленные метастазы. Причиной этого является пред- или послеоперационная диссеминация опухолевых клеток, которые не были выявлены ко времени выполнения хирургической операции [14]. Свыше 20 лет назад такие клетки, или их кластеры, получили название микрометастазов и были включены в систему TNM 6-й редакции (2002) и оставлены в 7-й (2009), получив следующие обозначения по категории рМ: изолированные опухолевые клетки, найденные в костном мозге с помощью гистологических методов, – М0(i+); с помощью негистологических (иными словами, молекулярных) методов – M0 (mol+) [15]. Фактически эти клетки называются изолированными или диссеминированными в зависимости от нахождения их в крови или костном мозге; присутствие же таких клеток в организме онкологического пациента расценивается как МОБ.
С учетом данной классификации большинству пациенток может быть выставлена стадия M0 (mol+), а именно, с учетом полученных данных, у 71,0% до операции и у 42,0% после операции.
Выводы
Определение экспрессии гена сурвивина BIRC5 и гена рецептора эпидермального фактора роста HER2-neu в обогащенном образце периферической крови является достоверным идентификатором ЦОК и маркером МОБ.
Ранняя диссеминация опухолевых клеток при первичном неметастатическом РМЖ, подтверждаемая наличием мРНК BIRC5 и мРНК HER2-neu положительными ЦОК в 71%, способствует сохранению ЦОК в периферической крови до 51,3% пациенток, не смотря на проведенное хирургическое вмешательство. В ряде случаев оперативное вмешательство способствует выходу новых опухолевых клеток в периферический кровоток (7,8%).
Объем операции влияет на сохранения ЦОК в периферической крови. После радикальной мастэктомии по Маддену частота сохранения ЦОК была достоверно ниже, чем после радикальной резекции молочной железы и составила 46,9% против 61,8% (р=0,039).
Способствующими факторами для сохранения функционально активных ЦОК, экпрессирующих опухолеспецифические гены, кодирующие антиапоптотический пептид сур-вивин и рецептор эпидермального фактора роста, которые обеспечивают агрессивный фенотип этих клеток, являющихся источником метастазов, являются стадия опухолевого процесса, причем при ранних стадиях частота обнаружения ЦОК достоверно выше и составляет 45,4% при I–IIА и 33,3% при IIB–IIIC соответственно (р=0,023). Достоверно снижается частота таргентных ЦОК при люминальном А и люминальном Б не экспрессирующим HER2-neu подтипах РМЖ с 72,2% до 40,5% (р=0,000) и с 70,7% до 43,9% (р=0,012) соответственно. Частота сохранения ЦОК в периферической крови после операции не зависит от молекулярно-биологического подтипа первичной карциномы молочной железы.
Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований УО «Витебский государственный медицинский университет».
Список литературы Экспрессии генов BIRC5 и HER2-neu в циркулирующих опухолевых клетках при хирургическом лечении рака молочной железы
- Senkus E., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rutgers E., Zackrisson S., Cardoso F. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol, 2015, 26(5), 8-30. mdv298 DOI: 10.1093/annonc/
- Cheng L., Swartz M.D., Zhao H., Kapadia A.S., Lai D., Rowan P.J., Buchholz T.A., Giordano S.H. Hazard of recurrence among women after primary breast cancer treatment-a 10-year followup using data from SEER-Medicare. Cancer Epidemiol Biomark Prev, 2012, 21(5), 800-809. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-1089
- Pantel K., Alix-Panabières C., Riethdorf S. Cancer micrometastases. Nature Reviews Clinical Oncology, 2009, 6(6), 339-351. 10.1038/ nrclinonc.2009.44 DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.44
- Onstenk W., Gratama J.W., Foekens J.A., Sleijfer S. Towards a personalized breast cancer treatment approach guided by circulating tumor cell (CTC) characteristics. Cancer Treat Rev, 2013, 39(7), 691-700. DOI: 10.1016/j.ctrv.2013.04.001
- Tonak J., Gall F.P., Hohenberge W., Hermanek P., Mühe E., Angermann B. Prinzipien der chirurgie maligner tumoren. In: Gall F.P., Hermanek P., Tonak J., eds. Chirurgische Onkologie. Berlin, Heidelberg: Springer, 1986, 131-153
- Miller M.C., Doyle G.V., Terstappen L.W. Significance of Circulating Tumor Cells Detected by the CellSearch System in Patients with Metastatic Breast Colorectal and Prostate Cancer. J Oncol, 2010, 2010, 617421.
- DOI: 10.1155/2010/617421
- Swaby R.F., Cristofanilli M. Circulating tumor cells in breast cancer: a tool whose time has come of age. BMC medicine, 2011, 9, 43. doi. org/
- DOI: 10.1186/1741-7015-9-43
- Antonio N., Bønnelykke-Behrndtz M.L., Ward L.C., Collin J., Christensen I.J., Steiniche T., Schmidt H., Feng Y., Martin P. The wound inflammatory response exacerbates growth of pre-neoplastic cells and progression to cancer. EMBO J, 2015, 34(17), 2219-2236. 10.15252/ embj.201490147
- DOI: 10.15252/embj.201490147
- Makki J. Diversity of breast carcinoma: histological subtypes and clinical relevance. Clin Med Insights Pathol, 2015, 8, 23-31. 10.4137/ CPath.S31563
- DOI: 10.4137/CPath.S31563
- Toss A., Cristofanilli M. Molecular characterization and targeted therapeutic approaches in breast cancer. Breast Cancer Res, 2015, 17, 60.
- DOI: 10.1186/s13058-015-0560-9
- Sleeman J.P., Christofori G., Fodde R., Collard J.G., Berx G., Decraene C., Ruegg C. Concepts of metastasis in flux: the stromal progression model. Semin Cancer Biol, 2012, 22(3), 174-186.
- DOI: 10.1016/j.semcancer.2012.02.007
- Wu S., Liu S., Liu Z., Huang J., Pu X., Li J., Yang D., Deng H., Yang N., Xu J. Classification of circulating tumor cells by epithelial-mesenchymal transition markers. PLoS One, 2015, 10(4), e0123976. 10.1371/ journal.pone.0123976
- DOI: 10.1371/journal.pone.0123976
- Smerage J.B., Barlow W.E., Hortobagyi G.N., Winer E.P., Leyland-Jones B., Srkalovic G., Tejwani S., Schott A.F., O'Rourke M.A., Lew D.L., Doyle G.V., Gralow J.R., Livingston R.B., Hayes D.F. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500. J Clin Oncol, 2014, 32(31), 3483-8349. 10.1200/ JCO.2014.56.2561
- DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2561
- Patel P., Chen E.I. Cancer stem cells, tumor dormancy, and metastasis. Front Endocrinol (Lausanne), 2012, 3, 125.
- DOI: 10.3389/fendo.2012.00125
- Saadatmand S., Bretveld R., Siesling S., Tilanus-Linthorst M.M. Influence of tumour stage at breast cancer detection on survival in modern times: population based study in 173,797 patients. BMJ (Clinical research ed), 2015, 351, h4901. 10.1136/ bmj.h4901
- DOI: 10.1136/bmj.h4901