Экспрессия генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи

Актуальность. Метастазирование плоскоклеточных раков головы и шеи представляет существенную проблему в связи с тем, что часто встречаются высокоагрессивные опухоли с метастазами при малых размерах новообразования. Согласно современным представлениям о механизмах метастазирования, для инвазивного роста, интра- и экстравазации опухолевым клеткам необходимо преодолевать барьеры в виде базальных мембран, экстраклеточного матрикса и тканевых структур. Для этого малигнизированные клетки вырабатывают протеолитические ферменты. Матриксные металлопротеиназы (ММП) – ферменты, которые обеспечивают инвазивный рост опухолевых клеток в базальной мембране и строме, пенетрацию в лимфатические и кровеносные сосуды и метастазирование, что связано с их способностью гидролизовать основные структурные белки и молекулы межклеточных и белково-клеточных контактов. Установлено, что ММП стимулируют миграцию злокачественных клеток, принимают участие в регуляции неоангиогенеза, угнетении противоопухолевого иммунного надзора. Представляется важным изучение и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), так как именно нарушение тонкого баланса протеаза/ ингибитор приводит к активации протеолиза. Так, например, тканевой ингибитор ТИМП-2 был идентифицирован как ингибитор ММП-2 и, мембраносвязанной металлопротеазы I типа (MT1-ММП). Однако в дальнейшем было обна- ружено, что ТИМП-2 необходим для клеточнозависимой активации ММП-2, и, таким образом, вклад ТИМП-2 в опухолевую инвазию остается спорным.

Цель исследования. Изучение экспрессии генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в тканях опухолей больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи и их связь с лимфогенным метастазированием.

Материал и методы. В исследование включены 15 больных опухолями головы и шеи, стадииТ_3–4N_0–2М₀ в возрасте 51–81 год. Исследование уровня экспрессии генов проводилось с использованием метода real-time PCR в ткани опухоли больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Статистический анализ проведен с использованием программы STATISTICA 6.0. Результаты исследования были проверены на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова– Смирнова. При ненормальном законе распределения был применен непараметрический критетий Манна–Уитни. Наличие связи между изучаемыми признаками оценивали с использованием корреляционного анализа по коэффициенту корреляции Спирмена (R).

Результаты. В тканях плоскоклеточной карциномы головы и шеи определяли экспрессию генов ММП-2, ММП-3, ММП-9, ТИМП-2. Анализ связи исследуемых показателей с метастазированием показал достоверное увеличение экспрессии ТИМП-2 в тканях метастазирующих карцином на 34 % по сравнению с неметастазирующими. В то же время была обнаружена тенденция к снижению экспрессии гена ММП-2 в тканях метастазирующих первичных опухолей по сравнению с неметастазирующими. Эти данные свидетельствуют о том, что ТИМП-2, вероятно, проявляет ингибирующее влияние на ММП-2 в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи. Полученные в представленной работе результаты согласуются с данными им-муногистихимического исследования, которые подтвердили увеличение экспрессии ТИМП-2 у больных с N1–2 по сравнению с N0, и сероло- гического определения содержания ТИМП у больных. Вероятно, повышение уровня ТИМП-2 в сыворотке крови связано с высокой экспрессией гена и белка в тканях опухоли.

Выводы . Повышение уровня экспрессии ТИМП-2 в опухолевой ткани у больных с плоскоклеточными карциномами головы и шеи связано с появлением метастазов в регионарные лимфатические узлы, что дает основание рассматривать этот показатель как фактор риска метастазирования и требует дальнейшего изучения.