Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и маркеров химиочувствительности в опухоли молочной железы до и после неоадъювантной химиотерапии

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) может выступать важным инструментом с точки зрения возможности планирования адъювантной химиотерапии и химиотерапии 2-й и последующих линий в случае дессиминированных форм. Резистентность и чувствительность – два аспекта, определяющих эффективность химиотерапии. В этой связи необходимы понимание механизмов резистентности к НАХТ и индивидуальное планирование схемы НАХТ на основе анализа экспрессии генов-мишеней химиопрепаратов в опухоли, так называемых генов химиочувствительности (Имянитов Е.Н. и др., 2008). Мы изучили экспрессию в опухолевой ткани до лечения и после НАХТ генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ): MDR1 , BCRP , BCRP1 , LRP1 , GSTP1 , MRP1 , MRP2 и MRP3 , а также известных генов-маркеров химиочувствительности: TYMS , TYMP , Top2A , TUBB3 и Cyclin D2

Материал и методы. В исследование были включены 55 больных операбельным РМЖ T1-4N0-3M0, с морфологически верифицированным диагнозом. Схема комбинированного лечения включала: 2–4 курса неоадъювантной химиотерапии; операцию в объёме радикальной мастэктомии, радикальной резекции или секторальной резекции; адъювантную химиотерапию, адъювантную лучевую терапию или гормональную терапию по показаниям. Схемы НАХТ: FAC, CAF, CAXeloda (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил, кселода), таксотер. Эффективность НАХТ оценивалась инструментальными методами (УЗИ, маммография) по критериям ВОЗ. Материалом для исследования служила мРНК, выделенная из биопсийного опухолевого материала до лечения и операционного материала после НАХТ. Оценку экспрессии генов МЛУ и мишеней проводили при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе RotorGene 6000. Экспрессию генов выражали в процентах по отношению к гену-рефери фермента GAPDH (glyceraldehydes – 3-phosphate dehydrogenase).

Результаты. В общей группе средние значения уровня экспрессии генов МЛУ в опухоли до лечения и после НАХТ статистически не различались. Во всех случаях начальный уровень экспрессии генов MDR+MRP2 более 25% ассоциирован с прогрессированием и диссеми-нацией опухоли независимо от эффекта НАХТ. Начальный уровень экспрессии изученных генов МЛУ, за исключением GSTP1, не связан с эффектом НАХТ по схемам FAC и CAX. В 80% случаев высокий исходный уровень экспрессии GSTP1 (более 50%) ассоциирован со стабилизацией и прогрессированием, а низкий (менее 50%) – с частичной регрессией. В 77% случаев снижение экспрессии BCRP1 в процессе ХТ ассоциировано с высоким эффектом НАХТ, при этом только в 40% случаев выбор схем лечения FAC и CAX в соответствии с маркерами чувствительности Top2A и TYMS давал положительный эффект. С эффективностью неоадъювантной терапии таксотером не связан начальный уровень экспрессии генов МЛУ в опухоли, но ассоциированы адаптационные изменения экспрессии генов LRP1 и MRP2, в 80–90% случаев направление изменения экспрессии этих генов в опухоли обратно пропорционально эффекту таксотера. Частичная регрессия при использовании таксотера отмечалась в 83% случаев высокой экспрессии TUBB3. В нескольких случаях монотерапия таксотером увеличивала экспрессию гена-маркера чувствительности к антрациклину – Top2A, а лечение по схемам FAC и CAX увеличивало экспрессию маркера TUBB3, что делает возможным чередование у этих больных лечения антрациклинами и таксанами. При выборе схемы химиотерапии, соответствующей маркерам химиочувствительности, в 72% случаев наблюдается повышение экспрессии MDR1 после НАХТ.

Выводы. Выявлен неоднозначный вклад начальной и адаптивной экспрессии различных генов МЛУ в резистентность к химиотерапии, зависящий от схемы лечения, что свидетельствует о целесообразности оценки экспрессии генов МЛУ, наряду с маркерами химиочувствительности, для адекватного выбора цитостатиков.